Ambrisentan Viatris 10 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ambrisentan 10 mg
Ambrisentan Viatris je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) klasificiranom prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) u funkcionalni razred II do III, što uključuje i primjenu u kombiniranom liječenju (vidjeti dio 5.1). Djelotvornost je pokazana
u idiopatskom PAH-u (IPAH) i u PAH-u povezanom s bolešću vezivnog tkiva.
Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a.
Doziranje
Monoterapija ambrisentanom
Ambrisentan Viatris se uzima peroralno u početnoj dozi od 5 mg jednom na dan, koja se može povećati na 10 mg na dan, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti.
Ambrisentan u kombinaciji s tadalafilom
Kada se primjenjuje u kombinaciji s tadalafilom, dozu lijeka Ambrisentan Viatris treba titrirati do 10 mg jednom na dan.
U ispitivanju AMBITION, bolesnici su primali 5 mg ambrisentana na dan tijekom prvih 8 tjedana, nakon čega se doza titrira do 10 mg, ovisno o podnošljivosti (vidjeti dio 5.1). Kod primjene
u kombinaciji s tadalafilom, liječenje bolesnika započelo je dozom od 5 mg ambrisentana i 20 mg tadalafila. Ovisno o podnošljivosti, doza tadalafila se povećala na 40 mg nakon 4 tjedna, a doza ambrisentana na 10 mg nakon 8 tjedana. To je provedeno u više od 90% bolesnika. Doze su se mogle i smanjiti ovisno o podnošljivosti.
Ograničeni broj podataka upućuje da nagli prekid liječenja ambrisentanom nije povezan s ponovnim pogoršanjem PAH-a.
Ambrisentan u kombinaciji s ciklosporinom A
U odraslih, kada se daje zajedno sa ciklosporinom A, doza ambrisentana ne smije prelaziti 5 mg
jednom dnevno, a bolesnikovo stanje treba pozorno pratiti (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2). Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcijebubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Postoji ograničeno iskustvo primjene ambrisentana u pojedinaca s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min); terapiju treba započeti oprezno u ovoj podskupini, a naročito treba paziti ako se doza ambrisentana poveća na 10 mg.
Bolesnici s oštećenjem funkcijejetre
Primjena ambrisentana nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (sa ili bez ciroze). Za očekivati je da bi oštećenje funkcije jetre moglo povećati izloženost ambrisentanu (Cmax i AUC) jer su glavni putevi metaboliziranja ambrisentana glukuronidacija i oksidacija s naknadnom eliminacijom putem žuči. Zbog toga se terapija ambrisentanom ne smije započinjati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili klinički značajnim povišenjem jetrenih aminotransferaza (više od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (> 3 × GGN); vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost ambrisentana u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.
Nema dostupnih kliničkih podataka (za dostupne podatke u mladih životinja, vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Ambrisentan Viatris je namijenjen za peroralnu primjenu. Preporučuje se tabletu progutati cijelu, a može se uzeti sa ili bez hrane. Preporučuje se ne lomiti, drobiti ni žvakati tabletu.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
U žena reproduktivne dobi, koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Teško oštećenje jetre (sa ili bez ciroze) (vidjeti dio 4.2).
Početna vrijednost jetrenih aminotransferaza (aspartat aminotransferaze (AST) i/ili alanin aminotransferaze (ALT)) > 3 × GGN (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Idiopatska plućna fibroza (IPF) sa ili bez sekundarne plućne hipertenzije (vidjeti dio 5.1).
Ambrisentan nije ispitivan u dovoljnog broja bolesnika da bi se utvrdio omjer koristi i rizika u bolesnika s PAH-om funkcionalnog razreda I prema SZO-u.
Djelotvornost ambrisentana kao monoterapije nije utvrđena u bolesnika s PAH-om funkcionalnog razreda IV prema SZO-u. Ako dođe do pogoršanja kliničkog stanja, treba razmisliti o primjeni terapije preporučene za teški stadij ove bolesti (npr. epoprostenola).
Jetrena funkcija
Plućna arterijska hipertenzija je povezana s abnormalnostima jetrene funkcije. Zapaženi su slučajevi koji odgovaraju autoimunom hepatitisu, uključujući moguće egzacerbacije podležećeg autoimunog hepatitisa, oštećenje jetre i porast jetrenih enzima potencijalno vezan uz liječenje ambrisentanom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Stoga je potrebno prekontrolirati vrijednosti jetrenih aminotransferaza (AST i ALT) prije uvođenja ambrisentana te liječenje ne treba započinjati u bolesnika u kojih su početne vrijednosti ALT i/ili AST > 3× GGN (vidjeti dio 4.3).
Potrebno je pratiti znakove oštećenja jetre kod bolesnika te se preporučuje određivanje AST i ALT jednom mjesečno. Ako se zabilježi trajno, neobjašnjeno, klinički značajno povišenje AST i/ili ALT ili je ono praćeno kliničkim znakovima i simptomima jetrenog oštećenja (npr. žutica), terapiju ambrisentanom treba prekinuti.
U bolesnika bez kliničkih simptoma oštećenja jetre ili žutice, ponovno uvođenje ambrisentana se može razmotriti po normalizaciji vrijednosti jetrenih enzima. Preporučuje se konzultirati hepatologa.
