Edronax 4 mg tablete

Reboksetin je indiciran za akutno liječenje depresivnih poremećaja/velikih depresivnih epizoda te za održavanje kliničkog poboljšanja u bolesnika koji su inicijalno pozitivno odgovorili na primijenjenu terapiju.

Doziranje

Odrasli

Preporučena dnevna terapijska doza je 4 mg dva puta na dan, ukupno 8 mg dnevno kroz usta. Puna

terapijska doza se može primijeniti od samog početka liječenja. Nakon 3 - 4 tjedna doza se može povećati na 10 mg na dan u slučaju prethodnog nepotpunog kliničkog odgovora. Maksimalna dnevna doza ne

smije biti veća od 12 mg. Minimalna učinkovita doza nije još ustanovljena.

Stariji bolesnici

Primjena reboksetina u starijih bolesnika ispitivana je u dozama od 2 mg dva puta na dan. Međutim, sigurnost primjene i djelotvornost nisu ispitane u placebom kontroliranim uvjetima. Stoga se primjena reboksetina u starijih bolesnika ne može preporučiti, kao što je to slučaj i kod ostalih antidepresiva koji nisu ispitani u placebom kontroliranim uvjetima.

Pedijatrijska populacija

Edronax se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.4.)

Oštećenje bubrega ili jetre

Početna doza reboksetina u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre treba biti 2 mg dva puta na dan, što se može povećati temeljem podnošljivosti lijeka.

Način primjene

Edronax se uzima peroralno.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Pedijatrijska populacija

Edronax se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata do 18 godina. Suicidalno ponašanje (pokušaj suicida i suicidalne misli) kao i neprijateljstvo (izražena agresivnost, protivljenje i bijes) češće su uočeni u kliničkim ispitivanjima u djece i adolescenata koji su dobivali antidepresive u odnosu na djecu i adolescente koji su dobivali placebo. Ako se liječnik, u slučaju kliničke potrebe, ipak odluči za liječenje ovim lijekom, bolesnika je potrebno pomno pratiti u smislu uočavanja pojave suicidalnih simptoma.

Nema podataka o neškodljivosti Edronaxa u dugoročnoj primjeni u djece i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja te kognitivnog i bihevioralnog razvoja.

Budući da reboksetin nije klinički ispitan u bolesnika s konvulzivnim poremećajima te obzirom da su u kliničkim ispitivanjima prijavljeni rijetki slučajevi konvulzija, u bolesnika s konvulzivnim poremećajima preporuča se primjena pod pomnim nadzorom te prekid daljnjeg liječenja ako se razvije konvulzivni napadaj.

Serotoninski sindrom

Razvoj serotoninskog sindroma, koji potencijalno može ugroziti život, prijavljen je kod primjene inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI), uključujući primjenu samog reboksetina, i uz istodobnu primjenu drugih serotonergičkih lijekova (npr. selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina [engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI], drugih SNRI-ova, triptana, tricikličkih i tetracikličkih antidepresiva, litija, opioida [npr. buprenorfin], triptofana, buspirona, inhibitora monoamin oksidaze [engl. monoamine oxidase, MAO] i gospine trave) (vidjeti dio 4.5).

Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog stanja (npr. konfuziju, agitaciju, halucinacije, delirij i komu), autonomnu nestabilnost (npr. tahikardiju, labilni krvni tlak, hipertermiju, dijaforezu i navalu crvenila), neuromuskularne abnormalnosti (npr. tremor, ukočenost, klonus i hiperrefleksiju) i gastrointestinalne znakove i simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev). Bolesnike treba nadzirati radi moguće pojave serotoninskog sindroma.

Istodobnu primjenu MAO-inhibitora (uključujući linezolid (antibiotik koji je reverzibilni neselektivni MAO-inhibitor) i metilenskog plavila) i reboksetina je potrebno izbjegavati zbog potencijalnog rizika (učinci slični tiraminu) temeljenog na njihovom mehanizmu djelovanja.

Istodobna primjena reboksetina s drugim antidepresivima (tricikličkim, MAO-inhibitorima, SSRI i litijem) nije proučavana u kliničkim ispitivanjima.

