Orfadin 4 mg/ml oralna suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Orfadin 4 mg/ml
Nasljedna tirozinemija tipa 1 (HT-1)
Orfadin je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika (bilo koje dobi) s potvrđenom dijagnozom nasljedne tirozinemije tipa 1 (HT-1) u kombinaciji s ograničenjem unosa tirozina i fenilalanina hranom.
Alkaptonurija
Orfadin je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s alkaptonurijom.
Doziranje
HT-1:
Liječenje nitizinonom mora započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju bolesnika s HT-1.
Liječenje svih genotipova bolesti mora se započeti čim je prije moguće, kako bi se povećalo ukupno preživljenje i izbjegle komplikacije poput zatajenja jetre, raka jetre i bolesti bubrega. Pored liječenja nitizinonom potrebna je dijeta siromašna fenilalaninom i tirozinom, uz praćenje aminokiselina u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Početna doza kod HT-1
Preporučena početna dnevna doza u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji iznosi 1 mg/kg tjelesne težine koja se primjenjuje peroralno. Doza nitizinona mora se prilagoditi pojedinom bolesniku. Preporučuje se primjenjivati dozu jednom dnevno. Međutim, zbog ograničenih podataka za bolesnike tjelesne težine <20 kg, u toj se populaciji bolesnika preporučuje razdijeliti ukupnu dnevnu dozu i primijeniti je u dva dijela.
Prilagodba doze kod HT-1
Tijekom redovitog nadzora dobro je pratiti sukcinilaceton u mokraći, vrijednosti pretraga jetrene funkcije i razine alfa-fetoproteina (vidjeti dio 4.4). Ako je sukcinilaceton u mokraći još uvijek mjerljiv mjesec dana nakon početka liječenja nitizinonom, doza nitizinona mora se povisiti na 1,5 mg/kg tjelesne težine/dan. Možda će biti potrebna doza od 2 mg/kg tjelesne težine/dan na temelju procjene svih biokemijskih parametara. Ta se doza mora smatrati maksimalnom dozom za sve bolesnike.
Ako je biokemijski odgovor zadovoljavajući, doza se mora prilagođavati samo sukladno povećanju tjelesne težine.
Međutim, pored gore navedenih pretraga, tijekom započinjanja terapije, prelaska s doziranja dvaput dnevno na doziranje jednom dnevno ili u slučaju pogoršanja, može biti potrebno pomnije pratiti sve dostupne biokemijske parametre (tj. sukcinilaceton u plazmi, 5-aminolevulinat (ALA) u mokraći i aktivnost sintaze porfobilinogena (PBG) u eritrocitima).
Alkaptonurija:
Liječenje nitizinonom treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju bolesnika s alkaptonurijom. Preporučena doza u odrasle populacije s alkaptonurijom je 10 mg jednom dnevno.
Posebne populacije
Nema specifičnih preporuka za dozu u starijih ili bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre.
Pedijatrijska populacija
HT-1: Preporučena doza u mg/kg tjelesne težine jednaka je u djece i odraslih.
Međutim, zbog ograničenih podataka za bolesnike tjelesne težine <20 kg, u toj se populaciji bolesnika preporučuje razdijeliti ukupnu dnevnu dozu i primijeniti je u dva dijela.
Alkaptonurija: Sigurnost i djelotvornost lijeka Orfadin u djece u dobi od 0 do 18 godina s alkaptonurijom nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Suspenzija se daje bolesniku u usta pomoću štrcaljke za usta, bez razrjeđivanja. U pakiranju su priložene štrcaljke za usta od 1,5 ml, 3 ml i 6 ml za mjerenje doze u ml u skladu s propisanim doziranjem. Štrcaljke za usta obilježene su svakih 0,05 ml, 0,1 ml odnosno 0,25 ml. Sljedeća tablica pokazuje konverziju doza (mg/ml) za tri veličine štrcaljki za usta.