Koncentracija hemoglobina
Smanjenje koncentracije hemoglobina i hematokrita povezano je s primjenom antagonista endotelinskih receptora, pa tako i ambrisentana. Većina takvih događaja je zabilježena tijekom prva
4 tjedna liječenja, nakon čega je došlo do stabilizacije vrijednosti hemoglobina. Srednje smanjenje od početne vrijednosti (u rasponu od 0,9 do 1,2 g/dl) u koncentracijama hemoglobina održalo se do
4 godine u liječenju ambrisentanom u dugoročnim otvorenim produžecima pivotalnih kliničkih ispitivanja faze 3. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anemije koja je zahtijevala transfuziju krvnih stanica (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika s klinički značajnom anemijom ne preporučuje se započinjanje liječenja ambrisentanom. Preporučuje se kontrola vrijednosti hemoglobina i/ili hematokrita za vrijeme liječenja ambrisentanom, npr. nakon 1. i 3. mjeseca, te potom periodički, u skladu s kliničkom praksom. Ako se zapazi klinički značajno smanjenje koncentracija hemoglobina ili hematokrita, a drugi su uzroci isključeni, treba
razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja. Kada se ambrisentan primjenjivao u kombinaciji
s tadalafilom, incidencija anemije bila je povećana (učestalost štetnog događaja: 15%) u odnosu na
incidenciju anemije kada su se ambrisentan i tadalafil primjenjivali u monoterapiji (7% odnosno 11%). Retencija tekućine
Tijekom primjene antagonista endotelinskih receptora (ERA, engl. endothelin receptor antagonist), uključujući i ambrisentan, primijećena je pojava perifernih edema. Tijekom kliničkih ispitivanja većina je perifernih edema bila blaga do umjerena, ali oni mogu biti češći i teži u bolesnika u dobi
≥ 65 godina. Periferni edemi prijavljeni su češće pri primjeni ambrisentana u dozi od 10 mg u kratkoročnim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi pojave retencije tekućine unutar nekoliko tjedana od početka primjene ambrisentana, koji su u nekoliko slučajeva zahtijevali primjenu diuretika ili hospitalizaciju zbog retencije tekućine ili dekompenziranog zatajenja srca. Prethodno volumno preopterećenje potrebno je adekvatno klinički liječiti prije početka terapije ambrisentanom.
Ako se razvije klinički značajna retencija tekućine za vrijeme terapije ambrisentanom, sa ili bez posljedičnog porasta tjelesne težine, potrebna je daljnja procjena kako bi se utvrdio razlog, npr. primjena ambrisentana ili podležeće zatajenje srca, te razmotriti potrebu specifičnog liječenja ili prekida terapije ambrisentanom. Kada se ambrisentan primjenjivao u kombinaciji s tadalafilom, incidencija perifernog edema bila je povećana (učestalost štetnog događaja: 45%) u odnosu na incidenciju perifernog edema kada su se ambrisentan i tadalafil primjenjivali u monoterapiji (38% odnosno 28%). Periferni edem najčešće se javljao unutar prvih mjesec dana nakon početka liječenja.
Žene reproduktivne dobi
Liječenje lijekom Ambrisentan Viatris u žena reproduktivne dobi smije se započeti samo ako je rezultat testa na trudnoću napravljen prije samog početka liječenja bio negativan, a žena koristi pouzdane metode kontracepcije. U slučaju dvojbe o primjeni pojedinih metoda kontracepcije, predlaže se konzultacija ginekologa. Preporučuje se i mjesečno provoditi test na trudnoću tijekom primjene ambrisentana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Plućna venookluzivna bolest
Tijekom primjene vazodilatirajućih lijekova, kao što su antagonisti endotelinskih receptora, kod bolesnika sa plućnom venookluzivnom bolesti zabilježeni su slučajevi plućnog edema. Posljedično, ako bolesnici s PAH-om razviju akutni plućni edem tijekom terapije ambrisentanom, treba se uzeti u obzir mogućnost postojanja plućne venookluzivne bolesti.
Istovremena terapija drugim lijekovima
Bolesnike na terapiji ambrisentanom potrebno je pažljivo pratiti na početku terapije rifampicinom
(vidjeti dijelove 4.5 i 5.2). Pomoćne tvari
Laktoza
Ambrisentan Viatris sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Allura red AC aluminium lake
Ambrisentan Viatris sadrži azo-boju Allura red AC Aluminium Lake (E129), koja može uzrokovati
alergijske reakcije.
Natrij
Ambrisentan Viatris sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Ambrisentan ne inhibira niti inducira enzime faze I ili II metabolizma lijekova u klinički značajnim koncentracijama u in vitro i in vivo nekliničkim ispitivanjima, što sugerira malu sposobnost ambrisentana u mijenjanju svojstva lijekova koji se metaboliziraju na ovaj način.
Sposobnost ambrisentana da inducira aktivnost CYP3A4 je ispitivana u zdravih dobrovoljaca, a rezultati upućuju na zaključak da ambrisentan nema učinka na indukciju izoenzima CYP3A4.
Ciklosporin A
Istovremena primjena ambrisentana i ciklosporina A u stanju dinamičke ravnoteže prouzročila je dvostruko povišenu izloženost ambrisentanu u zdravih dobrovoljaca. To je vjerojatno posljedica inhibicije transportera i metaboličkih enzima uključenih u farmakokinetiku ambrisentana od strane ciklosporina A. Stoga, doza ambrisentana kod istovremene primjene sa ciklosporinom A treba biti ograničena na 5 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2). Višekratne doze ambrisentana nemaju učinak na izloženost ciklosporinu A te nema potrebe za prilagodbom doze ciklosporina A.
Rifampicin
Istovremena primjena s rifampicinom (inhibitor polipeptida koji transportira organske anione [OATP], snažni induktor CYP3A i 2C19, i induktor P-gp i uridin-difosfo-glukuronoziltransferaze [UGT]) je bila povezana sa prolaznim (približno 2 puta) povećanjem izloženosti ambrisentanu nakon početnih doza kod zdravih dobrovoljaca. Ipak, do dana 8, uporaba rifampicina u stanju dinamičke ravnoteže nije imala klinički značajan učinak na izloženost ambrisentanu. Bolesnike na terapiji ambrisentanom potrebno je pažljivo pratiti na početku terapije rifampicinom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Inhibitori fosfodiestraze
Istovremena primjena ambrisentana i inhibitora fosfodiesteraze kao što su sildenafil ili tadalafil (oba supstrati CYP3A4) u zdravih dobrovoljaca nije značajno utjecala na farmakokinetiku inhibitora fosfodiesteraze ili ambrisentana (vidjeti dio 5.2).
