Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg prašak za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Imipenem/Cilastatin 500 mg/500 mg
Imipenem/Cilastatin Kabi indiciran je za liječenje sljedećih infekcija u odraslih te djece od godinu dana starosti i starije (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.):
-
komplicirane intraabdominalne infekcije
-
teška pneumonija koja uključuje bolničku pneumoniju i pneumoniju uzrokovanu mehaničkomventilacijom pluća
-
intrapartalne i postpartalne infekcije
-
komplicirane infekcije urinarnog sustava
-
komplicirane infekcije kože i mekog tkiva
Imipenem/Cilastatin Kabi može se koristiti u liječenju bolesnika s neutropenijom i vrućicom za koju se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja je povezana s bilo kojom od navedenih infekcija, ili se sumnja da je povezana s bilo kojom od gore navedenih infekcija.
Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnoj primjeni antibakterijskih lijekova.
Doziranje
Preporuke o dozi Imipenema/Cilastatina Kabi predstavljaju količinu imipenema/cilastatina koju treba primijeniti.
Dnevnu dozu lijeka Imipenem/Cilastatin Kabi potrebno je odrediti prema vrsti infekcije te primijeniti u jednako podijeljenim dozama na temelju stupnja osjetljivosti patogena, te funkciji bubrega bolesnika (također vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Odrasli i adolescenti
Za bolesnike s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina >90 ml/min), preporučeni režimi primjene doza su:
500 mg/500 mg svakih 6 sati ILI
1000 mg/1000 mg svakih 8 sati ILI svakih 6 sati.
Preporučuje se da se infekcije za koje se sumnja ili za koje je dokazano da su uzrokovane manje osjetljivim sojevima bakterija (kao što je Pseudomonas aeruginosa) i vrlo teške infekcije (npr. u bolesnika s neutropenijom i vrućicom) liječe s 1000 mg/1000 mg koji se daju svakih 6 sati.
Smanjenje doze nužno je kad je klirens kreatinina ≤ 90 ml/min (vidjeti Tablicu 1) Maksimalna ukupna dnevna doza ne smije biti veća od 4000 mg/4000 mg dnevno. Oštećenje funkcije bubrega
Da bi se odredila smanjena doza za odrasle osobe s oštećenom funkcijom bubrega :
-
Mora se odabrati ukupna dnevna doza (tj. 2000/2000, 3000/3000 ili 4000/4000 mg) koja bi se obično primjenjivala kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.
-
Iz Tablice 1 odabire se primjerena smanjena doza ovisno o vrijednostima klirensa kreatinina bolesnika. Informacije o vremenima trajanja infuzije vidjeti u dijelu Način primjene.
Tablica 1
| Klirens kreatinina (ml/min) je: | Ako je UKUPNA DNEVNA DOZA:2000 mg/dan | Ako je UKUPNA DNEVNA DOZA:3000 mg/dan | Ako je UKUPNA DNEVNA DOZA:4000 mg/dan |
| ≥90(normalno) | 500q6h | 1000q8h | 1000q6h |
| Smanjena doza (mg) za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: | |||
| <90 - ≥60 | 400q6h | 500q6h | 750q8h |
| <60 - ≥30 | 300q6h | 500q8h | 500q6h |
| <30 - ≥15 | 200q6h | 500q12h | 500q12h |
Bolesnici s klirensom kreatinina <15 ml/min
Ovi bolesnici ne smiju dobiti Imipenem/Cilastatin Kabi, osim ako se u njih ne napravi hemodijaliza unutar 48 sati nakon uzimanja lijeka.
Bolesnici na hemodijalizi
Za liječenje bolesnika s klirensom kreatinina <15 ml/min koji su na dijalizi, moraju se koristiti preporuke o dozi za bolesnike s klirensom kreatinina od 15 do 29 ml/min (vidjeti Tablicu 1).
I imipenem i cilastatin uklanjaju se iz cirkulacije tijekom hemodijalize. Bolesnik mora dobiti Imipenem/Cilastatin Kabi nakon hemodijalize i u intervalima od 12 sati od kraja te hemodijalize.
Dijalizirani bolesnici, napose oni koji boluju i od bolesti središnjeg živčanog sustava (CNS), moraju se pažljivo pratiti. Za bolesnike na hemodijalizi, Imipenem/Cilastatin Kabi preporučuje se samo kad je korist veća od potencijalnog rizika od konvulzivnih napada (vidjeti dio 4.4.).
Trenutno nema dovoljno podataka da bi se uporaba Imipenema/Cilastatina Kabi preporučila za pacijente na peritonealnoj dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2.).
Starije osobe
Dozu nije potrebno prilagođavati za starije bolesnike s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2.).