Tablice za konverziju doza za tri veličine štrcaljki za usta:
| Štrcaljka za usta od 1,5 ml(graduirana po 0,05 ml) | Doza Orfadina | |
| mg | ml | |
| 1,00 | 0,25 | |
| 1,20 | 0,30 | |
| 1,40 | 0,35 | |
| 1,60 | 0,40 | |
| 1,80 | 0,45 | |
| 2,00 | 0,50 | |
| 2,20 | 0,55 | |
| 2,40 | 0,60 | |
| 2,60 | 0,65 | |
| 2,80 | 0,70 | |
| 3,00 | 0,75 | |
| 3,20 | 0,80 | |
| 3,40 | 0,85 | |
| 3,60 | 0,90 | |
| 3,80 | 0,95 | |
| 4,00 | 1,00 | |
| Štrcaljka za usta od 3 ml (graduirana po 0,1 ml) | Doza Orfadina | |
| mg | ml | |
| 4,0 | 1,0 | |
| 4,5 | 1,1 | |
| 5,0 | 1,3 | |
| 5,5 | 1,4 | |
| 6,0 | 1,5 | |
| 6,5 | 1,6 | |
| 7,0 | 1,8 | |
| 7,5 | 1,9 | |
| 8,0 | 2,0 | |
| 8,5 | 2,1 | |
| 9,0 | 2,3 | |
| 9,5 | 2,4 | |
| 10,0 | 2,5 | |
| 10,5 | 2,6 | |
| 11,0 | 2,8 | |
| 11,5 | 2,9 | |
| 12,0 | 3,0 | |
| Štrcaljka za usta od 6 ml (graduirana po 0,25 ml) | Doza Orfadina | |
| mg | ml | |
| 12,0 | 3,00 | |
| 13,0 | 3,25 | |
| 14,0 | 3,50 | |
| 15,0 | 3,75 | |
| 16,0 | 4,00 | |
| 17,0 | 4,25 | |
| 18,0 | 4,50 | |
| 19,0 | 4,75 | |
| 20,0 | 5,00 | |
| 21,0 | 5,25 | |
| 22,0 | 5,50 | |
| 23,0 | 5,75 | |
| 24,0 | 6,00 | |
Važne informacije o uputama za uporabu:
Prije svake uporabe lijek je potrebno redispergirati snažnim protresanjem. Prije redisperzije lijek može izgledati kao čvrsti talog s blago opalescentnim supernatantom. Dozu treba izvući i primijeniti odmah nakon redisperzije.
Važno je pažljivo slijediti upute za pripremu i primjenu doze navedene u dijelu 6.6, kako bi se osiguralo točno doziranje.
Preporučuje se da zdravstveni radnik bolesniku ili njegovatelju objasni uporabu štrcaljke za usta kako bi se osigurala primjena ispravnog volumena te da je lijek propisan u ml.
Orfadin je također dostupan u kapsulama od 2 mg, 5 mg 10 mg i 20 mg, ako se smatraju pogodnijima za bolesnika.
Preporučuje se uzimanje oralne suspenzije zajedno s hranom, vidjeti dio 4.5. Mjere opreza koje se provode prije rukovanja ili primjene lijeka
Na štrcaljku za usta ne smiju biti spojeni ni igla, ni intravenska kanila niti bilo koje drugo pomagalo za
parenteralnu primjenu.
Orfadin je samo za peroralnu primjenu.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Majke koje uzimaju nitizinon ne smiju dojiti (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).
Posjete radi praćenja potrebno je provoditi svakih 6 mjeseci; u slučaju štetnih događaja preporučuju se kraći razmaci između posjeta.
Praćenje razina tirozina u plazmi
Preporučuje se pregled očiju procjepnom svjetiljkom prije početka liječenja nitizinonom, a zatim redovito, najmanje jednom godišnje. Oftalmolog mora bez odlaganja pregledati bolesnika koji pokazuje poremećaje vida tijekom liječenja nitizinonom.