Drugi ciljani lijekovi za PAH
Djelotvornost i sigurnost ambrisentana pri njegovoj istovremenoj primjeni s drugim lijekovima za
PAH (npr. prostanoidima i stimulatorima topljive gvanilat ciklaze) nije se specifično ispitivala
u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s PAH-om (vidjeti dio 5.1). S obzirom na poznate podatke o biotransformaciji, ne očekuju se specifične interakcije sa stimulatorima topljive gvanilat ciklaze ni prostanoidima (vidjeti dio 5.2). Međutim, nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s lijekovima koji sadrže te djelatne tvari. Stoga se u slučaju njihove istovremene primjene preporučuje oprez.
Oralni kontraceptivi
U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima primjena ambrisentana u stanju dinamičke ravnoteže u dozi od 10 mg jednom dnevno nije pokazala značajan utjecaj na farmakokinetiku jedne doze kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadržavaju etinilestradiol ili noretindron (vidjeti dio 5.2). Temeljem ovog farmakokinetičkog ispitivanja ne očekuje se značajan utjecaj ambrisentana na izloženost kontraceptivima koji sadrže estrogene ili progestagene.
Varfarin
Ambrisentan nije imao učinka na farmakokinetiku u stanju dinamičke ravnoteže i antikoagulantnu aktivnost varfarina u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.2). Također nije utvrđen klinički značajan učinak varfarina na farmakokinetiku ambrisentana. Uz to, u bolesnika, ambrisentan sveukupno nije imao učinak na tjednu dozu antikoagulansa varfarinskog tipa, kao ni na protrombinsko vrijeme (PV) i internacionalni normalizirani omjer (INR).
Ketokonazol
Primjena ketokonazola (snažni inhibitor CYP3A4) u stanju dinamičke ravnoteže nije rezultirala klinički značajnim povećanjem izloženosti ambrisentanu (vidjeti dio 5.2).
Učinak ambrisentana na prijenosnike ksenobiotika
In vitro, ambrisentan u klinički značajnim koncentracijama nema inhibitorni učinak na humane prijenosnike, uključujući P-glikoprotein (Pgp), protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (BCRP, engl. breast cancer resistance protein), protein povezan s rezistencijom na više lijekova 2 (MRP2, engl. multi-drug resistance related protein 2), pumpu za izlučivanje žučnih soli (BSEP, engl. bile salt export pump), polipeptide koji transportiraju organske anione (OATP1B1 i OATP1B3, engl. organic anion transporting polypeptide) i o natriju ovisni kotransportni polipeptid za taurokolat (NTCP, engl. sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide).
Ambrisentan je supstrat za Pgp-om posredovan efluks.
In vitro ispitivanja na štakorskim hepatocitima također su pokazala da ambrisentan nije inducirao ekspresiju proteina Pgp, BSEP ni MRP2.
Primjena ambrisentana u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku pojedinačne doze digoksina, supstrata Pgp-a (vidjeti dio 5.2).
Žene reproduktivne dobi
Liječenje ambrisentanom u žena reproduktivne dobi smije se započeti samo ako je rezultat testa na trudnoću napravljenog prije samog početka liječenja bio negativan, a žena koristi pouzdane metode kontracepcije. Preporučuje se i mjesečno provoditi test na trudnoću tijekom primjene ambrisentana.
Trudnoća
Primjena ambrisentana je kontraindicirana u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Ispitivanja na životinjama su pokazala da je ambrisentan teratogen. Nema iskustva s primjenom u ljudi.
Žene koje primaju ambrisentan mora se upozoriti na rizik od fetalnih oštećenja, te se u slučaju trudnoće mora započeti sa zamjenskim oblicima liječenja (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se ambrisentan u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje ambrisentana u mlijeko nije ispitivano u životinja. Primjena ambrisentana je stoga kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost muškaraca
U životinja je kronična primjena ERA, uključujući i ambrisentan, povezana s razvojem tubularne atrofije testisa (vidjeti dio 5.3). Iako u ispitivanju ARIES-E nije pronađen jasan dokaz o štetnom
djelovanju ambrisentana na brojnost spermija kod dugoročne primjene, kronična primjena ambrisentana je povezana s promjenama u markerima spermatogeneze. Primijećeno je smanjenje koncentracije inhibina B u plazmi i povećanje koncentracije FSH u plazmi. Utjecaj na plodnost muškaraca nije poznat, no ne može se isključiti smanjenje spermatogeneze. Prema kliničkim ispitivanjima, kronična primjena ambrisentana nije povezana s promjenama koncentracije testosterona u plazmi.
Ambrisentan malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost izvođenja aktivnosti koje zahtijevaju prosuđivanje te motoričke ili kognitivne vještine, treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava uzrokovanih primjenom ambrisentana (poput hipotenzije, omaglice, astenije i umora) (vidjeti dio 4.8). Prije upravljanja vozilom ili rada sa strojevima, bolesnici moraju znati kako ambrisentan može djelovati na njih.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće primijećene nuspojave kod primjene ambrisentana bile su periferni edem (37%) i glavobolja (28%). Veća doza (10 mg) se povezivala s većom incidencijom spomenutih nuspojava, a periferni je edem češće bio teži u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u kratkoročnim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).
Ozbiljne nuspojave povezane s primjenom ambrisentana uključuju anemiju (snižen hemoglobin, snižen hematokrit) i hepatotoksičnost.
Snižene koncentracije hemoglobina i sniženi hematokrit (10%) povezani su s antagonistima endotelinskih receptora, uključujući ambrisentan. Većina ovih sniženja uočena je tijekom prva 4 tjedna liječenja, nakon čega obično dolazi do stabilizacije hemoglobina (vidjeti dio 4.4).
