Bevespi Aerosphere 7,2 mikrograma/5 mikrograma stlačeni inhalat, suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Bevespi 7,2 mikrograma/5 mikrograma
Bevespi Aerosphere indiciran je kao terapija održavanja bronhodilatacije za ublažavanje simptoma kod odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Preporučena doza je dvije inhalacije dvaput na dan (dvije inhalacije ujutro i dvije inhalacije navečer). Bolesnike je potrebno uputiti da ne primjenjuju više od 2 inhalacije dvaput na dan.
Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti što je prije moguće, a sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme. Ne smije se primijeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Bevespi Aerosphere može se primjenjivati u preporučenoj dozi kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili onih u završnom stadiju bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza smije se primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dijelove 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije mogu primjenjivati Bevespi Aerosphere u preporučenoj dozi. Nema relevantnih podataka o primjeni lijeka Bevespi Aerosphere kod bolesnika s
teškim oštećenjem jetrene funkcije, pa kod tih bolesnika lijek treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Bevespi Aerosphere kod djece i adolescenata (mlađih od 18 godina) za indikaciju KOPB-a.
Način primjene
Za inhaliranje.
Upute za uporabu
Aktivacijom inhalatora lijeka Bevespi Aerosphere iz spremnika pod tlakom velikom se brzinom oslobađa određeni volumen suspenzije. Kada bolesnik udahne kroz nastavak za usta istodobno aktivirajući inhalator, lijek zajedno s udahnutim zrakom ulazi u dišne putove.
Napomena: Bolesnike treba poučiti pravilnoj tehnici inhaliranja. Važno je uputiti bolesnika da:
-
pažljivo pročita upute za uporabu u uputi o lijeku koja je priložena u pakiranju svakog inhalatora.
-
ne koristi inhalator ako je sredstvo za sušenje, koje se nalazi u vrećici od folije, iscurilo iz svog pakiranja.
-
pripremi inhalator tako da ga protrese i ispusti u zrak četiri doze prije prve uporabe ili dvije doze ako inhalator nije bio korišten dulje od sedam dana, ako je bio izložen niskim temperaturama ili ako je pao na pod.
Kako bi se postigla odgovarajuća depozicija djelatnih tvari u plućima, aktivacija inhalatora mora biti usklađena s inhalacijom.
Bolesnici koji imaju poteškoća s usklađivanjem aktivacije i udisaja mogu primjenjivati Bevespi Aerosphere uz pomoć komore za inhaliranje kako bi osigurali pravilnu primjenu lijeka. Dokazana je kompatibilnost s komorom za inhaliranje Aerochamber Plus Flow-Vu (vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Nije za akutnu primjenu
Bevespi Aerosphere nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao terapija za hitno ublažavanje simptoma.
Astma
Bevespi Aerosphere ne smije se koristiti za liječenje astme. Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod drugih inhalacijskih terapija, primjena ovog lijeka može dovesti do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan po život. Ako se paradoksalni bronhospazam razvije, treba prekinuti liječenje ovim lijekom i razmotriti druge terapije.
Kardiovaskularni učinci
Nakon primjene antagonista muskarinskih receptora i simpatomimetika, uključujući glikopironij ili formoterol, mogu nastupiti kardiovaskularni učinci poput srčanih aritmija, npr. fibrilacije atrija i
tahikardije. Bolesnici s klinički značajnom nekontroliranom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Bevespi Aerosphere potrebno je primjenjivati uz oprez kod bolesnika s teškim kardiovaskularnim poremećajima, kao što su ishemijska bolest srca, tahiaritmije ili teško zatajivanje srca.
Potreban je oprez i kod bolesnika s tireotoksikozom ili poznatim ili suspektnim produljenjem QTc intervala (vidjeti dio 4.5).
Hipokalijemija
Agonisti β2-adrenoreceptora mogu izazvati značajnu hipokalijemiju, koja može povećati sklonost srčanim aritmijama. Smanjenje razine kalija u serumu obično je prolazno i ne zahtijeva nadomjesno liječenje. Kod bolesnika s teškim KOPB-om hipokalijemiju mogu potencirati hipoksija i lijekovi u istodobnoj primjeni (vidjeti dio 4.5).