HT-1: Potrebno je utvrditi pridržava li se bolesnik dijetetskog režima i mjeriti koncentracije tirozina u plazmi. U slučaju razina tirozina u plazmi iznad 500 mikromola/l mora se uvesti restriktivna dijeta bez tirozina i fenilalanina. Ne preporučuje se snižavanje koncentracije tirozina u plazmi smanjivanjem ili prekidom liječenja nitizinonom, jer metabolički defekti mogu uzrokovati pogoršanje kliničkog stanja bolesnika.
Alkaptonurija: U bolesnika u kojih se razviju keratopatije potrebno je pratiti razinu tirozina u plazmi. Mora se uvesti dijeta s ograničenim unosom tirozina i fenilalanina da bi se razina tirozina u plazmi održavala na razini ispod 500 mikromola/l. Usto je potrebno privremeno prekinuti primjenu nitizinona koji se ponovno može uvesti kada se simptomi povuku.
Praćenje jetre
HT-1: Jetrena funkcija mora se redovito pratiti pretragama jetrene funkcije i snimanjem jetre. Također se preporučuje praćenje koncentracija alfa-fetoproteina u serumu. Porast koncentracije
alfa-fetoproteina u serumu može biti znak neodgovarajućeg liječenja. Bolesnike s porastom
alfa-fetoproteina ili znakovima čvorova u jetri mora se uvijek procijeniti na zloćudne bolesti jetre.
Praćenje trombocita i leukocita
Preporučuje se redovito praćenje broja trombocita i leukocita i u bolesnika s HT-1 i u onih s alkaptonurijom, jer je tijekom kliničkih procjena bolesnika s HT-1 zabilježeno nekoliko slučajeva reverzibilne trombocitopenije i leukopenije.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Nitizinon je umjereno jak inhibitor CYP 2C9. Stoga liječenje nitizinonom može rezultirati povišenim plazmatskim koncentracijama istodobno primijenjenih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP 2C9. Bolesnike liječene nitizinonom koji se istodobno liječe lijekovima uskog terapijskog indeksa, a koji se metaboliziraju putem CYP 2C9, kao što su varfarin i fenitoin, potrebno je pažljivo pratiti. Može biti potrebna prilagodba doze tih istodobno primjenjivanih lijekova (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom:
Glicerol
Jedan ml sadrži 500 mg. Doza od 20 ml oralne suspenzije (10 g glicerola) ili viša može uzrokovati glavobolju, nadražen želudac i proljev.
Natrij
Jedan ml sadrži 0,7 mg (0,03 mmol).
Natrijev benzoat
Jedan ml sadrži 1 mg. Porast bilirubina zbog njegovog istiskivanja s albumina uzrokovanog benzoatnom kiselinom i njezinim solima može pojačati žuticu u nedonoščadi i donešene novorođenčadi sa žuticom te dovesti do kernikterusa (depozita nekonjugiranog bilirubina u moždanom tkivu). Zbog toga je od velike važnosti pažljivo praćenje razine bilirubina u plazmi bolesne novorođenčadi. Prije početka liječenja potrebno je izmjeriti razine bilirubina. U slučaju izrazito povišenih razina bilirubina u plazmi, osobito u bolesne nedonoščadi s rizičnim čimbenicima kao što su acidoza i niska razina albumina, potrebno je razmotriti liječenje odgovarajućim dozama Orfadin kapsula umjesto oralnom suspenzijom sve dok se razine nekonjugiranog bilirubina u plazmi ne normaliziraju.
Nitizinon se in vitro metabolizira pomoću CYP 3A4 te stoga može biti potrebna prilagodba doze kad se nitizinon primjenjuje istodobno s inhibitorima ili induktorima ovog enzima.
Na temelju podataka kliničkog ispitivanja interakcija 80 mg nitizinona u stanju dinamičke ravnoteže, nitizinon je umjereno jak inhibitor CYP 2C9 (povećanje AUC-a tolbutamida 2,3 puta) pa stoga liječenje nitizinonom može rezultirati povišenim plazmatskim koncentracijama istodobno primijenjenih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP 2C9 (vidjeti dio 4.4).