Porast jetrenih enzima (2%), oštećenje jetre i autoimuni hepatitis (uključujući pogoršanje osnovne bolesti) primijećeni su uz ambrisentan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Tablični prikaz nuspojava
Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Za nuspojave ovisne o dozi, kategorija učestalosti odražava višu dozu ambrisentana. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem slijedu prema ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava(e) |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Vrlo često | anemija (snižen hemoglobin, snižen hematokrit)1 |
| Poremećaji imunološkog sustava | Često | reakcije preosjetljivosti (npr. angioedem, osip, pruritus) |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | glavobolja (uključujući sinusne glavobolje,migrenu)2, omaglica |
| Poremećaji oka | Često | zamućen vid,oštećenje vida |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava(e) |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | tinitus3 |
| Manje često | iznenadan gubitak sluha3 | |
| Srčani poremećaji | Vrlo često | palpitacije |
| Često | zatajenje srca4 | |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | navala crvenila5 |
| Često | hipotenzija,sinkopa | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo često | dispneja6,kongestija gornjih dišnih putova (npr. nos,sinusi)7, nazofaringitis7 |
| Često | epistaksa, rinitis7, sinusitis7 | |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | mučnina, proljev, povraćanje5 |
| Često | bol u abdomenu, konstipacija | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | porast jetrenih transaminaza |
| Manje često | oštećenje jetre (vidjeti dio 4.4),autoimuni hepatitis (vidjeti dio 4.4) | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Često | osip8 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | periferni edem, zadržavanje tekućine, bol/nelagoda u prsištu5, umor |
| Često | astenija |
1 vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“
2 učestalost glavobolja je veća pri primjeni 10 mg ambrisentana
3 slučajevi su zabilježeni samo u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju ambrisentana u kombinaciji s tadalafilom
4 većina prijavljenih slučajeva zatajenja srca bila je povezana s retencijom tekućine.
5 učestalosti su zabilježene samo u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju ambrisentana u
kombinaciji s tadalafilom. Niža incidencija je zabilježena uz monoterapiju ambrisentanom.
6 slučajevi pogoršanja dispneje nepoznate etiologije zabilježeni su kratko nakon početka terapije
ambrisentanom
7 incidencija nazalne kongestije bila je ovisna o dozi tijekom terapije ambrisentanom
8 osip uključuje eritemski osip, generalizirani osip, papularni osip i pruritički osip Opis odabranih nuspojava
Snižene vrijednosti hemoglobina
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anemije koja je zahtijevala transfuziju krvnih stanica (vidjeti dio 4.4). Učestalost snižavanja hemoglobina (anemija) je bila veća pri primjeni 10 mg ambrisentana. Tijekom 12 tjedana placebom kontrolirane faze 3 kliničkih ispitivanja srednja vrijednost koncentracije hemoglobina za bolesnike u grupi na ambrisentanu se smanjila (smanjenje za 0,83 g/dl), a zamijećena je već u četvrtom tjednu ispitivanja; srednje vrijednosti odstupanja od osnovne vrijednosti su se stabilizirale tijekom sljedećih 8 tjedana. Ukupno 17 bolesnika (6,5%) u grupi
liječenoj ambrisentanom je imalo zabilježen pad hemoglobina ≥ 15% od početne vrijednosti, što je bilo ispod donje granice normale.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U zdravih dobrovoljaca, primjena pojedinačne doze od 50 i 100 mg (5 i 10 puta više od maksimalne preporučene doze) bila je povezana s glavoboljom, navalama crvenila, omaglicom, mučninom i nazalnom kongestijom.
S obzirom na mehanizam djelovanja, predoziranje ambrisentanom može potencijalno rezultirati i hipotenzijom (vidjeti dio 5.3). U slučaju izražene hipotenzije može se ukazati potreba za aktivnom kardiovaskularnom potporom. Nema specifičnog antidota.
Farmakološka svojstva - Ambrisentan 10 mg
Farmakoterapijska skupina: antihipertenzivi, ostali antihipertenzivi: ATK oznaka: C02KX02 Mehanizam djelovanja
Ambrisentan je peroralno aktivni antagonist endotelinskih receptora selektivan za endotelin A (ETA) receptor, iz skupine propanoatne kiseline. Endotelin igra značajnu ulogu u patofiziologiji PAH-a.
Ambrisentan je ETA antagonist (približno 4000 puta selektivniji za ETA u usporedbi s ETB). Ambrisentan blokira ETA podvrstu receptora, smještenu uglavnom na glatkim mišićnim stanicama krvnih žila i kardiomiocitima. To sprječava endotelinom posredovanu aktivaciju sustava drugog glasnika, koja bi rezultirala vazokonstrikcijom i proliferacijom glatkih mišićnih stanica.
Zbog selektivnosti ambrisentana za ETA receptore u odnosu na ETB receptore, očekuje se održano
stvaranje vazodilatatora – dušikovog oksida i prostaciklina, posredovano ETB receptorima. Klinička djelotvornost i sigurnost
Provedena su dva randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolirana ključna ispitivanja faze 3 (ARIES-1 i 2). ARIES-1 je uključilo 201 bolesnika i uspoređivalo je ambrisentan od 5 mg i 10 mg s placebom. ARIES-2 je uključilo 192 bolesnika i uspoređivalo je ambrisentan od
2,5 mg i 5 mg s placebom. U oba ispitivanja ambrisentan je pridodan suportivnim/postojećim lijekovima, koji su mogli uključivati kombinaciju digoksina, antikoagulansa, diuretika, kisika i vazodilatatora (blokatori kalcijevih kanala, ACE inhibitori). Uključeni bolesnici su bolovali od IPAH-a ili PAH-a povezanog s bolešću vezivnog tkiva (PAH-CTD). Većina bolesnika je imala simptome funkcionalnog razreda II (38,4%) ili III (55,0%) prema SZO-u. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s prethodno postojećom bolešću jetre (ciroza ili klinički značajno povišene aminotransferaze), kao ni bolesnici na drugoj ciljanoj terapiji za PAH (npr. prostanoidima). U ovom ispitivanju nisu procjenjivani hemodinamski pokazatelji.