Ako je istodobna primjena reboksetina s drugim serotonergičkim lijekovima opravdana kliničkim indikacijama, preporučuje se pažljivo nadziranje bolesnika, osobito tijekom početka liječenja i povećanja doze (vidjeti dio 4.5). Bolesnike je potrebno upoznati s mogućim rizikom od pojave serotoninskog sindroma. Liječenje reboksetinom i bilo kojim istodobno primijenjenim serotonergičkim lijekovima treba odmah prekinuti ako dođe do pojave gore navedenih događaja te početi s primjenom suportivnog simptomatskog liječenja.

Kao i kod primjene drugih antidepresiva, prelazak na maniju/hipomaniju je primijećen tijekom kliničkih ispitivanja. Stoga se preporuča pomno praćenje bipolarnih bolesnika.

Samoubojstvo/suicidalne misli ili pogoršanje kliničke slike

Depresija je povezana s povećanim rizikom suicidalnih misli, samoozljeđivanja i samoubojstava

(događaja povezanih sa samoubojstvom). Ovaj je rizik prisutan sve do pojave značajne remisije. Budući da do poboljšanja stanja ne mora doći tijekom prvih nekoliko ili više tjedana liječenja, bolesnike je

potrebno pozorno pratiti sve dok se njihovo stanje ne poboljša. Temeljem općeg kliničkog iskustva poznato je da se rizik samoubojstva može čak i povećati u ranoj fazi oporavka.

Poznato je da u bolesnika koji u anamnezi imaju zabilježene događaje povezane sa samoubojstvom ili u onih u kojih je izražen znatan stupanj suicidalnih misli prije početka liječenja, postoji povećan rizik

razmišljanja o samoubojstvu ili pokušaja samoubojstva te stoga takve bolesnike valja pozorno pratiti tijekom liječenja. Metaanaliza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u odraslih bolesnika s psihijatrijskim poremećajima pokazala je povećan rizik suicidalnog ponašanja u skupini bolesnika mlađih od 25 godina koji su dobivali antidepresive u usporedbi s onima na placebu.

Tijekom liječenja antidepresivima nužno je pozorno pratiti bolesnike, osobito visoko rizične bolesnike u ranoj fazi liječenja te nakon promjena doze. Bolesnike (i njihove njegovatelje) treba upozoriti na važnost praćenja bilo kakvih kliničkih znakova koji ukazuju na pogoršanje stanja, suicidalno ponašanje ili

razmišljanje o samoubojstvu, kao i neuobičajene promjene u ponašanju, te da u slučaju pojave navedenih simptoma treba odmah potražiti pomoć liječnika.

Kliničko iskustvo u primjeni reboksetina u bolesnika s ozbiljnim pratećim sistemskim bolestima je

ograničeno. Pojačani nadzor se preporuča u bolesnika s postojećom urinarnom retencijom, hipertrofijom prostate, glaukomom i bolestima srca u anamnezi.

Povećana incidencija ortostatske hipotenzije je primijećena u bolesnika koji su primali reboksetin u dozama većim od maksimalno preporučenih, u usporedbi s onima koji su primali preporučene doze.

Poseban oprez je potreban kod primjene reboksetina u kombinaciji s drugim lijekovima koji snižavaju krvni tlak.

Kliničko iskustvo s primjenom reboksetina u dugotrajnom liječenju starijih bolesnika je još uvijek nedostatno. U toj je populaciji uočeno smanjenje prosječne koncentracije kalija u krvi nakon 14 tjedana liječenja pri čemu smanjenje koncentracije nije bilo veće od 0,8 mmol/l i nije nikad palo ispod granica normale.

Midrijaza je zabilježena vezano s primjenom reboksetina i stoga je potreban oprez prilikom propisivanja reboksetina bolesnicima s povišenim očnim tlakom ili onima s rizikom od akutnog glaukoma uskog kuta.

In vitro metabolička ispitivanja su pokazala da se reboksetin primarno metabolizira pomoću CYP3A4 izoenzima citokroma P450, dok se ne metabolizira pomoću CYP2D6. Stoga jaki inhibitori aktivnosti CYP3A4 (ketokonazol, nefazodon, eritromicin i fluvoksamin) mogu dovesti do povećanja koncentracije reboksetina u plazmi. U ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, uočeno je da ketokonazol, koji je potentni inhibitor CYP3A4 enzima, povećava koncentraciju enantiomera reboksetina u plazmi za oko 50%. S

obzirom na usku terapijsku širinu reboksetina, inhibicija eliminacije je posebno zabrinjavajuća. Reboksetin se stoga ne smije primjenjivati zajedno s lijekovima koji inhibiraju CYP3A4 enzim kao što su azolni antimikotici, makrolidni antibiotici poput eritromicina te fluvoksamin.

