Corbilta je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kao i za liječenje motoričkih fluktuacija na kraju intervala doziranja koje nisu stabilizirane primjenom levodope/inhibitora dopa dekarboksilaze (DDC).

Doziranje

Optimalna dnevna doza mora se odrediti pažljivim titriranjem levodope u svakog bolesnika. Dnevna doza treba se optimalno postići korištenjem jedne od sedam jačina tableta koje su na raspolaganju

(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg levodope/karbidope/entakapona).

Bolesnike se mora upozoriti da prilikom svake primjene lijeka uzmu samo jednu tabletu Corbilte. U bolesnika koji dnevno primaju manje od 70-100 mg karbidope postoji veća mogućnost za pojavu mučnine i povraćanja. Kako je iskustvo s ukupnom dnevnom dozom većom od 200 mg karbidope ograničeno, a maksimalna preporučena dnevna doza entakapona je 2000 mg, stoga maksimalna doza Corbilte iznosi 10 tableta na dan za jačine od 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tableta Corbilte 150 mg/37,5 mg/200 mg odgovara 375 mg karbidope dnevno. Prema ovoj dnevnoj dozi karbidope,

najviša preporučena dnevna doza Corbilte 175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tableta na dan, a Corbilte 200 mg/50 mg/200 mg je 7 tableta na dan.

Corbiltu obično treba koristiti u bolesnika koji se već liječe odgovarajućim dozama levodope/DDC- inhibitora sa standardnim oslobađanjem i entakapona.

Kako na Corbiltu prebaciti bolesnike koji primaju preparate levodope/DDC-inhibitora (karbidopa ili benzerazid) i entakapon tablete

1. Bolesnici koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom sa standardnim oslobađanjem u dozama koje su jednake jačinama Corbilta tableta, mogu izravno prijeći na odgovarajuće Corbilta tablete. Na primjer, bolesnik koji uzima jednu tabletu od 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope s jednom tabletom entakapona 200 mg četiri puta dnevno može uzeti jednu Corbilta 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletu četiri puta dnevno umjesto svojih uobičajenih doza levodope/karbidope i entakapona.

2. Kada se terapija Corbiltom uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom u dozama koje ne odgovaraju Corbilta tabletama (50 mg/12,5 mg/200 mg ili 75 mg/18,75 mg/200 mg ili 100 mg/25 mg/200 mg ili 125 mg/31,25 mg/200 mg ili

   150 mg/37,5 mg/200 mg ili 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg), doziranje Corbilte mora biti pažljivo titrirano radi optimalnog kliničkog odgovora. Na početku se mora prilagoditi doza Corbilte da bi ona bila što je moguće bliža ukupnoj dnevnoj dozi levodope koja se trenutno koristi.

3. Kada se Corbilta uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i formulacijom sa standardnim oslobađanjem levodope/benzerazida, potrebno je prekinuti doziranje levodope/benzerazida noć prije i započeti s Corbiltom sljedeće jutro. Potrebno je započeti s doziranjem Corbilte koje osigurava istu količinu levodope ili malo (5-10%) veću.

Kako na Corbiltu prebaciti bolesnike koji trenutno nisu liječeni entakaponom

U nekih bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, koji nisu stabilizirani trenutnim liječenjem levodopom/DDC-inhibitorom sa standardnim oslobađanjem, može se razmotriti uvođenje Corbilte u dozama odgovarajućim trenutnoj terapiji.

Međutim, izravni prijelaz s levodope/DDC-inhibitora na Corbiltu ne preporučuje se za bolesnike koji imaju diskinezije ili čija je dnevna doza levodope iznad 800 mg. Kod takvih bolesnika je preporučljivo uvesti entakapon kao odvojeni lijek (entakapon tablete) i po potrebi prilagoditi dozu levodope, prije prelaska na Corbiltu.

Entakapon povećava učinke levodope. Stoga može biti potrebno, posebno kod bolesnika s diskinezijom, smanjiti dozu levodope za 10-30% unutar prvih nekoliko dana ili tjedana po započinjanju liječenja Corbiltom. Dnevna doza levodope može biti smanjena produljenjem intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, u skladu s kliničkim stanjem bolesnika.