Primarni ishod ispitivanja definiran za fazu 3 ispitivanja, bio je poboljšanje podnošenja napora procijenjeno nakon 12 tjedana testom šestominutnog hoda (6MWD; engl. 6 minute walk distance) promjenom u odnosu na ishodišne vrijednosti. U oba ispitivanja liječenje ambrisentanom je rezultiralo značajnim poboljšanjem 6MWD za svaku od ispitivanih doza ambrisentana.
Placebom prilagođeno poboljšanje srednjeg 6MWD u 12-tom tjednu, u usporedbi s početnim je iznosilo 30,6 m (95% CI: 2,9 do 58,3; p=0,008) u ispitivanju ARIES-1, i 59,4 m (95% CI: 29,6 do 89,3; p<0,001) u ARIES-2, za grupe ispitanika na 5 mg ispitivanog lijeka. Placebom prilagođeno srednje poboljšanje 6MWD u 12-tom tjednu, u bolesnika na 10 mg u ARIES-1 je iznosilo 51,4 m (95% CI: 26,6 do 76,2; p<0,001).
Provedena je i predviđena kombinirana analiza faze 3 (ARIES-C). Placebom prilagođeno srednje poboljšanje 6MWD je iznosilo 44,6 m (95% CI: 24,3 do 64,9; p<0,001) za dozu od 5 mg, a 52,5 m (95% CI: 28,8 do 76,2; p<0,001) za dozu od 10 mg.
U ARIES-2, ambrisentan je (grupa s kombiniranom dozom) značajno usporio vrijeme do nastupa kliničkog pogoršanja PAH-a u odnosu na placebo (p<0,001), omjer hazarda je pokazao
80% smanjenje (95% CI: 47% do 92%). Mjereni su: smrt, transplantacija pluća, hospitalizacija zbog PAH-a, septostomija atrija, dodavanje drugih lijekova za PAH i kriteriji ranog uzmaka. Statistički značajan porast (3,41 ± 6,96) za skupinu s kombiniranim dozama, u ljestvici tjelesne sposobnosti
u ‚SF-36 Health Survey’, zabilježen je u odnosu na placebo (−0,20 ± 8,14, p=0,005). Liječenje ambrisentanom je dovelo do statistički značajnog poboljšanja u Borg Dyspnea Index (BDI) u 12-tom tjednu (placebo prilagođen BDI −1,1 (95% CI: −1,8 do −0,4; p=0,019; skupina kombiniranih doza)).
Dugoročni podaci
Bolesnici uključeni u ARIES-1 i 2 su mogli biti uključeni u dugoročno otvoreno, produženo ispitivanje ARIES-E (n=383). Kombinirana srednja vrijednost izloženosti bila je oko 145 ± 80 tjedana, a maksimalna izloženost bila je oko 295 tjedana. Glavni primarni ishodi ovog ispitivanja bili su incidencija i težina štetnih događaja povezanih s dugotrajnom izloženošću ambrisentanu, uključujući i serumske vrijednosti pretraga funkcije jetre. Rezultati o sigurnosti zamijećeni pri dugotrajnoj izloženosti ambrisentanu u ovom ispitivanju bili su općenito u skladu s rezultatima zamijećenima
u 12-tjednim, placebom kontroliranim ispitivanjima.
Zapažena vjerojatnost preživljenja za ispitanike koji su primali ambrisentan (skupina kombiniranih doza ambrisentana), nakon 1, 2 odnosno 3 godine je iznosila 93%, 85% odnosno 79%.
U otvorenom ispitivanju (AMB222), ambrisentan je ispitivan na 36 bolesnika radi evaluacije incidencije porasta koncentracije serumskih aminotransferaza, u bolesnika koji su prethodno prekinuli terapiju drugim ERA-om zbog abnormalnosti koncentracija aminotransferaza. Tijekom srednjeg razdoblja od 53 tjedna liječenja ambrisentanom niti u jednog uključenog bolesnika nije potvrđen serumski ALT > 3× GGN koji bi zahtijevao trajan prekid liječenja. Pedeset posto bolesnika je tijekom tog vremena povisilo primjenjivanu dozu s 5 na 10 mg ambrisentana.
Kumulativna incidencija abnormalnosti serumskih aminotransferaza veća od 3 puta iznad gornje
granice normale u fazi 2 i 3 ispitivanja (uključujući i otvorene produžetke ispitivanja), bila je 17 od 483 ispitanika, tijekom izloženosti srednjeg trajanja 79,5 tjedana. To je stopa događaja od 2,3 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti za ambrisentan. U otvorenom dugoročnom produženom ispitivanju ARIES-E, dvogodišnji rizik od razvoja povećanih serumskih razina aminotransferaze > 3× GGN u bolesnika liječenih ambrisentanom bio je 3,9%.
Ostale kliničke informacije
Zamijećeno je poboljšanje hemodinamskih pokazatelja u bolesnika s PAH-om nakon 12 tjedana (n=29) u fazi 2 ispitivanja (AMB220). Liječenje ambrisentanom je dovelo do porasta srednjeg kardijalnog indeksa, pada srednjeg plućnog arterijskog tlaka i srednje plućne vaskularne rezistencije.
Prijavljeno je smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka kod terapije ambrisentanom.
U 12-tjednim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, srednja vrijednost smanjenja sistoličkog odnosno dijastoličkog krvnog tlaka od početnih vrijednosti pa do kraja terapije bila je
3 mmHg odnosno 4,2 mmHg. Srednje vrijednosti smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka zadržane su do 4 godine liječenja ambrisentanom u dugoročnom otvorenom ispitivanju ARIES E.
Tijekom ispitivanja interakcija lijekova na zdravim dobrovoljcima nije utvrđen klinički značajan učinak na farmakokinetiku ambrisentana ili sildenafila, a kombinacija je bila dobro podnošena. Broj bolesnika koji su primali ambrisentan i sildenafil istovremeno bio je 22 (5,7%) u ARIES-E, te 17 (47%) u AMB222 ispitivanju. Nisu uočeni dodatni sigurnosni problemi u tih bolesnika.