Pedijatrijska populacija ≥1 godina starosti
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 godine i starijih, preporučena doza je 15/15 ili 25/25 mg/kg/doze koja se primjenjuje svakih 6 sati.
Preporučuje se da se infekcije za koje se sumnja ili za koje je dokazano da su uzrokovane manje osjetljivim bakterijskim sojevima (kao što je Pseudomonas aeruginosa) i vrlo teške infekcije (npr. u bolesnika s neutropenijom i vrućicom) liječe s 25/25 mg/kg koji se daju svakih 6 sati.
Pedijatrijska populacija <1 godine starosti
Klinički podaci nisu dovoljni da bi se preporučilo doziranje za djecu mlađu od 1 godine starosti.
Pedijatrijska populacija s oštećenom funkcijom bubrega
Klinički podaci nisu dovoljni da bi se preporučilo doziranje za pedijatrijske bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega (kreatinin u serumu > 2 mg/dl). Vidjeti dio 4.4.
Način primjene
Imipenem/Cilastatin Kabi prije primjene treba rekonstituirati i dalje razrijediti (vidjeti dijelove 6.2.,
6.3. i 6.6.). Svaka doza od ≤500 mg/500 mg mora se primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 20 do 30 minuta. Svaka doza >500 mg/500mg mora se primijeniti infuzijom u trajanju od 40 do 60 minuta. U bolesnika kojima se tijekom infuzije javi mučnina, brzina infuzije se može usporiti.
-
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Preosjetljivost na bilo koji karbapenemski antibiotik
-
Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška kožna reakcija) na bilo koji tip beta- laktamskih antibiotika (npr. penicilini ili cefalosporini).
Općenito
Pri odabiru imipenema/cilastatina za liječenje pojedinog bolesnika mora se uzeti u obzir da li je primjena karbapenemskog antibiotika primjerena i to na temelju čimbenika kao što su težina infekcije, prevalencija rezistencije na druge primjerene antibiotike i rizik izbora za bakterije otporne na karbapeneme.
Preosjetljivost
Zabilježene su teške i katkad smrtne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije) u bolesnika koji dobivaju terapiju beta-laktamima. Takve su reakcije vjerojatnije u osoba koje već imaju zabilježene slučajeve osjetljivosti na mnogostruke alergene. Prije početka terapije s Imipenemom/Cilastatinom Kabi, mora se detaljno ispitati je li ranije bilo reakcija preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline,
cefalosporine, druge beta-laktame i druge alergene (vidjeti dio 4.3.). Ako se dogodi alergijska reakcija na Imipenem/Cilastatin Kabi, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka. Teške anafilaktičke reakcije zahtijevaju poduzimanje hitnih medicinskih mjera.
Funkcija jetre
Funkciju jetre se mora pažljivo pratiti tijekom liječenja imipenemom/cilastatinom zbog rizika od toksičnog oštećenja jetre (kao što je povećanje transaminaza, jetreno zatajenje i fulminantan hepatitis).
Uporaba lijeka u bolesnika s jetrenom bolesti: u bolesnika koji su ranije imali jetrene poremećaje mora se pratiti jetrena funkcija tijekom liječenja imipenemom/cilastatinom Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2.).
Hematološka ispitivanja
Tijekom liječenja imipenemom/cilastatinom može se razviti pozitivan direktni ili indirektni Coombsov test.
Antibakterijski spektar
Mora se uzeti u obzir antibakterijski spektar imipenema/cilastatina, napose u po život opasnim stanjima prije nego se krene s bilo kakvim empirijskim liječenjem. Nadalje, mora se biti oprezan zbog ograničene osjetljivosti određenih patogena povezanih s npr. bakterijskim infekcijama kože i mekog tkiva na imipenem/cilastatin. Uporaba imipenema/cilastatina nije prikladna za liječenje tih tipova infekcija osim ako su patogeni već dokumentirani i ako se zna da su osjetljivi ili se čvrsto sumnja da bi najvjerojatniji patogen(i) bili prikladni za liječenje. Istodobna uporaba primjerenog anti-MRSA sredstva može biti indicirana ako postoji sumnja ili je dokazano da su uključene infekcije meticilin rezistentnim zlatnim stafilokokom (MRSA) u odobrenim indikacijama. Istodobna uporaba aminoglikozida može biti indicirana kad se sumnja ili je dokazano da su uključene infekcije Pseudomonasom aeruginosom u odobrenim indikacijama (vidjeti dio 4.1.).
Interakcija s valproatnom kiselinom
Ne preporučuje se istodobna primjena imipenema/cilastatina i valproatne kiseline/natrijeva valproata (vidjeti dio 4.5.).