Prilagođavanje doze tijekom liječenja

Kada je potrebno više levodope, treba razmotriti češće uzimanje doza i/ili korištenje alternativne jačine Corbilte, u okviru preporuka za doziranje.

Kada je potrebno manje levodope, ukupna dnevna doza Corbilte mora se smanjiti ili smanjenjem učestalosti primjene povećanjem vremenskog razmaka između doza ili primjenom manje jačine Corbilte.

Ako se istodobno s Corbilta tabletom koriste drugi preparati levodope, moraju se pratiti preporuke o maksimalnoj dozi.

Prekid liječenja Corbiltom: ako se liječenje Corbiltom (levodopa/karbidopa/entakapon) prekida i bolesnici prelaze na terapiju levodopom/DDC-inhibitorom bez entakapona, potrebno je prilagoditi

doziranje drugog antiparkinsonika, osobito levodope, da bi se postigla dovoljna razina kontrole simptoma pakinsonizma.

Pedijatrijska populacija: sigurnost i djelotvornost Corbilte u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe: starijim osobama nije potrebno prilagođavati dozu Corbilte.

Oštećenje jetre: savjetuje se oprezna primjena Corbilte kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Smanjenje doze može biti potrebno (vidjeti dio 5.2). Za teško oštećenje jetre vidjeti dio 4.3.

Oštećenje bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pa se stoga terapija Corbiltom mora oprezno primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem, uključujući bolesnike na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Svaka tableta uzima se peroralno sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Jedna tableta sadrži jednu terapijsku dozu i smije ju se uzeti isključivo kao cijelu tabletu.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Teško oštećenje jetre.

• Glaukom zatvorenog kuta.

• Feokromocitom.

• Istodobna primjena Corbilte s neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-A i MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin).

• Istodobna primjena sa selektivnim MAO-A inhibitorom i selektivnim MAO-B inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

• Neuroleptički maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.

• Corbilta se ne preporučuje za liječenje ekstrapiramidnih reakcija izazvanih lijekovima.

• Liječenje Corbiltom treba provoditi uz oprez u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, teškom kardiovaskularnom ili plućnom bolešću, bronhijalnom astmom, bubrežnom ili endokrinom bolešću, kao i u bolesnika s peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.

• U bolesnika s anamnezom infarkta miokarda koji imaju rezidualne atrijske nodalne ili ventrikularne aritmije, posebno pažljivo treba pratiti srčanu funkciju tijekom perioda početnog prilagođavanja doziranja.

• Sve bolesnike liječene Corbiltom treba pažljivo pratiti glede razvoja mentalnih promjena, depresije sa suicidalnim tendencijama i drugog teškog antisocijalnog ponašanja. Bolesnike s trenutnom psihozom, ili s psihozom u anamnezi, treba oprezno liječiti.

• Istovremenu primjenu antipsihotika sa svojstvima blokiranja dopaminskih receptora, posebno antagonista D2 receptora, treba provoditi s oprezom, a bolesnika treba pažljivo promatrati radi gubitka antiparkinsonskog učinka ili pogoršanja simptoma parkinsonizma.

• Bolesnici s kroničnim glaukomom otvorenog kuta mogu se uz oprez liječiti Corbiltom pod uvjetom da je intraokularni tlak dobro kontroliran i da se bolesnike pažljivo prati zbog promjena intraokularnog tlaka.

• Corbilta može izazvati ortostatsku hipotenziju. Stoga Corbiltu treba oprezno davati bolesnicima koji uzimaju druge lijekove koji mogu prouzročiti ortostatsku hipotenziju.

• Entakapon udružen s levodopom povezan je s pospanošću i epizodama iznenadnog nastupa sna u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pa se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja strojevima (vidjeti dio 4.7).

• U kliničkim su studijama neželjeni dopaminergički učinci, npr. diskinezija, bili češći u bolesnika koji su primali entakapon i agoniste dopamina (kao što je bromokriptin), selegilin ili amantadin, u usporedbi s onima koji su primali placebo s tom kombinacijom. Kod prelaska liječenja na Corbiltu u bolesnika koji se trenutno ne liječe entakaponom, može biti potrebno prilagoditi doze drugih antiparkinsonika.