Klinička djelotvornost u kombinaciji s tadalafilom
Provedeno je multicentrično, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje ishoda
faze III vođeno događajima
(AMB112565/AMBITION) radi ocjenjivanja djelotvornosti početne kombinirane terapije ambrisentom i tadalafilom u odnosu na monoterapiju ambrisentanom ili tadalafilom u 500 prethodno neliječenih bolesnika s PAH-om, koji su bili randomizirani u omjeru 2:1:1. Nijedan bolesnik nije primao samo placebo. Primarna analiza uspoređivala je podatke iz skupine liječene kombiniranom terapijom s objedinjenim podacima iz skupina liječenih monoterapijom. Provedene su i potporne usporedbe između skupine koja je primala kombiniranu terapiju i pojedinih skupina liječenih monoterapijom. Sukladno kriterijima ispitivača, u ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici sa značajnom anemijom, retencijom tekućine ili rijetkim bolestima mrežnice. U ispitivanje nisu bili uključeni ni bolesnici koji su na početku ispitivanja imali vrijednosti ALT-a i AST-a ≥ 2 × GGN.
Na početku ispitivanja 96% bolesnika prethodno nije primalo nikakvo liječenje specifično za PAH, a medijan vremena od dijagnoze do uključivanja u ispitivanje iznosio je 22 dana. Bolesnici su započeli liječenje ambrisentanom u dozi od 5 mg i tadalafilom u dozi od 20 mg, nakon čega je doza tadalafila titrirana do 40 mg u 4. tjednu, a doza ambrisentana do 10 mg u 8. tjednu, pod uvjetom da nije bilo nikakvih problema s podnošljivošću. Medijan trajanja dvostruko slijepog liječenja kombiniranom terapijom bio je dulji od 1,5 godina.
Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme do prvog nastupa događaja kliničkog neuspjeha, koji se definirao kao:
-
smrt ili
-
hospitalizacija zbog pogoršanja PAH-a
-
progresija bolesti
-
nezadovoljavajući dugoročan klinički odgovor
Srednja vrijednost dobi svih bolesnika bila je 54 godine (standardno odstupanje: 15; raspon:
18 do 75 godina). Bolesnici su na početku ispitivanja imali bolest funkcionalnog razreda II (31%) i III (69%) prema SZO-u. Idiopatski ili nasljedni PAH bio je najčešća etiologija u ispitivanoj populaciji (56%), a nakon njega su slijedili PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva (37%), PAH povezan
s lijekovima i toksinima (3%), korigirana jednostavna prirođena srčana bolest (2%) i HIV (2%). Bolesnici s bolešću funkcionalnog razreda II i III prema SZO-u imali su srednju početnu vrijednost 6MWD od 353 metara.
Mjere ishoda
U usporedbi s objedinjenim podacima iz skupina liječenih monoterapijom, liječenje kombiniranom terapijom smanjilo je rizik od kompozitne mjere ishoda – kliničkog neuspjeha – za 50% (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR]: 0,502; 95% CI: 0,348 – 0,724; p=0,0002) do posljednjeg kontrolnog posjeta [Slika 1 i Tablica 1]. Učinak liječenja temeljio se na smanjenju hospitalizacija za 63% uz kombiniranu terapiju, uspostavljen je rano i bio je održan. Djelotvornost kombinirane terapije
s obzirom na primarnu mjeru ishoda bila je konzistentna kada se uspoređivala s pojedinom monoterapijom, kao i u podskupinama prema dobi, etničkom podrijetlu, geografskoj regiji i etiologiji (idiopatski PAH/nasljedni PAH i PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva). Učinak je bio značajan i za bolesnike s bolešću funkcionalnog razreda II i za one s bolešću funkcionalnog razreda III.
Slika 1
1 godina: 88,9% 2 godine: 79,7% 3 godine: 67,6% 1 godina: 75,5% 2 godine: 63,2% 3 godine: 56,1%Kombinirana terapija
Objedinjena monoterapija
HR: 0,502 95% CI (0,348; 0,724) p=0,0002 Vrijeme do kliničkog neuspjeha Bez događaja (%) Vrijeme (tjedni)Broj bolesnika pod rizikom:
| Kombinacija: | 253 | 229 | 186 | 145 | 106 | 71 | 36 | 4 |
| Objedinjena monoterapija: | 247 | 209 | 155 | 108 | 77 | 49 | 25 | 5 |
Tablica 1
| Ambrisentan +tadalafil | Objedinjene monoterapije | Monoterapija ambrisentanom | Monoterapija tadalafilom | |
| (N=253) | (N=247) | (N=126) | (N=121) | |
| Vrijeme do prvog događaja kliničkog neuspjeha (ocijenjen događaj) | ||||
| Klinički neuspjeh, br. (%) | 46 (18) | 77 (31) | 43 (34) | 34 (28) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,502(0,348; 0,724) | 0,477(0,314; 0,723) | 0,528(0,338; 0,827) | |
| P-vrijednost, log-rang test | 0,0002 | 0,0004 | 0,0045 | |
| Sastavnica kompozitne mjere ishoda kao prvi događaj kliničkog neuspjeha (ocijenjen događaj) | ||||
| Smrt (bilo koji uzrok) | 9 (4%) | 8 (3%) | 2 (2) | 6 (5) |
| Hospitalizacija zbog pogoršanja PAH-a | 10 (4%) | 30 (12%) | 18 (14) | 12 (10) |
| Progresija bolesti | 10 (4%) | 16 (6%) | 12 (10) | 4 (3) |
| Nezadovoljavajući dugoročan kliničkiodgovor | 17 (7%) | 23 (9%) | 11 (9) | 12 (10) |
| Vrijeme do prve hospitalizacije zbog pogoršanja PAH-a (ocijenjen događaj) | ||||
| Prva hospitalizacija, br. (%) | 19 (8%) | 44 (18%) | 27 (21%) | 17 (14%) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,372 | 0,323 | 0,442 | |
| P-vrijednost, log-rang test | 0,0002 | < 0,0001 | 0,0124 | |
Sekundarne mjere ishoda
Ispitivale su se i sekundarne mjere ishoda:
Tablica 2