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza agonista β2-adrenoreceptora može prouzročiti povišenje razine glukoze u plazmi.
Antikolinergičko djelovanje
Zbog njegova antikolinergičkog djelovanja, Bevespi Aerosphere treba primjenjivati uz oprez kod bolesnika sa simptomatskom hiperplazijom prostate, retencijom mokraće ili glaukomom uskog kuta (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega
Budući da se glikopironij pretežno izlučuje kroz bubrege, kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min), uključujući one u završnom stadiju bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza, Bevespi Aerosphere smije se primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre
Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije Bevespi Aerosphere smije se primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2). Te bolesnike treba nadzirati zbog potencijalnih nuspojava.
Farmakokinetičke interakcije
Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka Bevespi Aerosphere i drugih lijekova. Međutim, na temelju podataka iz ispitivanja in vitro, smatra se da je potencijal za metaboličke interakcije malen (vidjeti dio 5.2).
Budući da se glikopironij izlučuje prvenstveno kroz bubrege, moglo bi doći do potencijalne pojave interakcije s lijekovima koji utječu na mehanizme bubrežnog izlučivanja. Glikopironij je supstrat bubrežnih prijenosnika OCT2 i MATE1/2K in vitro. Učinak cimetidina, probnog inhibitora prijenosnika OCT2 i MATE1, na raspoloživost inhaliranog glikopironija očitovao se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti glikopironiju (AUC0-t) za 22% i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 23% zbog istodobne primjene cimetidina.
Farmakodinamičke interakcije
Ostali antimuskarinici i simpatomimetici
Istodobna primjena lijeka Bevespi Aerosphere i drugih lijekova koji sadrže antikolinergike i/ili dugodjelujuće agoniste β2-adrenoreceptora nije se ispitivala te se ne preporučuje jer može potencirati poznate nuspojave koje se javljaju pri inhalaciji muskarinskih antagonista ili agonista
β2-adrenoreceptora (vidjeti dijelove 4.9).
Iako nisu provedena formalna ispitivanja interakcija lijeka Bevespi Aerosphere s drugim lijekovima in vivo, ispitivanja ne ukazuju ni na kakve kliničke dokaze interakcija kod istodobne primjene s drugim lijekovima za KOPB, uključujući kratkodjelujuće β2-adrenergičke bronhodilatatore, metilksantine te oralne i inhalacijske steroide.
Hipokalijemija uzrokovana djelovanjem lijeka
Istodobno liječenje derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalij može pojačati mogući početni hipokalijemijski učinak agonista β2-adrenoreceptora pa se kod njihove istodobne primjene preporučuje oprez (vidjeti dio 4.4).
Blokatori β-adrenoreceptora
Blokatori β-adrenoreceptora (uključujući kapi za oči) mogu oslabiti ili inhibirati učinak agonista
β2-adrenoreceptora, kao što je formoterol. Treba izbjegavati istodobnu primjenu kako neselektivnih tako i selektivnih blokatora β-adrenoreceptora, osim ako ne postoje uvjerljivi razlozi za njihovu primjenu. Ako je primjena blokatora β-adrenoreceptora (uključujući kapi za oči) neophodna, prednost se daje kardioselektivnim blokatorima β-adrenoreceptora, premda i njih treba primjenjivati uz oprez.
Druge farmakodinamičke interakcije
Bevespi Aerosphere potrebno je primjenjivati uz oprez kod bolesnika koji se liječe lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Bevespi Aerosphere u trudnica.
Ispitivanja primjene jedne doze kod ljudi pokazala su da kroz posteljičnu barijeru prolaze vrlo male količine glikopironija. U ispitivanjima učinaka na reprodukciju kod životinja, formoterol i glikopironij, primijenjeni zasebno, uzrokovali su štetne učinke pri vrlo visokim dozama/razinama sistemske izloženosti (vidjeti dio 5.3).
Bevespi Aerosphere smije se primjenjivati tijekom trudnoće samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalne rizike.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se glikopironij ili formoterol u majčino mlijeko. Zabilježeni su dokazi o tome da glikopironij i formoterol prelaze u mlijeko ženki štakora.