• U bolesnika s Parkinsonovom bolešću rijetko je opažena rabdomioliza uslijed teških diskinezija ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Stoga treba pažljivo promatrati svako naglo smanjenje doze ili prekid uzimanja levodope, posebno u bolesnika koji uzimaju i neuroleptike. Za NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, karakteristični su motorički simptomi (rigidnost, mioklonus, tremor), promjene mentalnog stanja (npr. agitacija, konfuzija, koma), hipertermija, autonomna disfunkcija (tahikardija, varijabilni krvni tlak) i povišena kreatin fosfokinaza u serumu. U pojedinačnim slučajevima mogu biti izraženi samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza. Rana dijagnoza je važna zbog odgovarajućeg liječenja NMS-a. Prilikom naglog prekida uzimanja antiparkinsonika zabilježen je sindrom sličan neuroleptičkom malignom sindromu uključujući mišićnu rigidnost, povišenu tjelesnu temperaturu, mentalne promjene i povišenu kreatin fosfokinazu u serumu. U kontroliranim studijama u kojima je primjena entakapona naglo prekinuta nisu zabilježeni ni NMS niti rabdomioliza povezani s liječenjem entakaponom. Otkada se entakapon nalazi na tržištu objavljeni su rijetki slučajevi NMS-a, posebno nakon naglog smanjenja ili ukidanja entakapona i drugih istovremeno primijenjenih dopaminergičkih lijekova. Kada se pokaže potrebnim, nadomještanje Corbilte levodopom i DDC-inhibitorom bez entakapona ili drugim dopaminergičkim liječenjem treba se odvijati polako te može biti potrebno povećanje doziranja levodope.

• Ako je potrebna opća anestezija, terapija Corbiltom može se nastaviti tako dugo dok bolesnik smije uzimati tekućinu i lijekove na usta. Ako terapiju treba privremeno obustaviti, primjena Corbilte može se ponovno započeti čim se mogu uzimati oralni lijekovi uz isto dnevno doziranje kao i prije.

• Tijekom produžene terapije Corbiltom preporučuje se povremeno pratiti jetrene, hematopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

• Kod bolesnika koji imaju proljev, preporučuje se praćenje tjelesne težine kako bi se izbjegla mogućnost prekomjernog smanjenja tjelesne težine. Pojava dugotrajne ili ustrajne dijareje tijekom primjene entakapona može biti znak za kolitis. Kod dugotrajne ili ustrajne dijareje, treba prekinuti davanje lijeka i razmotriti odgovarajuća liječenja i pretrage.

• Bolesnike treba redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole impulsa.

  Bolesnici i skrbnici trebaju znati da se simptomi u ponašanju kod poremećaja kontrole impulsa uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Corbiltu. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se preispitivanje liječenja.

• Sindrom poremećene regulacije dopamina (engl. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) je poremećaj s ovisničkim obrascem ponašanja koji dovodi do prekomjerne primjene lijeka, a primijećen je u nekih bolesnika liječenih karbidopom/levodopom. Prije uvođenja liječenja bolesnike i njihove njegovatelje potrebno je upozoriti na mogući rizik od razvoja sindroma poremećene regulacije dopamina (vidjeti i dio 4.8).

• U bolesnika s progresivnom anoreksijom, astenijom i smanjenjem tjelesne težine unutar relativno kratkog vremenskog perioda, potrebno je razmisliti o općem liječničkom pregledu, uključujući pretragu funkcije jetre.

• Levodopa/karbidopa mogu dati lažno pozitivan rezultat za određivanje ketonskih tijela u mokraći test-trakicom, a ta se reakcija ne mijenja vrenjem uzorka mokraće. Primjena metoda s glukoza-oksidazom može dati lažno negativne rezultate za glikozuriju.