Clostridium difficile
S imipenemom/cilastatinom i s gotovo svim drugim antibioticima zabilježen je kolitis povezan s antibioticima i pseudomembranozni kolitis čija težina može varirati od blagog do po život opasnog stupnja. Važno je uzeti u obzir ovu dijagnozu u bolesnika koji tijekom uporabe imipenema/cilastatina ili nakon nje dobiju proljev (vidjeti dio 4.8.). Mora se razmotriti prekid terapije s imipenemom/cilastatinom i primjena specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se davati lijekovi koji su inhibitori peristaltike crijeva.
Meningitis
Imipenem/Cilastatin Kabi se ne preporučuje za liječenje meningitisa.
Oštećenje funkcije bubrega
Imipenem-cilastatin se akumuliraju u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega. Mogu se javiti nuspojave središnjeg živčanog sustava ukoliko se doza ne prilagodi funkciji bubrega, vidjeti dio 4.2 i
-
„Središnji živčani sustav“ u ovom dijelu (4.4)
Središnji živčani sustav
Zabilježene su nuspojave središnjeg živčanog sustava kao što su nenadano trzanje (mioklonus), konfuzna stanja ili konvulzivni napadaji, kad su prekoračene preporučene doze određene na temelju funkcije bubrega i tjelesne težine. Takve su nuspojave najčešće zabilježene u bolesnika s poremećajima središnjeg živčanog sustava (npr. ozljede mozga ili konvulzivni napadaji u anamnezi) i/ili umanjene funkcije bubrega kod kojih bi moglo doći do nakupljanja primijenjenih tvari. Stoga se, osobito u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2.) inzistira na strogom pridržavanju vremenskog rasporeda
preporučenih doza. Antikonvulzivnu terapiju se mora nastaviti u bolesnika za koje se zna da imaju konvulzivne napadaje.
Posebno se mora paziti na neurološke simptome ili konvulzije u djece za koju se zna da imaju rizične faktore za konvulzivne napade, ili na istodobno liječenje lijekovima koji snižavaju prag konvulzivnih napadaja.
Ako se pojave žarišni (fokalni) tremor, mioklonus ili konvulzivni napadaji, mora se procijeniti neurološko stanje bolesnika i staviti ga na antikonvulzivnu terapiju ako već nije započeta. Ako se simptomi središnjeg živčanog sustava nastave, dozu Imipenema/Cilastatina Kabi se mora smanjiti ili prekinuti.
Bolesnici s klirensom kreatinina <15 ml/min ne smiju dobivati Imipenem/Cilastatin Kabi osim ako se počne s hemodijalizom u roku od 48 sati. Za bolesnike na hemodijalizi, Imipenem/Cilastatin Kabi preporuča se samo kad je korist veća od mogućeg rizika (vidjeti dio 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Klinički podaci su nedovoljni za preporučivanje uporabe Imipenem/Cilastatina Kabi u djece mlađe od godinu dana ili pedijatrijskih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (kreatinin u serumu >2 mg/dl). Vidjeti raniji dio o Središnjem živčanom sustavu.
Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg sadrži 37,5 mg natrija po bočici, što odgovara 1.9% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
U bolesnika koji su dobivali ganciklovir i imipenem/cilastatin zabilježeni su generalizirani napadaji. Ove lijekove ne smije se rabiti istodobno osim ako je potencijalna korist veća od rizika.
Nakon stavljanja lijeka u promet pri istodobnoj primjeni s karbapenemskim antibioticima prijavljeno je sniženje vrijednosti valproatne kiseline koje je u nekim slučajevima bilo ispod terapijskog raspona. Smanjene razine valproatne kiseline mogu rezultirati neprimjerenom kontrolom konvulzivnih napadaja; stoga se ne preporučuje istodobna uporaba imipenema i valproatne kiseline/natrijevog valproata i moraju se razmotriti alternativne antibakterijske ili antikonvulzivne terapije (vidjeti dio 4.4.).
Oralni antikoagulansi
Istodobna primjena antibiotika i varfarina može pojačati antikoagulantno djelovanje varfarina. Zabilježeno je puno slučajeva povećanja antikoagulantnog djelovanja oralno primijenjenih antikoagulansa, uključujući varfarin, u bolesnika koji su istodobno primali antibakterijske lijekove. Rizik može varirati ovisno o infekciji, dobi i općem stanju bolesnika tako da je teško procijeniti u kojoj mjeri antibiotik doprinosi povećanju međunarodno normaliziranog omjera (INR). Mora se tijekom istodobne primjene antibiotika i oralnog antikoagulansa i kratko vrijeme nakon toga često pratiti međunarodni normalizirani omjer (INR).
