Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu; kombinacije penicilina (uključujući inhibitore beta-laktamaza); ATK oznaka: J01CR05

Mehanizam djelovanja

Piperacilin je polusintetski penicilin širokog spektra s baktericidnim djelovanjem koje se zasniva na inhibiciji sinteze stanične stijenke i septuma.

Tazobaktam, sulfon triazolilmetilpenicilanske kiseline, beta-laktamskom strukturom je povezan s penicilinima, inhibitor je mnogih plazmidnih i kromosomskih beta-laktamaza, koje izazivaju rezistenciju na peniciline i cefalosporine, ali ne inhibira AmpC enzime ili metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar piperacilina na brojne bakterije koje stvaraju beta-laktamaze, a koje su stekle rezistenciju na sam piperacilin.

Farmakokinetičko-farmakodinamički odnos

Vrijeme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIK) smatra se najvažnijom farmakodinamičkom odrednicom učinkovitosti piperacilina.

Mehanizam rezistencije

Dva osnovna mehanizma rezistencije na piperacilin/tazobaktam su:

inaktivacija piperacilinske komponente beta-laktamazama koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze u molekulskom razredu B, C i D. Nadalje, tazobaktam ne pruža zaštitu od

beta-laktamaza proširenog spektra (engl. “extended-spectrum beta-lactamases“, ESBLs) u molekularnom razredu A i enzimskoj grupi D.
promjena penicilin vezujućih proteina, što uzrokuje smanjenje sklonosti piperacilina na molekulski cilj u bakterijama.

Nadalje, promjena propusnosti membrane bakterija, kao i ekspresija efluks-pumpe, može uzrokovati ili doprinijeti rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, osobito Gram-negativnih bakterija.

Granične vrijednosti

EUCAST MIK granične vrijednosti za piperacillin / tazobactam (1.1.2020., verzija 10.0). U svrhu ispitivanja osjetljivosti, koncentracija tazobaktama je fiksirana na 4 mg/l.

Patogen	Granične vrijednosti povezane s vrstom (S≤/R>) mg/l piperacilina
Enterobacterales (ranije Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	0,001/161
Staphylococcus vrste	2
Enterococcus vrste	3
Streptococcus skupine A, B, C i G	4
Streptococcus pneumoniae	5
Viridans skupina streptokoka	6
Haemophilus influenzae	0.25/0.25
Moraxella catarrhalis	7
Gram-pozitivni anaerobi (osim Clostridioides difficile)	8/16
Gram-negativni anaerobi	8/16
Granične vrijednosti nevezane za vrstu (na temelju PK/PD podataka)	4/16
1 EUCAST je za nekoliko agensa uveo granične vrijednosti prema kojima se organizmi divljeg tipa (organizmi koji nemaju fenotipski uočljive mehanizme stečene rezistentnosti na agens) kategoriziraju kao „Osjetljivi, povećana izloženost (I)“ umjesto „Osjetljivi, standardni režim doziranja (S)“. Granične vrijednosti osjetljivosti za ove kombinacije organizama i agensa navedene su kao proizvoljne granične vrijednosti izvan skale S ≤ 0,001 mg/L. 2 Većina stafilokoka proizvodi penicilinazu, a neki su rezistentni na meticilin. Bilo koji od ovih mehanizama čini ih rezistentnima na benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, ampicilin, amoksicilin, piperacilin i tikarcilin. Za stafilokoke za koje je test pokazao da su osjetljivi na benzilpenicilin i cefoksitin može se navesti da su osjetljivi na sve peniciline. Za stafilokoke za koje je test pokazao da su rezistentni na benzilpenicilin, ali osjetljivi na cefoksitin, osjetljivi su na kombinacije s inhibitorima beta-laktamaze, izoksazolil peniciline (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin i flukloksacilin) i nafcilin. Za agense koji se primjenjuju oralno, potrebno je paziti da se postigne dovoljna izloženost na mjestu infekcije. Stafilokoki za koje je test pokazao da su rezistentni na cefoksitin otporni su na sve peniciline. S. saprophyticus osjetljiv na ampicilin je negativan na mecA gen i osjetljiv na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (s ili bez inhibitora beta-laktamaze). 3 Osjetljivost na ampicilin, amoksicilin i piperacilin (s ili bez inhibitora beta-laktamaze) može se utvrditi na temelju osjetljivosti na ampicilin. Rezistentnost na ampicilin neuobičajena je kod E. faecalis (potvrditi minimalnom inhibitornom koncentracijom), ali česta kod E. faecium.