Niska razina reboksetina u serumu prijavljena je s istodobnom primjenom inhibitora CYP3A4 kao što su fenobarbiton i karbamazepin. Primjeri drugih inhibitora CYP3A4 koji mogu smanjiti razinu reboksetina u serumu uključuju, ali nisu ograničeni na, fenitoin, rifampicin i gospinu travu.

In vitro ispitivanja su pokazala da reboksetin ne inhibira aktivnost slijedećih P450 izoenzima: CYP1A2,

CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1. Farmakokinetičke interakcije se stoga ne očekuju s tvarima koje se metaboliziraju putem navedenih enzima. U koncentracijama većim od onih koje su se koristile tijekom

kliničkih ispitivanja, reboksetin inhibira CYP2D6 i CYP3A4, ali temeljem rezultata in vivo ispitivanja ne očekuju se interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju pomoću navedenih enzima.

Nije utvrđena značajna međusobna farmakokinetička interakcija između reboksetina i lorazepama. Tijekom njihove istodobne primjene u zdravih dobrovoljaca uočena je blaga do umjerena omamljenost te kratkotrajno ortostatsko ubrzanje rada srca.

Čini se da reboksetin ne potencira učinak alkohola na kognitivne funkcije u zdravih dobrovoljaca. Serotonergički lijekovi

Serotonin se stvara od triptofana iz hrane i pohranjuje u presinaptički završetak. Otpušta se u sinapsu gdje

djeluje na presinaptičke i postsinaptičke završetke te se prenosi natrag uz presinaptički završetak kako bi ga razgradila monoamin oksidaza. Istodobna primjena s bilo kojim drugim lijekom koji povećava

količinu slobodnog serotonina u sinapsi nosi rizik od izazivanja serotoninskog sindroma. Treba uzeti u obzir lijekove koji inhibiraju ponovnu pohranu serotonina (SSRI-ovi, SNRI-ovi, triciklici i opioidi), lijekove koji inhibiraju katabolizam serotonina (MAO-inhibitori, triptani, gospina trava), lijekove koji povećavaju proizvodnju serotonina (L-triptofan), lijekove koji otpuštaju serotonin (opioidi poput buprenorfina), lijekove koji direktno djeluju na receptore serotonina (triptani, litij, opioidi) i lijekove koji djeluju putem drugih mehanizama (litij, triciklici, tetraciklici i opioidi) (vidjeti dio 4.4).

Nakon istodobne primjene određenih serotonergičkih lijekova zajedno s inhibitorima monoamin oksidaze prijavljene su najozbiljnije nuspojave pa čak i smrt. Stoga je potrebno prekinuti primjenu MAO-inhibitora barem 2 tjedna prije opreznog uvođenja terapije reboksetinom. Točna duljina vremena može varirati i ovisi o pojedinom MAO-inhibitoru koji se koristi, duljini vremena njegove primjene i primijenjenoj dozi (vidjeti dio 4.4).

Prije početka terapije reboksetinom potrebno je pažljivo procijeniti prethodnu medikacijsku povijest, a bolesnike ispitati o uzimanju bezreceptnih lijekova, biljnih i nedopuštenih lijekova/droga. Kad god je to moguće treba izbjegavati istodobnu primjenu reboksetina s drugim lijekovima koji imaju serotonergički učinak. Kada se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je primijeniti najnižu učinkovitu dozu reboksetina, a bolesnike nadzirati.

Istodobnu primjenu MAO-inhibitora (uključujući linezolid (antibiotik koji je reverzibilni neselektivni MAO-inhibitor) i metilensko plavilo) i reboksetina je potrebno izbjegavati zbog potencijalnog rizika (učinci slični tiraminu) temeljenog na njihovom mehanizmu djelovanja.