Nitizinon je slab induktor CYP 2E1 (smanjenje AUC-a klorzoksazona za 30%) i slab inhibitor OAT1 i OAT3 (povećanje AUC-a furosemida 1,7 puta), ali nitizinon nije inhibirao CYP 2D6 (vidjeti dio 5.2).
Hrana ne utječe na bioraspoloživost nitizinona iz oralne suspenzije, ali uzimanje zajedno s hranom usporava apsorpciju i posljedično dovodi do manje fluktuacije serumskih koncentracija tijekom intervala između doza. Stoga se preporučuje da se oralna suspenzija uzima s hranom, vidjeti dio 4.2.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o uporabi nitizinona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Orfadin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje nitizinonom.
Nitizinon prolazi kroz posteljicu u ljudi.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se nitizinon u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su štetne postnatalne učinke izlaganjem nitizinonu iz mlijeka. Stoga majke koje uzimaju nitizinon ne smiju dojiti, jer se rizik za dojenče ne može isključiti (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).
Plodnost
Nema podataka o utjecaju nitizinona na plodnost.
Orfadin malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave koje zahvaćaju oči (vidjeti dio 4.8) mogu utjecati na vid. Ako je vid narušen, bolesnik ne smije upravljati vozilima niti raditi sa strojevima dok se ta nuspojava ne povuče.
Sažetak sigurnosnog profila
Zbog načina djelovanja nitizinon povećava razine tirozina u svih bolesnika liječenih nitizinonom. Stoga su nuspojave na očima poput konjunktivitisa, zamućenja rožnice, keratitisa, fotofobije i boli u očima povezane s povišenim razinama tirozina česte i u bolesnika s HT-1 i u onih s alkaptonurijom. Druge česte nuspojave u populaciji s HT-1 uključuju trombocitopeniju, leukopeniju i granulocitopeniju. Eksfolijativni dermatitis može se pojaviti manje često.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti temelje se na podacima iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s HT-1 i alkaptonurijom i iz primjene lijeka kod HT-1 nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| MedDRA organski sustav | Učestalost kod HT-1 | Učestalost kod alkaptonurije1 | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Često | Bronhitis, pneumonija | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Često | Trombocitopenija, leukopenija, granulocitopenija | |
| Manje često | Leukocitoza | ||
| Poremećaji oka | Često | Konjunktivitis, zamućenje rožnice, keratitis, fotofobija | |
| Manje često | Blefaritis | ||
| Vrlo često2 | Keratopatija | ||
| Često | Vrlo često2 | Bol u oku | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Manje često | Eksfolijativni dermatitis, eritematozni osip | |
| Manje često | Često | Pruritus, osip | |
| Pretrage | Vrlo često | Vrlo često | Povišene razine tirozina |
1Učestalost se temelji na jednom kliničkom ispitivanju alkaptonurije.
2Povišene razine tirozina povezane su s nuspojavama koje zahvaćaju oko. Bolesnici u ispitivanju alkaptonurije nisu bili na dijeti s ograničenim unosom tirozina i fenilalanina.
Opis pojedinih nuspojava
Liječenje nitizinonom uzrokuje povišene razine tirozina. Povišene razine tirozina u bolesnika s HT-1 i alkaptonurijom povezane su s nuspojavama na očima kao npr. zamućenje rožnice i hiperkeratotičke lezije. Ograničenje unosa tirozina i fenilalanina hranom trebalo bi ograničiti toksičnost povezanu s ovim tipom tirozinemije snižavanjem razine tirozina (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima HT-1, granulocitopenija je manje često bila teška (<0,5x109/l) i nije bila povezana s infekcijama. Nuspojave koje zahvaćaju organski sustav "Poremećaji krvi i limfnog sustava" prema MedDRA-klasifikaciji organskih sustava povukle su se tijekom kontinuiranog liječenja nitizinonom.