Istodobna primjena imipenema/cilastatina i probenecida rezultirala je minimalnim povećanjima imipenema u razinama plazme i poluvijeka imipenema u plazmi. Nalaz aktivnog (nemetaboliziranog) imipenema u urinu smanjeno je na približno 60% doze kad se imipenem/cilastatin primjenjuje s probenecidom. Istodobna primjena imipenema/cilastatina i probenecida udvostručila je razinu u plazmi i poluvijek cilastatina, ali nije imala nikakav učinak na nalaz cilastatina u urinu.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema primjerenih i dobro kontroliranih ispitivanja o primjeni imipenema/cilastatina u trudnica.
Ispitivanja u skotnim majmunicama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Nepoznat je potencijalni rizik za ljude.
Imipenem/Cilastatin Kabi tijekom trudnoće se smije koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Imipenem i cilastatin se u malim količinama izlučuju u majčino mlijeko. Nakon oralne primjene dolazi do male apsorpcije jednog ili drugog spoja. Stoga nije vjerojatno da će dojenče biti izloženo značajnim količinama. Ako se uporaba Imipenem/Cilastatina Kabi smatra nužnom, mora se odvagnuti korist od dojenja za dijete s jedne strane i mogući rizik za dijete s druge strane.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka o potencijalnim učincima liječenja imipenemom/cilastatinom na plodnost muškaraca i žena.
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, postoje neke nuspojave (kao što su halucinacije, omaglica, somnolencija i vrtoglavica) povezane s primjenom ovog lijeka koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8.).
U kliničkim ispitivanjima koja su obuhvaćala 1723 bolesnika liječena imipenemom/cilastatinom intravenski, najčešće zabilježene sistemske nuspojave koje su barem eventualno povezane s terapijom bile su mučnina (2,0%), proljev (1,8%), povraćanje (1,5%), osip (0,9%), vrućica (0,5%), hipotenzija
(0,4%), napadaji (0,4%) (vidjeti dio 4.4.), omaglica (0,3%), svrbež (0,3%), urtikarija (0,2%), somnolencija (0,2%). Slično, najčešće zabilježene lokalne nuspojave bile su flebitis/tromboflebitis (3,1%), bol na mjestu injekcije (0,7%), eritem na mjestu injekcije (0,4%) te induracija vene (0,2%). Isto se tako često bilježe povećanja serumskih transaminaza i alkalne fosfataze.
Sljedeće nuspojave zabilježene su u kliničkim studijama ili nakon stavljanja lijeka u promet.
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i sljedećim skupinama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do
<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne mogu se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućem stupnju ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Rijetko Vrlo rijetko | pseudomembranozni kolitis, kandidijazagastroenteritis |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Često | eozinofilija |
| Manje čestoRijetko | pancitopenija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, trombocitozaagranulocitoza | |
| Vrlo rijetko | hemolitička anemija, depresija koštane srži | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Rijetko | anafilaktičke reakcije |
| Psihijatrijski poremećaji | Manje često | psihički poremećaji uključujući halucinacije i konfuzna stanja |
| Poremećaji živčanog sustava | Manje često RijetkoVrlo rijetko Nepoznato | napadaji, mioklonička aktivnost, omaglica, somnolencija encefalopatija,parestezija,fokalni tremor, promjene osjeta okusa pogoršanje miastenije gravis, glavoboljaagitacija, diskinezija |
| Poremećaji uha i labirinta | Rijetko Vrlo rijetko | gubitak sluha vrtoglavica, tinitus |
| Srčani poremećaji | Vrlo rijetko | cijanoza, tahikardija, palpitacije |
| Krvožilni poremećaji | Često Manje često Vrlo rijetko | tromboflebitis hipotenzijacrvenilo uz osjećaj vrućine |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo rijetko | dispneja, hiperventilacija, faringealna bol |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | proljev, povraćanje, mučninaČini se da se mučnina prouzročena lijekom i/ili povraćanje češće javljaju |
u bolesnika koji se liječe imipenemom/cilastatinom, a koji boluju od granulocitopenije, nego u bolesnika koji ne boluju od granulocitopenije
| Rijetko Vrlo rijetko | obojenost zuba i/ili jezika hemoragijski kolitis, bol uabdomenu, žgaravica, glositis, hipertrofija okusnih papila, pojačano slinjenje | |
| Poremećaji jetre i žuči | Rijetko Vrlo rijetko | jetreno zatajenje, hepatitis fulminantni hepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog | Često | osip (npr. egzantematozni) |