Istodobna primjena reboksetina s drugim antidepresivima (tricikličkim, MAO-inhibitorima, SSRI i litijem) nije proučavana u kliničkim ispitivanjima.

Istodobna primjena derivata ergota i reboksetina može rezultirati povećanim krvnim tlakom.

Konzumacija hrane usporava apsorpciju reboksetina, ali ne utječe značajno na ukupnu apsorpciju.

Iako podaci iz kliničkih ispitivanja nisu dostupni, potrebno je razmotriti mogućnost pojave hipokalemije pri istodobnoj primjeni reboksetina i diuretika koji ne štede kalij.

Nisu zabilježene značajne interakcije između fluoksetina i reboksetina u studiji in vivo s višestrukim dozama u zdravih dobrovoljaca. U bolesnika se ne mogu isključiti različiti učinak i sigurnosni profil nakon primjene kombinacije reboksetina i fluoksetina.

Trudnoća

Podaci iz kliničkih ispitivanja o primjeni reboksetina tijekom trudnoće nisu dostupni. Međutim, postmarketinški podaci o sigurnosti primjene lijeka pokazuju da u vrlo malom broju trudnoća tijekom kojih je postojala izloženost reboksetinu nije bilo neželjenih učinaka lijeka na trudnoću ili na zdravlje fetusa ili novorođenčeta.

Ispitivanja na životinjama općenito ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću,

embrionalni/fetalni razvoj ili porod. U novorođenčadi štakora zabilježeni su slučajevi poremećaja rasta i razvoja (vidjeti dio 5.3.).

Reboksetin se smije koristiti u trudnoći samo ako očekivana korist liječenja majke nadmašuje mogući rizik za razvoj fetusa.

Dojenje

Reboksetin se izlučuje u majčino mlijeko. Iako je očekivana koncentracija djelatne tvari u majčinom mlijeku vrlo niska, nedovoljno je podataka da bi se isključio rizik za dojenče. Primjena reboksetina tijekom dojenja je opravdana samo ako očekivana korist za majku nadmašuje rizik za dijete.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti iz kliničkih ispitivanja. Međutim, u ispitivanjima na životinjama nije utvrđen utjecaj na parametre plodnosti.

Iako je reboksetin pokazao zanemariv učinak na psihomotorne sposobnosti u zdravih dobrovoljaca, svaki psihoaktivni lijek može umanjiti sposobnost rasuđivanja ili vještine. Bolesnici trebaju biti oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima dok ne budu sigurni da lijek ne utječe na njihove sposobnosti i vještine.

Preko 2100 bolesnika je liječeno reboksetinom tijekom kliničkih ispitivanja, od kojih je njih oko 250 lijek primalo najmanje godinu dana.

Podaci iz Tablice 1. prikazuju sažetak nuspojava u bolesnika liječenih reboksetinom u placebom

kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju od 8 tjedana ili kraće. Nadalje, tablica također uključuje nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (nepoznata učestalost).

Nuspojave su navedene prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava, odnosno prema MedDRA-i. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥10%), često (≥1%, <10%), manje često (≥0,1%, <1%), rijetko (≥0,01%, <0,1%), vrlo rijetko (<0,01%) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1. Nuspojave reboksetina

• smanjen apetit

• hiponatremija

• nesanica

• agitacija*

• anksioznost*

• agresivnost,

• halucinacije

• suicidalne

• omaglica

• glavobolja

• parestezija*

• akatizija

• dizgeuzija

• serotoninski sindrom*

• poremećaj akomodacije

• midrijaz a*

• glaukom

• povišeni očni tlak

• vrtoglavi ca

• tahikardija,

• palpitacije

• vazodilatacij a

• hipotenzija

• hipertenzija

• Raynaudov sindrom,

• periferna hladnoća

• suhoća usta,

• konstipac ija,

• mučnina*

• povraćanje*

• hiperhidr oza

• osip*

• alergijski dermatitis

• osjećaj nepotpunog pražnjenja mjehura,

• infekcije mokraćnog sustava,

• dizurija,

• retencija mokraće

• erektilna disfunkcija

• bol pri ejakulaciji

• odgođena ejakulacija

• bolni testisi

• zimica

• razdražljivost

*ove nuspojave javile su se i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet

** slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tijekom liječenja reboksetinom ili kratko nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4.)