Pedijatrijska populacija
Sigurnosni profil kod HT-1 uglavnom se temelji na pedijatrijskoj populaciji budući da je liječenje nitizinonom potrebno započeti čim se ustanovi nasljedna tirozinemija tipa 1 (HT-1). Podaci iz kliničkih ispitivanja i primjene nakon stavljanja lijeka u promet ne ukazuju na to da se sigurnosni profil razlikuje u različitih podskupina pedijatrijske populacije ili da se razlikuje od sigurnosnog profila u odraslih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ako pojedinci čija prehrana ne uključuje ograničenje tirozina i fenilalanina slučajno progutaju nitizinon, dolazi do porasta razine tirozina. Povišene razine tirozina povezane su s toksičnim učincima na očima, koži i živčanom sustavu. Ograničenje unosa tirozina i fenilalanina hranom trebalo bi ograničiti toksičnost povezanu s ovim tipom tirozinemije. Nisu dostupne informacije o specifičnom liječenju predoziranja.
Farmakološka svojstva - Orfadin 4 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16A X04.
Mehanizam djelovanja
Nitizinon je kompetitivni inhibitor 4-hidroskifenilpiruvat dioksigenaze, drugog koraka u metabolizmu tirozina. Inhibicijom normalnog katabolizma tirozina u bolesnika s HT-1 i alkaptonurijom, nitizinon sprječava nakupljanje štetnih metabolita koji nastaju daljnjim metabolizmom nakon
4-hidroskifenilpiruvat dioksigenaze.
Biokemijski defekt kod HT-1 je nedostatak fumarilacetoacetat hidrolaze, koja je krajnji enzim kataboličkog puta tirozina. Nitizinon sprječava nakupljanje toksičnih međuprodukata maleilacetoacetata i fumarilacetoacetata. Ti se međuprodukti u suprotnom pretvaraju u toksične metabolite sukcinilaceton i sukcinilacetoacetat. Sukcinilaceton inhibira put sinteze porfirina što dovodi do nakupljanja 5-aminolevulinata.
Biokemijski defekt kod alkaptonurije je nedostatak homogentizat 1,2-dioksigenaze, trećeg enzima u kataboličkom putu tirozina. Nitizinon sprječava nakupljanje štetnog metabolita homogentizatne kiseline (HGA) koja u suprotnom dovodi do ohronoze zglobova i hrskavice te do razvoja kliničke slike bolesti.
Farmakodinamički učinci
U bolesnika s HT-1 liječenje nitizinonom dovodi do normaliziranja metabolizma porfirina, uz normalnu aktivnost porfobilinogen sintaze u eritrocitima i 5-aminolevulinata u mokraći, smanjenja izlučivanja sukcinilacetona mokraćom, porasta koncentracije tirozina u plazmi i povećanog izlučivanja fenolnih kiselina mokraćom. Dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se sukcinilaceton u mokraći normalizirao u više od 90% bolesnika tijekom prvog tjedna liječenja. Sukcinilacetat ne bi smio biti mjerljiv u mokraći ili plazmi kad se doza nitizinona ispravno prilagodi.
U bolesnika s alkaptonurijom liječenje nitizinonom smanjuje nakupljanje HGA. Dostupni podaci iz jednog kliničkog ispitivanja pokazuju da se nakon 12 mjeseci liječenja nitizinonom HGA u mokraći smanjila za 99,7%, a u serumu za 98,8% u usporedbi s neliječenim kontrolnim bolesnicima.