| tkiva | Manje često Rijetko | urtikarija, pruritustoksična epidermalna nekroliza, angioedem, Stevens-Johnson-ov sindrom, multiformni eritem, |
| Vrlo rijetko | eksfolijativni dermatitis hiperhidroza, promjene teksture kože | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo rijetko | poliartralgija, bol u torakalnom dijelu kralježnice |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Rijetko | akutno zatajenje bubrega, oligurija/anurija, poliurija, promjena boje urina (bezopasna i ne smije se zamijeniti s hematurijom)Teško je procijeniti ulogu imipenema/cilastatina u promjenama bubrežne funkcije budući da su obično bili prisutni čimbenici koji stvaraju sklonost za prerenalnu azotemiju ili oštećenu funkciju bubrega. |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Vrlo rijetko | pruritus stidnice |
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | Manje čestoVrlo rijetko | vrućica, lokalna bol i induracija na mjestu injektiranja, eritem na mjestu injektiranjanelagoda u prsima, astenija/slabost |
| Pretrage | Često Manje često | povećanje serumskih transaminaza, povećanje alkalne fosfataze u serumu pozitivan direktni Coombsov test, produljeno protrombinsko vrijeme, smanjeni hemoglobin, povećanje bilirubina u serumu, rast kreatinina userumu, povećanja ureje u serumu |
Pedijatrijska populacija (≥3 mjeseci)
U ispitivanjima 178 pedijatrijskih bolesnika starih tri mjeseca ili više zabilježene nuspojave bile su u skladu s onima zabilježenim u odraslih osoba.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi predoziranja koji se mogu javiti u skladu su s profilom nuspojava; mogu obuhvaćati napadaje, konfuziju, tremor, mučninu, povraćanje, hipotenziju, bradikardiju. Nema dostupnih specifičnih informacija o liječenju predoziranja Imipenemom/Cilastatinom Kabi. Imipenem – cilastatin natrij mogu se ukloniti iz tijela hemodijalizom. Međutim, nepoznato je koliko je taj postupak koristan u slučaju predoziranja.
Farmakološka svojstva - Imipenem/Cilastatin 500 mg/500 mg
Farmakoterapijska skupina: Antibiotik za sistemsku primjenu, karbapenemi ATK oznaka: J01D H51
Mehanizam djelovanja
Imipenem/Cilastatin Kabi sadrži dvije djelatne tvari: imipenem i cilastatin natrij u masenom omjeru 1:1.
Imipenem, zvan i N-formimidoil-tienamicin, je polusintetički derivat tienamicina, izvornog spoja koji proizvodi vlaknasta bakterija Streptomyces cattleya.
Imipenem ima baktericidni učinak sprečavajući sintezu stanične stijenke u Gram-pozitivnih i Gram- negativnih bakterija vezivanjem na proteine koje vežu penicilin (PVP).
Cilastatinnatrij je kompetitivan, reverzibilan i specifičan inhibitor dehidropeptidaze-I, bubrežnog enzima koji razgrađuje i onesposobljuje imipenem. On je bez intrinzične antibakterijske aktivnosti i ne utječe na antibakterijsku aktivnost imipenema.
Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos
Slično drugim beta-laktamskim antibakterijskim sredstvima pokazalo se da vrijeme tijekom kojeg su koncentracije imipenema veće od minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIK) najbolje korelira s učinkovitošću.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na imipenem može biti uzrokovana:
-
smanjenom propusnošću vanjske membrane Gram-negativnih bakterija (zbog smanjene proizvodnje porina)
-
imipenem se može aktivno ukloniti iz stanice efluks pumpom
-
smanjena sklonost imipenemu proteina koje vežu penicilin
-
imipenem je stabilan na hidrolizu većine beta-laktamaza, uključujući penicilinaze i cefalosporinaze koje proizvode Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije, s izuzetkom relativno rijetke karbapenem hidrolizirajuće beta-laktamaze. Vrste otporne na druge karbapeneme općenito izražavaju surezistenciju na imipenem. Nema ukrižene otpornosti između imipenema i lijekova iz grupe kvinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina zasnovana na ciljanom mjestu.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti MIK-a (minimalne inhibitorne koncentracije) prema EUCAST-u (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Europskog odbora za testiranje osjetljivosti na antimikrobne agense) imipenema kako bi se odvojili osjetljivi (O) patogeni od rezistentnih (R) patogena su (v 1,1 27.04.2010.):
-
Enterobacteriaceae1: O ≤2 mg/l, R >8 mg/l
-
Pseudomonas spp.2: O ≤4 mg/l, R >8 mg/l
-
Acinetobacter spp.: O ≤2 mg/l, R >8 mg/l
-
Staphylococcus spp.3: zaključeno temeljem osjetljivosti na cefoksitin
-
Enterococcus spp.: O ≤4 mg/l, R >8 mg/l
-
Streptococcus A, B, C, G: Zaključak o osjetljivosti beta-hemolitičnih streptokoka grupa A, B, C i G na beta-laktame izvodi se na temelju osjetljivosti na penicilin.