| Sekundarne mjere ishoda (promjena od početka ispitivanja do24. tjedna) | Ambrisentan +tadalafil | Objedinjene monoterapije | Razlika i intervalpouzdanosti | p-vrijednost |
| NT-proBNP (engl. N-terminal proBrain Natriuremic Peptide)(% smanjenja) | -67,2 | -50,4 | % razlike -33,8;95% CI: -44,8; -20,7 | p<0,0001 |
| % ispitanika koji su ostvarili zadovoljavajući kliničkiodgovor u 24. tjednu | 39 | 29 | Omjer izgleda 1,56;95% CI: 1,05;2,32 | p=0,026 |
| 6MWD (metri, medijan promjene) | 49,0 | 23,8 | 22,75 m;95% CI: 12,00;33,50 | p<0,0001 |
Idiopatska plućna fibroza
Provođeno je ispitivanje na 492 bolesnika (ambrisentan N=329, placebo N=163) s idiopatskom plućnom fibrozom (IPF), od kojih je 11% imalo sekundarnu plućnu hipertenziju (SZO skupina 3), no isto je ranije prekinuto kada je utvrđeno da se primarni ishod djelotvornosti neće postići(ispitivanje ARTEMIS-IPF). Devedeset događaja (27%) progresije IPF-a (uključujući hospitalizaciju zbog respiratornih poteškoća) ili smrti je zapaženo u skupini bolesnika na ambrisentanu u odnosu na
28 događaja (17%) u placebo skupini. Stoga je ambrisentan kontraindiciran u liječenju bolesnika
s IPF-om sa ili bez sekundarne plućne hipertenzije (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži ambrisentan u podskupini pedijatrijske populacije mlađoj od jedne godine za liječenje plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
U ljudi se ambrisentan brzo apsorbira. Nakon peroralne primjene ambrisentan postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) oko 1,5 h nakon primjene doze i natašte i nakon obroka. Cmax i površina ispod krivulje ovisnosti koncentracije u plazmi o vremenu (AUC) povisuju proporcionalno dozu
u terapijskom rasponu doza. Stanje dinamičke ravnoteže se općenito postiže nakon 4 dana uzastopne primjene lijeka.
U ispitivanju utjecaja hrane zdravi dobrovoljci primali su ambrisentan natašte i nakon obroka bogatog mastima; Cmax je bio smanjen za 12% dok je AUC ostao nepromijenjen. Ovo smanjenje vršne koncentracije nije klinički značajno te se ambrisentan može uzimati neovisno o obroku.
Distribucija
Ambrisentan se u visokoj mjeri veže na proteine plazme. U in vitro testovima vezanje ambrisentana na proteine plazme prosječno je iznosilo 98,8% i bilo je neovisno o koncentracijama u rasponu od 0,2 – 20 mikrograma/ml.
Ambrisentan se prvenstveno veže na albumin (96,5%), a u manjoj mjeri na alfa1-kiseli glikoprotein.
Raspodjela ambrisentana u eritrocite je mala; srednji omjer distribucije između krvi i plazme iznosi 0,57 za muškarce i 0,61 za žene.
Biotransformacija
Ambrisentan je nesulfonamidski ERA (derivat propionatne kiseline).
Glukuronidacija do ambrisentan-glukuronida (13%) se odvija putem nekoliko izoenzima uridil-glukuronid transferaza – UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S). Ambrisentan se također metabolizira oksidativnim metabolizmom uglavnom putem CYP3A4, a manje putem CYP3A5 i CYP2C19 do 4-hidroksimetil ambrisentana (21%), koji se potom metabolizira glukuronidacijom do 4-hidroksimetil ambrisentan glukuronida (5%). Afinitet vezanja 4-hidroksimetil ambrisentana za humani endotelinski receptor je 65 puta manja od afiniteta ambrisentana. Stoga se pri koncentracijama zabilježenim u plazmi (oko 4% izvornog ambrisentana), od 4-hidroksimetil ambrisentana ne očekuje doprinos farmakološkoj aktivnosti ambrisentana.
In vitro podaci pokazuju da je ambrisentan u koncentraciji od 300 µM uzrokovao < 50% inhibiciju UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30%) ili enzima citokroma P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25%). In vitro, ambrisentan u klinički značajnim koncentracijama ne inhibira humane prijenosnike, uključujući Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ni NTCP. Osim toga, ambrisentan nije inducirao ekspresiju proteina MRP2, P-gp ni BSEP na štakorskim hepatocitima. Sveukupno, in vitro podaci ukazuju da ambrisentan u klinički
značajnim koncentracijama (Cmax u plazmi do 3,2 µM) ne bi trebao imati učinak na UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, na enzime citokroma P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1, 3A4 niti na transport putem BSEP-a, BCRP-a, Pgp-a, MRP2, OATP1B1/3 ili NTCP-a.
Ispitivan je učinak stanja dinamičke ravnoteže ambrisentana (10 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku i farmakodinamiku pojedinačne doze varfarina (25 mg), mjerenu PV-om i INR-om, na 20 zdravih dobrovoljaca. Ambrisentan nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina. Slično tome, niti varfarin ne utječe na farmakokinetiku ambrisentana (vidjeti dio 4.5).
Učinak sedmodnevne primjene sildenafila (20 mg triput dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze ambrisentana, kao i učinak sedmodnevne primjene ambrisentana (10 mg dnevno) na farmakokinetiku sildenafila, ispitivan je na 19 zdravih dobrovoljaca. Osim 13%-tnog povećanja Cmax za sildenafil pri istovremenoj primjeni ambrisentana, nisu zabilježene druge promjene farmakokinetskih karakteristika sildenafila, N-dezmetil-sildenafila i ambrisentana. Blagi porast Cmax za sildenafil se ne smatra klinički značajnim (vidjeti dio 4.5).