Primjenu lijeka Bevespi Aerosphere kod dojilja treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kojeg mogućeg rizika za dojenče (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Ispitivanja na štakorima pokazala su štetne učinke na plodnost samo kod primjene doza kojima se postiže izloženost veća od maksimalne razine izloženosti formoterolu kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Glikopironij nije imao štetnih učinaka na plodnost kod štakora. Nije vjerojatno da će Bevespi Aerosphere primijenjen u preporučenoj dozi utjecati na plodnost ljudi.
Bevespi Aerosphere ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, omaglica i mučnina česte su nuspojave koje treba uzeti u obzir kod upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil karakteriziraju učinci skupine antikolinergika i agonista β2-adrenoreceptora povezani s pojedinačnim sastavnicama kombiniranog lijeka. Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali Bevespi Aerosphere bile su glavobolja (1,9%), mučnina (1,4%), mišićni grčevi (1,4%) i omaglica (1,3%).
Tablični prikaz nuspojava
Tablični prikaz nuspojava temelji se na kliničkim ispitivanjima i iskustvu s primjenom lijeka Bevespi Aerosphere nakon dobivanja odobrenja, kao i na iskustvu s primjenom njegovih pojedinačnih sastavnica i srodnih lijekova.
Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1. Nuspojave prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava
| Klasifikacija organskih sustava | Preporučeni pojam | Učestalost |
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivosti, uključujući osip i pruritus | manje često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperglikemija1 | manje često |
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost | često |
| agitacija nemir nesanica | manje često | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja1 omaglica | često |
| tremor1 | manje često | |
| Srčani poremećaji | tahikardija palpitacijesrčane aritmije (fibrilacija atrija, supraventrikularna tahikardija i ekstrasistole) | manje često |
| Poremećaji probavnog sustava | suha usta2, mučnina | često |
| Poremećajimišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićni grčevi1 | često |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | infekcija mokraćnih puteva | često |
| retencija mokraće2 | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | bol u prsištu | često |
1 Nuspojava povezana s formoterolom
2 Nuspojava povezana s glikopironijem
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje lijekom Bevespi Aerosphere može dovesti do preizraženih antikolinergičkih i/ili
β2-adrenergičkih znakova i simptoma, od kojih su najčešći zamagljen vid, suha usta, mučnina, mišićni grčevi, tremor, glavobolja, palpitacije i sistolička hipertenzija.
Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti potporno te prema potrebi uvesti odgovarajući nadzor.
Farmakološka svojstva - Bevespi 7,2 mikrograma/5 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova, kombinacije adrenergika s antikolinergicima, ATK oznaka: R03AL07.
Mehanizam djelovanja
Bevespi Aerosphere sadrži dva bronhodilatatora: glikopironij, koji je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (naziva se još i antikolinergikom), i formoterol, koji je dugodjelujući agonist β2-adrenoreceptora s brzim nastupom djelovanja.
Glikopironij ima sličan afinitet za podtipove muskarinskih receptora M1 do M5. U dišnim putovima ostvaruje farmakološke učinke inhibicijom M3 receptora u glatkim mišićima, koja dovodi do bronhodilatacije. Formoterol uzrokuje izravno opuštanje glatkih mišića dišnih putova koje je posljedica povećanja razine cikličkog adenozin monofosfata (AMP) uslijed aktivacije adenilat ciklaze. Kombinacijom ovih tvari s različitim mehanizmima djelovanja postiže se aditivna djelotvornost u usporedbi s onom kod primjene jedne od sastavnica samostalno.
Kao posljedica različite gustoće muskarinskih receptora i β2-adrenoceptora u središnjim i perifernim dišnim putovima pluća, muskarinski antagonisti učinkovitiji su u opuštanju središnjih dišnih putova, dok su agonisti β2-adrenoreceptora učinkovitiji u opuštanju perifernih dišnih putova; opuštanje i središnjih i perifernih dišnih putova kombiniranom terapijom može pridonijeti pozitivnom učinku liječenja na plućnu funkciju.