-
Streptococcus pneumoniae4: O ≤2 mg/l, R >2 mg/l
-
Drugi streptococci4: O ≤2 mg/l, R >2 mg/l
-
Haemophilus influenzae4: O ≤2 mg/l, R >2 mg/l
-
Moraxella catarrhalis4: O ≤2 mg/l, R >2 mg/l
-
Neisseria gonorrhoeae: Nema dovoljno podataka da bi se moglo dokazati da je Neisseria gonorrhoeae odgovarajuća bakterija za terapiju imipenemom.
-
Gram-pozitivni anaerobi: O ≤2 mg/l, R >8 mg/l
-
Gram-negativni anaerobi: O ≤2 mg/l, R >8 mg/l
-
Granične vrijednosti nevezane za vrstu bakterije5: O ≤2 mg/l, R >8 mg/l
1 Vrste Proteus i Morganella se smatraju slabim ciljanim bakterijama za imipenem.
2Granične vrijednosti za Pseudomonas odnose se na terapiju čestim visokim dozama (1 g svakih 6 sati).
3Zaključak o osjetljivosti stafilokoka na karbapeneme donosi se na temelju osjetljivosti na cefoksitin. 4Sojevi s vrijednostima MIK iznad granične vrijednosti osjetljivosti vrlo su rijetki ili do sada nisu zabilježeni. Identifikacija i antimikrobni testovi osjetljivosti na svakom takvom izolatu moraju se ponavljati i ako je rezultat potvrđen, izolat se mora poslati u referentni laboratorij. Sve dok se ne dokaže klinički odgovor na potvrđene izolate s vrijednostima MIK iznad trenutne granične vrijednosti rezistentnosti, ovi sojevi moraju se evidentirati kao rezistentni.
5Granične vrijednosti nevezane za vrste bakterija uglavnom su određene na temelju podataka o farmakokinetičkom/farmakodinamičkom odnosu (PK/PD) i neovisne su o raspodjeli MIK određenih vrsta. Mogu se rabiti samo za vrste koje nisu spomenute u pregledu graničnih vrijednosti vezanih za vrste ili fusnotama.
Osjetljivost
Prevalencija stečene rezistencije može varirati geografski i s vremenom za odabrane vrste te je poželjna lokalna informacija o rezistentnosti, a posebno u liječenju teških infekcija. Ako je potrebno, mora se potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna prevalencija rezistentnosti takva da je dvojbena korisnost agensa barem u nekim tipovima infekcija.
| Uobičajeno osjetljive vrste: | |
| Gram-pozitivni aerobi: | |
| Enterococcus faecalis | |
| Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin)* | |
| Staphylococcus koagulaza negativni (osjetljiv na meticilin) | |
| Streptococcus agalactiae | |
| Streptococcus pneumoniae | |
| Streptococcus pyogenes | |
| Skupina Streptococcus viridans | |
| Gram-negativni aerobi: | |
| Citrobacter freundii | |
| Enterobacter aerogenes | |
| Entrobacter cloacae | |
| Escherichia coli | |
| Haemophilus influenzae | |
| Klebsiella oxytoca | |
| Klebsiella pneumoniae | |
| Moraxella catarrhalis | |
| Serratia marcescens | |
| Gram-pozitivni anaerobi: | |
| Clostridium perfringens** | |
| Peptostreptococcus spp.** | |
| Gram-negativni anaerobi: | |
| Bacteroides fragilis | |
| Skupina Bacteroides fragilis | |
| Fusobacterium spp. | |
| Porphyromonas asaccharolytica | |
| Prevotella spp. | |
| Veillonella spp. | |
| 10/15 | H A L M E D20 - 05 - 2021O D O B R E N O |
| Vrste za koje bi stečena rezistencija mogla biti problem: |
| Gram-negativni aerobi:Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa |
| Inherentno rezistentne vrste: |
| Gram-pozitivni aerobi:Enterococcus faecium |
| Gram-negativni aerobi:Neki sojevi Burkholderia cepacia (ranije Pseudomonas cepacia) Legionella spp.Stenotrophomonas maltophilia (ranije Xanthomonas maltophilia, ranije Pseudomonas maltophilia) |
| Drugi: |
| Chlamydia spp.Chlamydophila spp.Mycoplasma spp.Urealasma urealyticum |
*Svi meticilin rezistentni stafilokoki rezistentni su na imipenem/cilastatin.