Klinička djelotvornost i sigurnost kod HT-1
Kliničko je ispitivanje bilo otvorenog tipa i bez kontrolne skupine. Učestalost doziranja u ispitivanju bila je dvaput dnevno. Vjerojatnosti preživljenja nakon 2, 4 i 6 godina liječenja nitizinonom prikazane su u sljedećoj tablici.
| Ispitivanje NTBC (N=250) | |||
| Dob na početku liječenja | 2 godine | 4 godine | 6 godina |
| ≤ 2 mjeseca | 93% | 93% | 93% |
| ≤ 6 mjeseci | 93% | 93% | 93% |
| > 6 mjeseci | 96% | 95% | 95% |
| Ukupno | 94% | 94% | 94% |
Podaci iz ispitivanja koji su se koristili kao povijesna kontrola (van Spronsen i sur., 1994) pokazali su sljedeće vjerojatnosti preživljenja.
| Dob pri nastupu simptoma | 1 godina | 2 godine |
| < 2 mjeseca | 38% | 29% |
| > 2-6 mjeseci | 74% | 74% |
| > 6 mjeseci | 96% | 96% |
Otkriveno je da liječenje nitizinonom rezultira smanjenjem rizika od razvoja hepatocelularnog karcinoma (HCC) u usporedbi s povijesnim podacima o liječenju samo uz ograničenja u prehrani. Otkriveno je da je rani početak liječenja rezultirao u daljnjem smanjenju rizika od razvoja hepatocelularnog karcinoma.
Dvogodišnja, četverogodišnja i šestogodišnja vjerojatnost da se HCC neće pojaviti tijekom liječenja nitizinonom u bolesnika u dobi od 24 mjeseca ili mlađih na početku liječenja te u bolesnika starijih od 24 mjeseca na početku liječenja prikazana je u sljedećoj tablici:
| Ispitivanje NTBC (N=250) | |||||||
| Broj bolesnika | Vjerojatnost da se HCC neće pojaviti (interval pouzdanosti 95%) nakon | ||||||
| na početku | nakon 2 godine | nakon 4 godine | nakon 6 godina | 2 godine | 4 godine | 6 godina | |
| Svi bolesnici | 250 | 155 | 86 | 15 | 98%(95; 100) | 94%(90; 98) | 91%(81; 100) |
| Dob na početku ≤ 24mjeseca | 193 | 114 | 61 | 8 | 99%(98; 100) | 99%(97; 100) | 99%(94; 100) |
| Dob napočetku > 24 mjeseca | 57 | 41 | 25 | 8 | 92%(84; 100) | 82%(70; 95) | 75%(56; 95) |
U međunarodnom ispitivanju bolesnika s HT-1 koji se liječe samo uz ograničenja u prehrani, pronašlo se da je HCC bio dijagnosticiran u 18% svih bolesnika u dobi od 2 godine i naviše.
Provedeno je ispitivanje u 19 bolesnika s HT-1 da bi se procijenila farmakokinetika, djelotvornost i sigurnost doziranja jednom dnevno u usporedbi s doziranjem dvaput dnevno. Nije bilo klinički značajnih razlika u štetnim događajima i drugim procjenama sigurnosti između doziranja jednom dnevno i doziranja dvaput dnevno. Nijedan bolesnik nije imao mjerljive razine sukcinilacetona (SA) na kraju razdoblja liječenja uz doziranje jednom dnevno. Ispitivanje pokazuje da je primjena jednom dnevno sigurna i djelotvorna u svim dobnim skupinama bolesnika. Međutim, za bolesnike tjelesne težine <20 kg podaci su ograničeni.
Klinička djelotvornost i sigurnost kod alkaptonurije
Djelotvornost i sigurnost nitizinona u dozi od 10 mg jednom dnevno u liječenju odraslih bolesnika s alkaptonurijom dokazane su u randomiziranom ispitivanju sa zaslijepljenim ocjenjivačima provedenom na usporednim skupinama, s kontrolnom skupinom bez liječenja u trajanju od 48 mjeseci u 138 bolesnika (69 liječenih nitizinonom). Primarna mjera ishoda bila je učinak na razine HGA u mokraći; nakon 12 mjeseci liječenja nitizinonom opaženo je smanjenje za 99,7% u usporedbi s neliječenim kontrolnim bolesnicima. Pokazalo se da liječenje nitizinonom ima statistički značajan pozitivan učinak na cAKUSSI, pigmentaciju oka, pigmentaciju uha, osteopeniju u području kuka te broj spinalnih regija s bolom u usporedbi s neliječenim kontrolnim bolesnicima. cAKUSSI je kompozitni rezultat koji uključuje pigmentaciju oka i uha, kamence u bubrezima i prostati, aortnu stenozu, osteopeniju, prijelome kostiju, rupture tetiva/ligamenata/mišića, kifozu, skoliozu, zamjene zglobova i druge manifestacije alkaptonurije. Tako su snižene razine HGA u bolesnika liječenih nitizinonom dovele do usporavanja ohronotičkog procesa i smanjenih kliničkih manifestacija, pridonoseći usporavanju napredovanja bolesti.