Farmakodinamički učinci
U trima 24-tjednim ispitivanjima faze III (PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4) Bevespi Aerosphere ostvario je poboljšanja plućne funkcije u odnosu na placebo (mjereno najmanjim forsiranim izdisajnim volumenom u 1 sekundi [engl. forced expiratory volume in 1 second, FEV1] prije primjene jutarnje doze), uz dokazan nastup djelovanja 5 minuta nakon primjene prve doze
1. dana (poboljšanje za 187 ml, 186 ml odnosno 179 ml u odnosu na placebo u ispitivanju PINNACLE 1, PINNACLE 2 odnosno PINNACLE 4 [p <0,001]). Na Slici 1 prikazana je srednja vrijednost bronhodilatacijskog učinka, izračunata na temelju vrijednosti FEV1 mjerenog serijski
1. dana i 12. tjedna u ispitivanju PINNACLE 1. Rezultati iz ispitivanja PINNACLE 2 slični su onima opaženima u ispitivanju PINNACLE 1.
Slika 1. Srednja vrijednost promjene početne vrijednosti FEV1 tijekom vremena 1. dana i u
12. tjednu
1. DAN
Vrijeme (sati)
BEVESPI AEROSPHERE GP MDI 14,4 μg FF MDI 10 μg Placebo
MDI (engl. metered dose inhaler): inhalator fiksnih doza
Prilagođena srednja vrijednost promjene FEV1 od početne vrijednosti (ml)
12. TJEDAN
Vrijeme (sati)
BEVESPI AEROSPHERE GP MDI 14,4 μg FF MDI 10 μg Placebo
MDI: inhalator fiksnih doza
Elektrofiziologija srca
U temeljitom, placebom i aktivnim lijekom (moksifloksacinom) kontroliranom ispitivanju učinaka na QT interval provedenom kod 69 zdravih ispitanika nije utvrđen klinički značajan učinak na
QT interval; korišten je prag od 10 ms. Najveća srednja vrijednost (gornja granica intervala
pouzdanosti od 90%) razlike u odnosu na placebo s obzirom na početni ili individualno korigirani QT interval iznosila je 3,1 (4,7) ms uz Bevespi Aerosphere (14,4/10 mikrograma) te 7,6 (9,2) ms uz glikopironij/formoterol u dozi koja je bila osmerostruko veća od preporučene doze glikopironija i četverostruko veća od preporučene doze formoterola.
Klinička djelotvornost
Program kliničkog razvoja lijeka Bevespi Aerosphere obuhvaćao je tri 24-tjedna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, pivotalna ispitivanja faze III s paralelnim skupinama, provedena kod 5433 bolesnika s umjerenim do vrlo teškim KOPB-om (PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4).
Učinci na plućnu funkciju
U ispitivanjima PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4 Bevespi Aerosphere pokazao je poboljšanja najniže vrijednosti FEV1 tijekom 24 tjedna u odnosu na placebo, glikopironij i formoterol (p<0,0001) [vidjeti Tablicu 2]. Bronhodilatacijski učinak nije oslabio tijekom vremena. Bevespi Aerosphere pokazao je i poboljšanja vršne vrijednosti FEV1 unutar 2 sata nakon primjene doze tijekom 24 tjedna u odnosu na placebo, glikopironij i formoterol (p<0,0001) [vidjeti Tablicu 2].
Poboljšanja najniže vrijednosti FEV1 zabilježena su neovisno o dobi, spolu, stupnju ograničenja protoka zraka te simptomima, pušačkom statusu ili primjeni inhalacijskih kortikosteroida na početku ispitivanja.
Ishodi na simptome Nedostatak zraka
U ispitivanjima PINNACLE 1 i PINNACLE 2 Bevespi Aerosphere ostvario je poboljšanja nedostatka zraka, dokazana na temelju ukupnog rezultata računalne verzije upitnika za samostalno određivanje prijelaznog indeksa dispneje (engl. Self-administered Computerised Transitional Dyspnoea Index, SAC TDI) tijekom 24 tjedna u usporedbi s placebom i glikopironijem (vidjeti Tablicu 2). U ispitivanju PINNACLE 2 opažena su poboljšanja u odnosu na formoterol (vidjeti Tablicu 2). U ispitivanju PINNACLE 4 Bevespi Aerosphere ostvario je poboljšanja nedostatka zraka, dokazana na temelju ukupnog rezultata Prijelaznog indeksa dispneje (engl. Transition Dyspnoea Index, TDI) tijekom
24 tjedna u usporedbi s placebom i glikopironijem (vidjeti Tablicu 2).