Učinak stanja dinamičke ravnoteže ambrisentana (10 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze tadalafila, kao i učinak stanja dinamičke ravnoteže tadalafila (40 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze ambrisentana, ispitivan je na 23 zdrava dobrovoljca. Ambrisentan nije pokazao klinički značajan učinak na farmakokinetiku tadalafila. Slično tome, niti tadalafil nije pokazao klinički značajan učinak na farmakokinetiku ambrisentana (vidjeti dio 4.5).
Učinak ponavljanih doza ketokonazola (400 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze od 10 mg ambrisentana, ispitivan je na 16 zdravih dobrovoljaca. Izloženost ambrisentanu mjerena kao AUC(0-∞) odnosno Cmax porasla je za 35% odnosno za 20%. Nije vjerojatno da ova promjena izloženosti bude od kliničkog značaja, te se stoga ambrisentan može primjenjivati istovremeno
s ketokonazolom.
U zdravih dobrovoljaca je ispitivan učinak ponavljajućeg doziranja ciklosporina A (100 – 150 mg dva puta dnevno) na farmakokinetiku ambrisentana (5 mg jednom dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže, i učinke ponavljajućeg doziranja ambrisentana (5 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku
ciklosporina A (100 – 150 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže. Kod primjene
višekratnih doza ciklosporina A, Cmax ambrisentana povećana je za 48%, a AUC(0–τ) za 121%. Na temelju tih promjena, doza ambrisentana kod istovremene primjene sa ciklosporinom A treba biti ograničena na 5 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2). Međutim, višekratne doze ambrisentana nisu imale relevantan klinički značaj na izloženost ciklosporinu A, stoga nije potrebna prilagodba doze ciklosporina A.
Na zdravim dobrovoljcima istraživani su učinci jedne i ponovljenih doza rifampicina (600 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku ambrisentana (10 mg jednom dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže.
Nakon početnih doza rifampicina pronađen je prolazni porast AUC(0–τ) ambrisentana (121% u prvoj i 116% nakon druge doze rifampicina), vjerojatno zbog inhibicije OATP od strane rifampicina.
Međutim, nakon višekratne primjene doza rifampicina nije bilo klinički značajnog utjecaja na izloženost ambrisentanu do dana 8. Bolesnike na terapiji ambrisentanom potrebno je pažljivo pratiti na početku terapije rifampicinom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Učinak ponavljanih doza ambrisentana (10 mg) na farmakokinetiku pojedinačne doze digoksina je proučavan na 15 zdravih dobrovoljaca. Višestruke doze ambrisentana rezultirale su blagim povećanjem AUC0–last i vršnih koncentracija te 29%-nim povećanjem Cmax za digoksin. Povećanje izloženosti digoksinu primijećeno u prisustvu višekratnog doziranja ambrisentana se ne smatra klinički značajnim, te nije sigurna potreba prilagodbe doze digoksina (vidjeti dio 4.5).
Ispitivan je utjecaj 12-dnevne primjene ambrisentana (10 mg jednom dnevno) na farmakokinetiku pojedinačne doze oralnih kontraceptiva koji sadržavaju etinilestradiol (35 µg) i noretindron (1 mg) na zdravim dobrovoljkama. Uočeno je blago smanjenje Cmax za 8% te AUC(0-∞) za 4% kod etinilestradiola i blago povećanje Cmax za 13% te AUC(0-∞) za 14% kod noretindrona. Ove promjene
u izloženosti etinilestradiolu i noretindronu su male i ne očekuje se da budu klinički značajne (vidjeti
dio 4.5).
Eliminacija
Ambrisentan i njegovi metaboliti se eliminiraju prvenstveno putem žuči, nakon metaboliziranja u jetri i/ili izvan nje. Otprilike 22% peroralno primijenjene doze nađeno je u urinu, od čega je 3,3% neizmijenjeni ambrisentan. Poluvrijeme eliminacije u plazmi u ljudi iznosi od 13,6 do 16,5 sati.
Posebne populacije
Temeljem rezultata analize farmakokinetike u populaciji zdravih dobrovoljaca i bolesnika s PAH-om, starosna dob i spol ne utječu značajno na farmakokinetiku ambrisentana (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ambrisentan se značajno ne metabolizira niti se uklanja bubregom (izlučuje). U analizama populacijske farmakokinetike, klirens kreatinina se pokazao statistički značajnom kovarijancom koja utječe na oralni klirens ambrisentana. Veličina smanjenja oralnog klirensa je umjerena (20 – 40%)
u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, pa prema tome vjerojatno nije od kliničkog značaja. Ipak se preporučuje oprez pri primjeni kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Glavni putevi metaboliziranja ambrisentana su glukuronidacija i oksidacija, te poslije eliminacija putem žuči. Stoga se očekuje da bi oštećenje funkcije jetre moglo dovesti do povećanja izloženosti ambrisentanu (Cmax i AUC). U analizama populacijske farmakokinetike, smanjenje oralnog klirensa se pokazalo proporcionalno vrijednostima bilirubina. Međutim, jačina učinka bilirubina je umjerena
(u usporedbi s tipičnim bolesnikom s bilirubinom od 0,6 mg/dl, bolesnik s povišenim bilirubinom od 4,5 mg/dl će imati otprilike 30% manji oralni klirens ambrisentana). Farmakokinetika ambrisentana u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (sa ili bez ciroze), nije ispitivana. Stoga se ne preporučuje
uvođenje ambrisentana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili klinički značajnim porastom jetrenih aminotransferaza (> 3 × GGN) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Ambrisentan 10 mg
Jezgra tablete
laktoza
celuloza, mikrokristalična (E460i) karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat (E570)
Film ovojnica
Poli(vinilni alkohol) (djelomično hidroliziran) titanijev dioksid (E171)
makrogol
talk (E553b)
Allura red AC Aluminium Lake (E129) Indigo Carmine Aluminium Lake (E132).
Ambrisentan Viatris 5 mg i 10 mg filmom obložene tablete
PVC/PVdC blisteri.
Pakiranja od 30 filmom obloženih tableta i 30x1 ili 60x1 filmom obložena tableta u blisterima djeljivima na jedinične doze.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.