**Rabi se granična vrijednost EUCAST-a koja nije povezana s vrstama bakterija.
Imipenem
Apsorpcija
U zdravih dobrovoljaca intravenska je infuzija imipenema/cilastatina tijekom 20 minuta rezultirala vršnim razinama imipenema u plazmi od 12 do 20 µg/ml za dozu 250 mg/250 mg, od 21 do 58 µg/ml za dozu 500 mg/500 mg, te od 41 do 83 µg/ml za dozu 1000 mg/1000 mg. Srednje vršne koncentracije imipenema u plazmi bile su 17 µg/ml nakon doze od 250 mg/250 mg, 39 µg/ml nakon doze od 500 mg/500 mg i 66 µg/ml nakon doze od 1000 mg/1000 mg. Pri tim dozama razine imipenema u plazmi padaju na ispod 1 µg/ml ili manje tijekom četiri do šest sati.
Distribucija
Vezivanje imipenema za proteine plazme je približno 20%.
Biotransformacija
Kada se daje sâm, imipenem se u bubrezima metabolizira djelovanjem enzima dehidropeptidaze-I. Pojedinačni nalazi u urinu sežu od 5 do 40%, uz prosječni nalaz od 15-20% u nekim ispitivanjima.
Cilastatin je specifični inhibitor enzima dehidropeptidaze-I i učinkovito inhibira razgradnju imipenema tako da istodobno davanje imipenema i cilastatina dopušta da se u urinu i u plazmi postignu terapijske antibakterijske razine imipenema.
Eliminacija
Poluvrijeme imipenema u plazmi je 1 sat. Približno 70% primijenjenog antibiotika unutar deset je sati netaknuto nađeno u urinu, a nije otkriveno nikakvo daljnje izlučivanje imipenema u urinu. Koncentracije imipenema u urinu bile su više od 10 µg/ml do osam sati nakon doze od 500 mg/500 mg imipenema/cilastatina. Ostatak primjenjene doze nađen je u urinu kao antibakterijski neaktivni metaboliti, a eliminacija imipenema stolicom u biti je bila ravna nuli.
Nije zapaženo nakupljanje imipenema u plazmi ili urinu s režimom imipenema/cilastatina koji je davan svakih šest sati pacijentima s normalnom funkcijom bubrega.
Cilastatin
Apsorpcija
Vršne razine cilastatina u plazmi, nakon 20 minutne intravenske infuzije imipenema/cilastatina, bile su od 21 do 26 µg/ml za dozu 250 mg/250 mg, od 21 do 55 µg/ml za dozu od 500 mg/500 mg te od 56 do 88 µg/ml za dozu od 1000 mg/1000 mg. Srednje vršne razine cilastatina u plazmi nakon doze 250 mg/250 mg bile su 22 µg/ml, nakon doze od 500 mg/500 mg 42 µg/ml, a nakon doze od 1000 mg/1000 mg 72 µg/ml.
Distribucija
Vezanje cilastatina za proteine plazme je približno 40%.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme cilastatina u plazmi je približno 1 sat. Približno 70-80% doze cilastatina nepromijenjeno je nađeno u urinu kao cilastatin u roku od 10 sati nakon primjene imipenem/cilastatina. Nakon toga se u urinu cilastatin više nije pojavio. Približno 10% pronađeno je kao N-acetil metabolit, koji ima inhibitornu aktivnost na dehidropeptidazu usporedivo s onom cilastatina. Aktivnost dehidropeptidaze-I u bubregu vratila se na normalne razine ubrzo nakon eliminacije cilastatina iz krvotoka.
Farmakokinetika u posebnim populacijama Insuficijencija bubrega
Nakon samo jedne intravenske doze imipenem/cilastatina od 250 mg/ 250 mg, površina ispod krivulje
(AUCs) za imipenem povećala se 1,1-struko u osoba s blago oštećenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina 50-80 ml/min/1,73 m2), 1,9-struko u osoba s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-<50 ml/min/1,73 m2) te 2,7-struko u osoba s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s osobama s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80 ml/min/1,73 m2), a površina ispod krivulje (AUCs) za cilastatin povećala se u osoba s blagim oblikom oštećenja bubrežne funkcije 1,6-struko, u osoba s umjereno oštećenom funkcijom bubrega 2-struko, te u osoba s teškim oštećenjem bubrežne funkcije 6,2-struko u usporedbi s osobama s normalnom funkcijom bubrega. Nakon samo jedne intravenske doze imipenema/cilastatina od 250 mg/250 mg dane 24 sati nakon hemodijalize, površina ispod krivulje za imipenem bila je 3,7-struko veća, a za cilastatin 16,4-struko veća nego u osoba s normalnom bubrežnom funkcijom. Nalazi imipenema i cilastatina u urinu, bubrežni klirens te klirens plazme imipenema i cilastatina smanjivali su se sa smanjenom funkcijom bubrega nakon intravenskog davanja imipenema/cilastatina. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nužno je prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2.).