Kvaliteta života vezana uz zdravlje
U ispitivanjima PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4 Bevespi Aerosphere ostvario je poboljšanje kvalitete života vezane uz zdravlje specifične za ovu bolest, što je pokazalo smanjenje ukupnog rezultata upitnika o bolestima dišnih putova „St. George’s“ (engl. St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) tijekom 24 tjedna u usporedbi s placebom i glikopironijem (vidjeti Tablicu 2). U ispitivanjima PINNACLE 1 i PINNACLE 2 zabilježena su poboljšanja u odnosu na formoterol.
Tablica 2. Ishodi povezani s plućnom funkcijom, simptomima i kvalitetom života vezanom uz zdravlje tijekom 24 tjedna
| Usporedba lijeka Bevespi Aerosphere s drugim terapijama | Razlika između liječenja (intervali pouzdanosti od 95%, p-vrijednost) | ||||
| Najniži FEV1 (ml)a | Vršni FEV1 (ml) | Ukupan SAC-TDI / TDIrezultatb | Ukupan SGRQrezultat | Dnevna primjena lijeka Ventolin za hitnoublažavanje simptoma(inhalacija/dan)c | |
| PINNACLE 1 | |||||
| Bevespi Aerosphere (N=526)u odnosu na placebo (N=219) | 158(132; 183) p<0,0001 | 288(259; 317) p<0,0001# | 0,47(0,21; 0,72) p=0,0003 | -2,39(-4,07; -0,71) p=0,0053# | -1,08(-1,43; -0,73) p<0,0001# |
| Bevespi Aerosphere (N=526)u odnosu na glikopironij (N=451) | 60(39; 80) p<0,0001 | 123(100; 146) p<0,0001# | 0,27(0,07; 0,47) p=0,0086# | -1,90(-3,24; 0,57) p=0,0052# | -0,26(-0,53; 0,01) p=0,0619 |
| Bevespi Aerosphere (N=526)u odnosu na formoterolfumarat(N=449) | 64(44; 84) p<0,0001 | 81(59; 104) p<0,0001# | 0,16(-0,03; 0,36) p=0,1060 | -0,75(-2,08; 0,57) p=0,2640 | -0,01(-0,27; 0,26) p=0,9683 |
| PINNACLE 2 | |||||
| Bevespi Aerosphere (N=510)u odnosu na placebo (N=223) | 129(103; 155) p<0,0001 | 278(249; 308) p<0,0001 | 0,33(0,11; 0,56) p=0,0041 | -1,66(-3,34; 0,02) p=0,0534 | -1,04(-1,37; -0,72) p<0,0001 |
| Bevespi Aerosphere (N=510)u odnosu na glikopironij (N=439) | 55(34; 76) p<0,0001 | 129(106; 153) p<0,0001 | 0,21(0,03; 0,40) p=0,0199 | -1,28(-2,62; 0,06) p=0,0605 | -0,57(-0,83; -0,31) p<0,0001 |
| Bevespi Aerosphere (N=510)u odnosu na formoterolfumarat (N=437) | 57(36; 78) p<0,0001 | 76(52; 99) p<0,0001 | 0,28(0,10; 0,46) p=0,0028 | -1,22(-2,56; 0,13) p=0,0760 | -0,29(-0,55; -0,03) p=0,0274# |
| PINNACLE 4 | |||||
| Bevespi Aerosphere (N=551)u odnosu na placebo (N=235) | 155(129; 180) p<0,0001 | 293(265; 321) p<0,0001 | 0,80(0,47; 1,13) p<0,0001 | -3,50(-5,18; -1,82) p<0,0001 | -0,98(-1,47; -0,49) p<0,0001 |
| Bevespi Aerosphere (N=551)u odnosu na glikopironij (N=474) | 55(35; 76) p<0,0001 | 141(119; 163) p<0,0001 | 0,33(0,07; 0,59) p=0,0125 | -1,62(-2,94; -0,30) p=0,0165 | -0,77(-1,16; -0,38) p<0,0001 |
| Bevespi Aerosphere (N=551)u odnosu na formoterolfumarat (N=480) | 72(52; 92) p<0,0001 | 97(75; 119) p<0,0001 | 0,15(-0,11; 0,41) p=0,2530 | -0,27(-1,59; 1,05) p=0,6908 | -0,41(-0,80; -0,03) p=0,0345# |
N Broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje
a Primarna mjera ishoda u svim ispitivanjima
b U ispitivanjima PINNACLE 1 i PINNACLE 2 koristio se SAC-TDI. U ispitivanju PINNACLE 4 koristio se TDI. SAC-TDI rezultat bio je primarna mjera ishoda samo u ispitivanjima PINNACLE 1 i PINNACLE 2
c Podaci prikupljeni u populaciji bolesnika iz ispitivanja PINNACLE 4 koji su primjenjivali Ventolin za hitno ublažavanje simptoma
# U ovom je ispitivanju korišten postupak hijerarhijskog statističkog testiranja, a ova je usporedba bila ispod usporedbe koja nije ostvarila statističku značajnost. Stoga se statistički značaj ove usporedbe ne može utvrditi.