• Corbilta sadrži saharozu te stoga bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

• Corbilta 150 mg/37,5 mg/200 mg sadrži 2,6 mg natrija po tableti. Maksimalna preporučena dnevna doza (10 tableta) sadrži 26 mg natrija, što odgovara 1,3% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

  - Corbilta 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

  125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg and 200 mg/50 mg/200 mg filmom

  obložene tablete sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrija po maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Drugi antiparkinsonici: do sada nema naznaka interakcija koje bi isključivale istodobnu primjenu standardnih antiparkinsonika uz liječenje Corbiltom. Entakapon u visokim dozama može utjecati na apsorpciju karbidope. Međutim, nije opažena interakcija s karbidopom uz preporučenu shemu doziranja (200 mg entakapona do 10 puta na dan). Interakcije između entakapona i selegilina ispitivane su u studijama ponovljenih doza u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih levodopom/DDC-inhibitorom te nisu opažene nikakve interakcije. Kada se primijenjuje s Corbiltom, dnevna doza selegilina ne smije prijeći 10 mg.

Potreban je oprez kada se sljedeće djelatne tvari istodobno primijenjuju s levodopom:

Antihipertenzivi: kada se levodopa dodaje bolesnicima koji već uzimaju antihipertenzive može se javiti simptomatska posturalna hipotenzija. Može biti potrebno prilagođavanje doze antihipertenziva.

Antidepresivi: s istodobnom primjenom tricikličkih antidepresiva i levodope/karbidope rijetko su zabilježene reakcije koje uključuju hipertenziju i diskineziju. Interakcije između entakapona i imipramina te između entakapona i moklobemida ispitivane su u studijama s jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca. Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Značajan broj bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječen je kombinacijom levodope, karbidope i entakapona s nekoliko djelatnih tvari uključujući MAO-A inhibitore, tricikličke antidepresive, inhibitore ponovne pohrane noradrenalina kao što su dezipramin, maprotilin i venlafaksin, te lijekove koji se metaboliziraju putem COMT-a (npr. spojevi s kateholskom strukturom, paroksetin). Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Međutim, kada se ovi lijekovi koriste istodobno s Corbiltom potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ostale djelatne tvari: antagonisti dopaminskih receptora (npr. neki antipsihotici i antiemetici), fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski učinak levodope. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove s Corbiltom mora se pažljivo pratiti radi gubitka terapijskog odgovora.

Zbog afiniteta entakapona prema citokromu P450 2C9 in vitro (vidjeti dio 5.2), Corbilta može potencijalno interferirati s djelatnim tvarima čiji metabolizam ovisi o ovom izoenzimu, kao što je S- varfarin. Međutim, u jednom ispitivanju interakcija na zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promijenio razine S-varfarina u plazmi, dok je AUC R-varfarina porastao prosječno za 18% [CI90 11- 26%]. Vrijednosti INR-a porasle su prosječno za 13% [CI90 6-19%]. Zbog toga se preporučuje kontroliranje INR-a kada se Corbilta počinje primjenjivati bolesnicima koji primaju varfarin.

Ostali oblici interakcija: budući da se levodopa natječe s određenim aminokiselinama, apsorpcija Corbilte može biti narušena u nekih bolesnika na dijeti bogatoj bjelančevinama.

Levodopa i entakapon mogu stvarati kelate sa željezom u probavnom traktu. Stoga razmak između uzimanja Corbilte i preparata željeza mora iznositi najmanje 2-3 sata (vidjeti dio 4.8).

In vitro podaci: entakapon se veže na vezno mjesto II ljudskog albumina, na koje se također veže nekoliko drugih lijekova, uključujući diazepam i ibuprofen. Prema in vitro ispitivanjima ne očekuje se značajno istiskivanje u terapijskim koncentracijama lijekova. U skladu s tim, za sada nema naznake takvih interakcija.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni kombinacije levodope/karbidope/entakapona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pojedinačnih spojeva (vidjeti dio 5.3).

Mogući rizik za ljude nije poznat. Corbilta se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus.

Dojenje

Levodopa se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Postoje dokazi da je laktacija suprimirana tijekom liječenja levodopom. Kod životinja se karbidopa i entakapon izlučuju u mlijeko, ali nije poznato da li se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Sigurnost levodope, karbidope ili entakapona za dojenče nije poznata. Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja Corbiltom.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima samo s entakaponom, karbidopom ili levadopom nisu uočene neželjene reakcije na plodnost. Ispitivanja plodnosti u životinja nisu provedena s kombinacijom entakapona, levodope i karbidope.