4 Osjetljivost streptokoka skupine A, B, C i G na peniciline utvrđuje se na temelju osjetljivosti na benzilpenicilin, uz iznimku fenoksimetilpenicilina i izoksazolil penicilina za streptokoke skupine B. Streptokoki skupine A, B, C i G ne proizvode beta-laktamazu.

Dodavanjem inhibitora beta-laktamaze ne povećava se klinička korist.

5 Kako bi se isključili mehanizmi rezistencije na beta-laktamske antibiotike, koristi se test probirnom pločom s 1 μg oksacilina ili se određuje minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) benzilpenicilina. Kada je probir negativan (zona inhibicije oksacilina ≥20 mm, odnosno MIK benzilpenicilina ≤0,06 mg/L), za sve beta-laktamske agense za koje su dostupne granične vrijednosti, uključujući i one s „Napomenom“, može se navesti da su osjetljivi bez daljnjeg testiranja, osim cefaklora, za koji, kada se navodi, treba navesti

„Osjetljiv, povećana izloženost“ (I). Streptococcus pneumoniae ne proizvodi beta-laktamzu. Dodavanjem inhibitora beta-laktamaze ne povećava se klinička korist. Osjetljivost se utvrđuje na temelju osjetljivosti na ampicilin (MIK ili promjer zone).

6 Za izolate osjetljive na benzilpenicilin, osjetljivost se može utvrditi na temelju osjetljivosti na benzilpenicilin ili ampicilin. Za izolate rezistentne na benzilpenicilin, osjetljivost se može utvrditi na temelju osjetljivosti na ampicilin.

7 Osjetljivost se može utvrditi na temelju osjetljivosti na amoksicillin-klavulansku kiselinu.

Osjetljivost

Prevalencija stečene rezistencije za odabrane vrste može se razlikovati geografski i vremenski te je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti savjet stručnjaka kad je lokalna prevalencija rezistencije takva da je upitna korisnost primjene određenog lijeka u nekim novim tipovima infekcija.

Grupiranje značajnih vrsta prema osjetljivosti na piperacilin / tazobaktam

UOBIČAJENO OSJETLJIVE VRSTE

Gram-pozitivni aerobi Enterococcus faecalis (samo izolati osjetljivi na ampicilin ili penicilin) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (samo izolati osjetljivi na meticilin) Staphylococcus vrste, koagulaza negativni (samo izolati osjetljivi na meticilin) Streptococcus agalactiae (streptokoki skupine B)† Streptococcus pyogenes (streptokoki skupine A)†

Gram-negativni aerobi Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Gram-pozitivni anaerobi Clostridium vrste Eubacterium vrste anaerobni gram-pozitivni koki††

Gram-negativni anaerobi Bacteroides fragilis skupina Fusobacterium vrste Porphyromonas vrste Prevotella vrste

VRSTE KOD KOJIH STEČENA REZISTENCIJA MOŽE PREDSTAVLJATI PROBLEM

Gram-pozitivni aerobi

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae†

Streptococcus viridans skupina†

Gram-negativni aerobi

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter vrste

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa Serratia vrste

INHERENTNO REZISTENTNI ORGANIZMI

Gram-positivni aerobi

Corynebacterium jeikeium

Gram-negativni aerobi Burkholderia cepacia Legionella vrste Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Drugi mikroorganizmi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia

$ Vrste koje pokazuju prirodnu srednju osjetljivost. † Streptokoki nisu bakterije koje proizvode beta-laktamazu; kod ovih organizama, rezistentnost je rezultat promjena na proteinima koji vežu penicilin (engl. PBPs - penicillin-binding proteins), stoga su osjetljivi izolati isključivo osjetljivi na piperacilin. Kod pyogenes nije zabilježena rezistencija na penicilin. †† uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus i Peptostreptococcus spp.