Egzacerbacije KOPB-a
Pojedinačna ispitivanja nisu bila posebno dizajnirana za ocjenu učinka liječenja na egzacerbacije KOPB-a te su bolesnici u slučaju teške ili više od 2 umjerene egzacerbacije bili povučeni iz ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Bevespi Aerosphere u svim podskupinama pedijatrijske populacije u KOPB-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nakon inhaliranja kombinacije glikopironija i formoterola farmakokinetika pojedinačnih sastavnica bila je slična onoj opaženoj kod primjene svake djelatne tvari zasebno. Stoga se za farmakokinetičke potrebe svaka sastavnica može razmotriti zasebno.
Utjecaj komore za inhaliranje
Primjena lijeka Bevespi Aerosphere uz pomoć komore za inhaliranje Aerochamber Plus Flow-Vu kod bolesnika s KOPB-om povećala je ukupnu sistemsku izloženost glikopironiju (određenu na temelju vrijednosti AUC0-12) za 16%, dok je izloženost formoterolu ostala nepromijenjena.
Apsorpcija
Nakon inhalacijske primjene lijeka Bevespi Aerosphere kod ispitanika s KOPB-om, glikopironij je dosegnuo Cmax nakon približno 5 minuta, dok je Cmax formoterola zabilježen unutar 20 - 60 minuta. Nakon ponovljene primjene lijeka Bevespi Aerosphere, stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar 2 - 3 dana, a razina izloženosti glikopironiju i formoterolu približno je 2,3 odnosno 1,5 puta veća nego nakon primjene prve doze.
Ispitivanje u kojem se ocjenjivala depozicija lijeka Bevespi Aerosphere u plućima zdravih dobrovoljaca pokazalo je da se u plućima deponira prosječno 38% nominalne doze. Opažena je depozicija i u središnjim i u perifernim dišnim putovima.
Distribucija
Glikopironij
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, procijenjeni Vc/F (volumen središnjeg odjeljka) glikopironija iznosi 741 l, dok njegov procijenjeni Vp1/F (volumen perifernog odjeljka) iznosi 2990 l. U rasponu koncentracija od 2 do 500 nmol/l vezivanje glikopironija za proteine u plazmi kretalo se između 43% i 54%.
Formoterol
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, procijenjeni Vc/F (volumen središnjeg odjeljka) formoterola iznosi 1030 l, dok njegov procijenjeni Vp1/F (volumen perifernog odjeljka) iznosi 647 l. U rasponu koncentracija od 10 do 500 nmol/l vezivanje formoterola za proteine u plazmi kretalo se između 46% i 58%.
Biotransformacija
Glikopironij
Podaci iz literature i ispitivanja na ljudskim hepatocitima in vitro pokazuju da metabolizam igra malu ulogu u ukupnoj eliminaciji glikopironija. Utvrđeno je da u metabolizmu glikopironija pretežno sudjeluje enzim CYP2D6.