Corbilta može imati znatan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Levodopa, karbidopa i entakapon mogu zajedno izazvati omaglicu i simptomatsku ortostatsku hipotenziju. Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Bolesnike, koji su liječeni Corbiltom i u kojih se javlja somnolencija i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna, mora se uputiti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili od aktivnosti u kojima zbog poremećene budnosti oni ili druge osobe mogu biti pod rizikom od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. rad sa strojevima), sve dok takve ponavljajuće epizode ne prestanu (vidjeti dio 4.4).

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Najčešće prijavljivane nuspojave Corbilte su diskinezije koje se javljaju u otprilike 19% bolesnika; gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu i proljev javljaju se u otprilike 15%, odnosno 12% bolesnika; bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva javlja se u otprilike 12% bolesnika; te bezopasna crvenkasto-smeđa diskoloracija mokraće (kromaturija) javlja se u otprilike 10% bolesnika. U kliničkim ispitivanjima s Corbiltom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom otkriveni su ozbiljni događaji gastrointestinalnog krvarenja (manje često) i angioedema (rijetko). Ozbiljni hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima, rabdomioliza i neuroleptički maligni sindrom mogu se javiti uz Corbiltu, iako takvi slučajevi nisu bili otkriveni u podacima iz kliničkih ispitivanja.

2. Tablični prikaz nuspojava

   Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su i iz objedinjenih podataka jedanaest dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja u kojima su bila uključena 3230 bolesnika (1810 liječenih Corbiltom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom, i 1420 liječenih placebom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom ili kabergolinom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom) i iz podataka dobivenih nakon stavljanja entakapona na tržište za njegovu kombiniranu primjenu s levodopom/DDC-inhibitorom.

   Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu se na početku navode najčešće, koristeći sljedeće izraze: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i

   <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka, jer se ne može izvesti valjana procjena iz kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija).

   Tablica 1. Nuspojave

   Poremećaji krvi i limfnog sustava

   Često: Anemija

   Manje često: Trombocitopenija

   Poremećaji metabolizma i prehrane

   Često: Smanjenje tjelesne težine*, smanjenje apetita*

   Psihijatrijski poremećaji

   Često: Depresija, halucinacija, konfuzno stanje*, poremećeni snovi*, anksioznost, nesanica Manje često: Psihoza, agitacija*

   Nepoznato: Suicidalno ponašanje, sindrom poremećene regulacije dopamina

   Poremećaji živčanog sustava

   Vrlo često: Diskinezija*

   Često: Pogoršanje parkinsonizma (npr. bradikinezija)*, tremor, on-off fenomen, distonija, mentalni poremećaj (npr. poremećaj pamćenja, demencija), somnolencija, omaglica*, glavobolja

   Nepoznato: Neuroleptički maligni sindrom*

   Poremećaji oka

   Često: Zamagljen vid

   Srčani poremećaji

   Često: Događaji vezani uz ishemičku srčanu bolest osim infarkta miokarda (npr. angina pektoris)**, nepravilan srčani ritam

   Manje često: Infarkt miokarda**

   Krvožilni poremećaji

   Često: Ortostatska hipotenzija, hipertenzija Manje često: Gastrointestinalno krvarenje

   Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

   Često: Dispneja

   Poremećaji probavnog sustava

   Vrlo često: Proljev*, mučnina*

   Često: Konstipacija*, povraćanje*, dispepsija, bol i nelagoda u abdomenu*, suha usta* Manje često: Kolitis*, disfagija

   Poremećaji jetre i žuči

   Manje često: Poremećeni nalazi testova jetrene funkcije*

   Nepoznato: Hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima (vidjeti dio 4.4)*

   Poremećaji kože i potkožnog tkiva

   Često: Osip*, hiperhidroza

   Manje često: Diskoloracije nevezane uz mokraću (npr. koža, nokti, kosa, znoj)* Rijetko: Angioedem

   Nepoznato: Urtikarija*

   Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

   Vrlo često: Bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva* Često: Spazmi mišića, artralgija

   Nepoznato: Rabdomioliza*

   Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

   Vrlo često: Kromaturija*

   Često: Infekcija mokraćnog sustava

   Manje često: Retencija mokraće

   Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

   Često: Bol u prsištu, periferni edem, pad, poremećaj hoda, astenija, umor Manje često: Malaksalost

   * Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće (uz razliku u učestalosti od najmanje 1% u podacima iz kliničkih ispitivanja) uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor. Vidjeti dio c.