Učestalost zabilježenih očnih događaja, poput keratopatije i bola u oku, infekcija, glavobolje i povećanja tjelesne težine bila je veća u bolesnika liječenih nitizinonom nego u neliječenih bolesnika. Keratopatija je dovela do privremenog ili trajnog prekida liječenja u 14% bolesnika liječenih nitizinonom, ali se povukla nakon prestanka primjene nitizinona.
Nema dostupnih podataka za bolesnike u dobi > 70 godina.
Nisu provedena službena ispitivanja apsorpcije, distribucije, metabolizma i eliminacije s nitizinonom. U 10 zdravih muških dobrovoljaca nakon primjene pojedinačne doze kapsula nitizinona (1 mg/kg tjelesne težine) terminalni poluvijek (medijan) nitizinona u plazmi bio je 54 sata (u rasponu od 39 do 86 sati). Analiza populacijske farmakokinetike provedena je na skupini od 207 HT-1 bolesnika.
Nađeni su klirens od 0,0956 l/kg/tjelesne težine/dan i poluvijek od 52,1 sata.
In vitro ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima i c-DNK eksprimirajućim P450 enzimima pokazala su ograničeni metabolizam posredovan CYP 3A4.
Na temelju podataka kliničkog ispitivanja interakcija 80 mg nitizinona u stanju dinamičke ravnoteže, nitizinon je uzrokovao povećanje AUC∞ supstrata CYP 2C9 tolbutamida 2,3 puta, što ukazuje na umjerenu inhibiciju CYP 2C9. Nitizinon je uzrokovao približno 30%-tno smanjenje AUC∞ klorzoksazona, što ukazuje na slabu indukciju CYP 2E1. Budući da primjena nitizinona nije utjecala na AUC∞ metoprolola, nitizinon ne inhibira CYP 2D6. AUC∞ furosemida povećao se 1,7 puta, što ukazuje na slabu inhibiciju OAT1/OAT3 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Na temelju ispitivanja in vitro ne očekuje se da će nitizinon inhibirati metabolizam posredovan
CYP 1A2, 2C19 ili 3A4 ili inducirati CYP 1A2, 2B6 ili 3A4/5. Ne očekuje se da će nitizinon inhibirati prijenos posredovan P-gp-om, BCRP-om ili prijenosnikom OCT2. Ne očekuje se da će koncentracije nitizinona u plazmi koje se postižu u kliničkoj primjeni inhibirati prijenos posredovan OATP1B1 ili OATP1B3.
Farmaceutski podaci - Orfadin 4 mg/ml
hidroksipropilmetilceluloza glicerol
polisorbat 80
natrijev benzoat (E211) citratna kiselina hidrat natrijev citrat
aroma jagode (umjetna) pročišćena voda
3 godine.
Nakon prvog otvaranja, lijek u primjeni stabilan je na temperaturi ispod 25°C jednokratno u razdoblju od 2 mjeseca, nakon čega se mora baciti.
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u uspravnom položaju.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Boca od smeđeg stakla (tipa III) od 100 ml s bijelim navojnim HDPE zatvaračem sigurnim za djecu, sa sigurnosnim prstenom i evidencijom otvaranja. Jedna boca sadrži 90 ml oralne suspenzije.