Insuficijencija jetre
Nije utvrđena farmakokinetika imipenema u bolesnika s insuficijencijom jetre. Zbog ograničenog opsega razgradnje imipenema u jetri, ne očekuje se da oštećena jetrena funkcija ima utjecaj na njegovu farmakokinetiku. Stoga se u bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre ne preporučuje prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Srednja vrijednost klirensa (CL) i volumen distribucije (Vdss) imipenema bili su približno 45% veći u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 mjeseca do 14 godina) u usporedbi s odraslim osobama. Površina ispod krivulje za imipenem nakon davanja imipenema/cilastatina u dozi od 15/15 mg/kg tjelesne težine pedijatrijskim bolesnicima bila je približno 30% veća nego izloženost u odraslih osoba koji su dobili dozu od 500 mg/500 mg. Pri većim dozama, izloženost nakon primjene 25/25 mg/kg imipenema/cilastatina djeci bila je 9% viša u usporedbi s izloženošću u odraslih osoba koji bi dobili dozu od 1000 mg/1000 mg.
Starije osobe
Kod zdravih starijih dobrovoljaca (65 do 75 godina starosti s normalnom funkcijom bubrega za njihovu dob), farmakokinetika jedne doze imipenema 500 mg i cilastatina 500 mg primijenjenog intravenski tijekom 20 minuta u skladu su s onima koji se očekuju u osoba s malo oštećenom funkcijom bubrega za koje se ne smatra nužnim mijenjati doziranje. Srednja vrijednost poluvremena imipenema u plazmi bila je 91 ± 7,0 minuta, a cilastatina 69 ± 15 minuta. Višestruko doziranje nema učinka na farmakokinetiku bilo imipenema bilo cilastatina i nije zapaženo nakupljanje imipenema/cilastatina (vidjeti dio 4.2.).
Farmaceutski podaci - Imipenem/Cilastatin 500 mg/500 mg
Ovaj lijek je kemijski inkompatibilan s laktatima i ne smije se rekonstituirati u otapalima koja sadrže laktate. Ipak, može se primijeniti putem intravenskog sistema kroz koji je bila primijenjena otopina koja sadrži laktate.
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
3 godine
Rekonstituirana otopina: Rekonstituirane/razrijeđene otopine moraju se primijeniti odmah.
Vremensko razdoblje između početka rekonstitucije i kraja intravenske infuzije ne smije biti dulje od dva sata.
Ne čuvati na temperaturi iznad 25ºC.
Čuvati bočicu/bocu u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Imipenem/Cilastatin Kabi 500 mg/500 mg prašak za otopinu za infuziju
Vrsta: bezbojna staklena bočica tipa III, volumena 20 ml zatvorena čepom od 20 mm od bromobutilne gume i pokrivena aluminijskom „flip-off“ kapicom i bezbojna staklena boca tipa II, volumena 100 ml zatvorena čepom od 32 mm od bromobutilne gume i pokrivena aluminijskom „flip-off“ kapicom.
Sadržaj: svako pakiranje sadrži: 10 bočica od 20 ml ili 10 boca od 100 ml.
i druga rukovanja lijekom
Svaka bočica/boca namijenjena je samo za jednokratnu primjenu.
Rekonstitucija: Sadržaj svake bočice/boce mora se suspendirati i prenijeti u 100 ml odgovarajuće otopine za infuziju(vidjeti dio 6.2. i 6.3.): 0,9%-tna otopina natrijevog klorida. U iznimnim okolnostima u kojima se iz kliničkih razloga ne može rabiti 0,9%-tna otopina natrijevog klorida, umjesto toga može se koristiti 5%-tna otopina glukoze.
Predloženi postupak jest da se otprilike 10 ml odgovarajuće otopine za infuziju doda u bočicu/bocu. Dobro protresti i prenijeti dobivenu mješavinu u spremnik s otopinom za infuziju.
OPREZ: MJEŠAVINA NIJE ZA DIREKTNU INFUZIJU.
Ponovite postupak s dodatnih 10 ml otopine za infuziju kako biste bili sigurni da je sav sadržaj bočice/boce prenesen u infuzijsku otopinu. Mješavina dobivena na taj način mora se dalje protresti dok se ne dobije bistra otopina.
Koncentracija rekonstituirane otopine nakon opisanog postupka je približno 5 mg/ml i za imipenem i za cilastatin.
Varijacije boje, od bezbojne do žute, ne utječu na jačinu lijeka.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.