Ispitivanja in vitro ukazuju na to da glikopironij ne inhibira nijedan podtip citokroma P450 te da ne inducira CYP1A2, 2B6 ni 3A4.
Formoterol
Formoterol se prvenstveno metabolizira izravnom glukuronidacijom i O-demetilacijom, nakon kojih slijedi konjugacija u neaktivne metabolite. Sekundarni metabolički putovi uključuju deformilaciju i sulfokonjugaciju. Utvrđeno je da su za O-demetilaciju prvenstveno odgovorni CYP2D6 i CYP2C.
Ispitivanja in vitro ukazuju na to da formoterol ne inhibira enzime citokroma P450 u terapijski značajnim koncentracijama.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene doze od 0,2 mg radioaktivno označenog glikopironija, 85% doze pronađeno je u mokraći 48 sati nakon primjene, a dio radioaktivnosti pronađen je i u žuči. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, terminalno poluvrijeme eliminacije glikopironija nakon peroralne inhalacije iznosilo je 15 sati.
Izlučivanje formoterola ispitivalo se kod šest zdravih ispitanika nakon istodobne peroralne i intravenske primjene radioaktivno označenog formoterola. U tom se ispitivanju 62% radioaktivno označenog formoterola izlučilo u mokraću, dok se 24% eliminiralo kroz feces. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, terminalno poluvrijeme eliminacije formoterola nakon peroralne inhalacije iznosilo je 13 sati.
Linearnost/nelinearnost
Nakon peroralne inhalacije opažena je linearna farmakokinetika glikopironija (raspon doza: 14,4 do 115,2 μg) i formoterola (raspon doza: 2,4 do 19,2 μg).
Posebne populacije
Starije osobe
Prema dostupnim podacima nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Bevespi Aerosphere kod starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena ispitivanja utjecaja oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku glikopironija i formoterola. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi ocjenjivao se utjecaj oštećenja funkcije bubrega na izloženost glikopironiju i formoterolu tijekom razdoblja u trajanju do 12 tjedana.
Procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) kretala se od 30 do 196 ml/min, što predstavlja raspon od umjerenog oštećenja do normalne funkcije bubrega. Sistemska izloženost glikopironiju (AUC0-12) približno je 30% veća kod ispitanika s KOPB-om i umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 - 45 ml/min) nego kod ispitanika s KOPB-om i normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 90 ml/min). Kod ispitanika s KOPB-om koji imaju i malu tjelesnu težinu i umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega moguća je približno dvostruko veća sistemska izloženost glikopironiju. Utvrđeno je da funkcija bubrega ne utječe na izloženost formoterolu.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike lijeka Bevespi Aerosphere kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, budući da se formoterol prvenstveno eliminira metabolizmom jetre, kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost. Glikopironij se iz sistemske cirkulacije prvenstveno uklanja izlučivanjem kroz bubrege, pa se ne očekuje da bi oštećenje funkcije jetre moglo dovesti do sistemske izloženosti koja nije sigurna za bolesnika.
Druge posebne populacije
Populacijska farmakokinetička analiza glikopironija provedena je na temelju podataka prikupljenih kod ukupno 311 ispitanika s KOPB-om. Farmakokinetika glikopironija najbolje je opisana modelom raspoloživosti s dva odjeljka, s apsorpcijom prvog reda i linearnom eliminacijom. Tipičan klirens (CL/F) glikopironija iznosio je 124 l/h.
Populacijska farmakokinetička analiza formoterola provedena je na temelju podataka prikupljenih kod ukupno 437 ispitanika s KOPB-om. Farmakokinetika formoterola najbolje je opisana modelom raspoloživosti s dva odjeljka, s konstantom apsorpcije prvog reda i linearnom eliminacijom. Tipičan klirens (CL/F) formoterola iznosio je 99 l/h.
Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju utjecaja dobi, spola i tjelesne težine na farmakokinetičke parametre glikopironija i formoterola.
Nije bilo značajnih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) objema sastavnicama između zdravih ispitanika iz Japana i zapadnih zemalja. Nije dostupno dovoljno farmakokinetičkih podataka za usporedbu izloženosti u drugim etničkim skupinama ili rasama.