Jedno pakiranje sadrži jednu bocu, jedan LDPE nastavak za bocu i 3 polipropilenske (PP) štrcaljke za usta (1,5 ml, 3 ml i 6 ml).
i druga rukovanja lijekom
Prije svake uporabe lijek treba redispergirati snažnim protresanjem. Prije redisperzije lijek može izgledati kao čvrsti talog s blago opalescentnim supernatantom. Dozu treba izvući i
primijeniti odmah nakon redisperzije. Važno je pažljivo slijediti niže navedene upute za pripremu i primjenu doze, kako bi se osiguralo točno doziranje.
Priložene su tri štrcaljke za usta (1,5 ml, 3 ml i 6 ml) za točno mjerenje propisane doze. Preporučuje se da zdravstveni djelatnik bolesniku ili njegovatelju objasni uporabu štrcaljke za usta kako bi se osigurala primjena ispravnog volumena.
Kako pripremiti novu bocu lijeka za prvu uporabu:
Prije uzimanja prve doze bocu treba snažno protresti jer čestice uslijed dugog skladištenja na dnu boce formiraju čvrsti talog.
Slika A. Slika B. Slika C.
-
Bocu treba izvaditi iz hladnjaka te na naljepnici boce zabilježiti datum vađenja iz hladnjaka.
-
Bocu treba snažno tresti najmanje 20 sekundi dok se čvrsti talog na dnu boce potpuno ne rasprši (Slika A).
-
Navojni zatvarač siguran za djecu treba ukloniti tako da ga čvrsto pritisnete prema dolje i okrenete u smjeru suprotnome od kazaljke na satu (Slika B).
-
Otvorenu bocu treba odložiti na stol u uspravnom položaju te plastični nastavak čvrsto gurnuti u grlo boce što je dublje moguće (Slika C). Bocu treba zatvoriti navojnim zatvaračem sigurnim za djecu.
Za doziranje pročitajte upute u nastavku "Kako pripremiti dozu lijeka" Kako pripremiti dozu lijeka
Slika D. Slika E. Slika F.
-
Bocu treba snažno tresti najmanje 5 sekundi (Slika D).
-
Odmah potom, bocu treba otvoriti uklanjanjem navojnog zatvarača sigurnog za djecu.
-
Klip unutar štrcaljke za usta treba biti pritisnut do kraja prema dolje.
-
Bocu treba držati u uspravnom položaju i čvrsto umetnuti štrcaljku za usta u otvor nastavka na vrhu boce (Slika E).
-
Bocu treba oprezno okrenuti naopako s umetnutom štrcaljkom (slika F).
-
Da biste izvukli propisanu dozu (ml), trebate polako povlačiti klip prema dolje dok gornji rub klipa ne bude točno u ravnini s oznakom doze (Slika F). Ako u napunjenoj štrcaljki za usta primijetite mjehuriće zraka, klip treba ponovno potisnuti prema gore dok se mjehurići ne istisnu. Zatim klip ponovno treba povlačiti prema dolje dok gornji rub ne bude točno u ravnini s oznakom doze.
-
Bocu treba vratiti u uspravni položaj te izvući štrcaljku za usta iz boce, nježno je okrećući.
-
Dozu treba odmah primijeniti u usta (bez razrjeđivanja) kako bi se spriječilo taloženje u štrcaljki za usta. Štrcaljku za usta treba prazniti polako kako bi se bolesniku omogućilo gutanje. Brzo istiskivanje lijeka može uzrokovati gušenje.
-
Navojni zatvarač siguran za djecu treba vratiti odmah nakon uporabe. Nastavak za bocu ne smije se uklanjati.
-
Boca se može čuvati na temperaturi ispod 25 °C ili u hladnjaku.
Čišćenje
Štrcaljku za usta treba odmah oprati samo hladnom vodom iz slavine i, ako je potrebno, pomicati klip prema unutra i van. Višak vode treba otresti te štrcaljku za usta ostaviti da se suši do sljedeće uporabe. Ne rastavljati štrcaljku za usta.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
-