   **Stope incidencije infarkta miokarda i drugih događaja vezanih uz ishemičku srčanu bolest (0,43%, odnosno 1,54%) su izvedene iz analize 13 dvostruko slijepih ispitivanja u kojima su bila uključena 2082 bolesnika s motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja koji su primali entakapon.

3. Opis odabranih nuspojava

Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor označene su zvjezdicom u Tablici 1, dio 4.8b. Neke od tih nuspojava povezane su s povišenom dopaminergičkom aktivnosti (npr. diskinezija, mučnina i povraćanje) i najčešće se javljaju na početku liječenja. Sniženje doze levodope smanjuje težinu i učestalost tih dopaminergičkih reakcija. Mali broj nuspojava za koje se zna da su direktno pripisive djelatnoj tvari entakaponu obuhvaća proljev i crvenkasto-smeđu diskoloraciju mokraće. Entakapon može u nekim slučajevima također izazvati diskoloraciju npr. kože, noktiju, kose i znoja. Ostale nuspojave sa zvjezdicom u Tablici 1., dijelu 4.8b su označene ili zbog veće učestalosti javljanja (uz razliku u učestalosti od najmanje 1%) u podacima iz kliničkih ispitivanja uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor ili zbog sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju zaprimljenih nakon uvođenja entakapona na tržište.

Konvulzije su se rijetko javile uz levodopu/karbidopu; međutim uzročna veza s liječenjem levodopom/karbidopom nije utvrđena.

Poremećaji kontrole impulsa: Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Corbiltu (vidjeti dio 4.4).

Sindrom poremećene regulacije dopamina je poremećaj s ovisničkim obrascem ponašanja primijećen u nekih bolesnika liječenih karbidopom/levodopom. Pogođeni bolesnici pokazuju kompulzivni obrazac pogrešne primjene dopaminergičkih lijekova u dozama većima od onih dovoljnih za kontrolu motoričkih simptoma, što u nekim slučajevima može dovesti do teških diskinezija (vidjeti i dio 4.4).

Entakapon udružen s levodopom bio je povezan s izoliranim slučajevima pretjerane somnolencije tijekom dana i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet uključuju izolirane slučajeve predoziranja, u kojima su najviše prijavljene dnevne doze levodope i entakapona bile najmanje 10 000 mg, odnosno 40 000 mg. Akutni simptomi i znakovi u ovim slučajevima predoziranja uključivali su agitaciju, konfuzno stanje, komu, bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, Cheyne-Stokesovo disanje, diskoloraciju kože, jezika i

konjunktive, te kromaturiju. Zbrinjavanje akutnog predoziranja tijekom terapije Corbiltom slično je kao u slučaju akutnog predoziranja levodopom. Piridoksin, međutim, nije učinkovit u suzbijanju djelovanja Corbilte. Savjetuje se hospitalizacija, a moraju se poduzeti opće suportivne mjere s hitnim ispiranjem želuca i ponavljanom primjenom aktivnog ugljena kroz određeno vrijeme. To može ubrzati eliminaciju entakapona, posebno smanjenjem njegove apsorpcije/reapsorpcije iz GI trakta. Stanje respiratornog, cirkulatornog i bubrežnog sustava mora se pažljivo pratiti te se moraju poduzeti odgovarajuće suportivne mjere. Mora se započeti praćenje EKG-a i bolesnika treba pažljivo nadzirati radi mogućeg razvoja aritmija. Po potrebi treba dati odgovarajuću antiaritmičku terapiju. Mora se uzeti u obzir mogućnost da je bolesnik uz Corbiltu uzeo i druge djelatne tvari. Vrijednost dijalize u liječenju predoziranja nije poznata.