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju od 8 tjedana ili kraće, nuspojave su

zabilježene u približno 80% bolesnika liječenih reboksantinom u odnosu na 70% bolesnika koji su primali placebo. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je približno 9% u bolesnika liječenih reboksetinom u odnosu na 5% u bolesnika koji su primali placebo.

Tijekom dugotrajnih placebom kontroliranih ispitivanja podnošljivosti, prikupljeni su podaci o 143 odrasla bolesnika liječena reboksetinom i 140 bolesnika koji su dobivali placebo. Nuspojave su

zabilježene u 28% bolesnika liječenih reboksetinom i u 23% bolesnika iz placebo skupine, a do prekida liječenja zbog nuspojava je došlo u 4% bolesnika liječenih reboksetinom i 1% bolesnika iz placebo

skupine. Rizik pojave određene nuspojave bio je podjednak u skupini bolesnika koji su dobivali reboksetin i placebo. Tijekom dugotrajnih ispitivanja nije uočena niti jedna nuspojava koja nije zabilježena tijekom kratkotrajnih ispitivanja.

Tijekom kratkotrajnih kontroliranih ispitivanja bolesnika s depresijom, nisu uočene klinički značajne razlike među spolovima u učestalosti liječenjem izazvanih simptoma, osim poremećaja mokraćnog

sustava (kao što su osjećaj nepotpunog pražnjenja mjehura, otežan početak mokrenja i češće mokrenje), koji su se češće javljali u muškaraca (31,4% [143/456]) nego u žena (7,0% [59/847]). Nasuprot tome,

učestalost poremećaja mokraćnog sustava je bio podjednak u muškaraca (5,0% [15/302]) i žena (8,4% [37/440]) liječenih placebom.

U starijih bolesnika, ukupna učestalost nuspojava, kao i učestalost pojedinačnih slučajeva nije se razlikovala u odnosu na prethodno opisane.

U premarketinškim kliničkim ispitivanjima, znakovi i simptomi naglog prekida liječenja bili su rijetki i manje česti u bolesnika liječenih reboksetinom (5%) u odnosu na placebo (4%). U postmarketinškom razdoblju bilo je nekoliko spontanih prijava simptoma ustezanja koji su uključivali glavobolju, omaglice, nervozu i mučninu. Međutim, nije uočena pravilnost u pojavljivanju ovih događaja prilikom prestanka liječenja reboksetinom.

U kratkotrajnim ispitivanjima depresije, u kojima je srčana frekvencija procjenjivana EKG-om,

reboksetin je uzrokovao prosječno povećanje srčane frekvencije za 6-12 otkucaja u minuti u usporedbi s placebom.

U svim kratkotrajnim ispitivanjima depresije, prosječna promjena srčane frekvencije (broja otkucaja u minuti) u bolesnika liječenih reboksetinom bila je 3,0 u stojećem položaju; 6,4 u sjedećem položaju i 2,9 u ležećem položaju, u usporedbi s 0, 0 i -0,5 otkucaja u minuti u bolesnika liječenih placebom. U

navedenim ispitivanjima 0,8% bolesnika liječenih reboksetinom je prekinulo daljnje liječenje zbog tahikardije, u usporedbi s 0,1% bolesnika u placebo skupini.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ispitivanja akutne toksičnosti u životinja upućuju na vrlo malu toksičnost te visoku razinu neškodljivosti u odnosu na farmakološki aktivne doze. Klinički znakovi i uzrok smrti su bili povezani sa stimulacijom središnjeg živčanog sustava (uglavnom konvulzivni simptomi).

U manjeg broja bolesnika tijekom kliničkih ispitivanja primijenjene su doze reboksetina veće od preporučenih (12-20 mg na dan) u razdoblju od nekoliko dana do nekoliko tjedana. Nuspojave koje su

zabilježene u tih bolesnika su posturalna hipotenzija, anksioznost i hipertenzija. Stariji bolesnici mogu biti posebno osjetljivi na predoziranje.

U premarketinškim kliničkim ispitivanjima bilo je ukupno prijavljenih 5 slučajeva predoziranja reboksetinom samim ili u kombinaciji s drugim lijekovima. U jednog bolesnika koji je uzimao samo reboksetin ukupna doza lijeka bila je 52 mg, dok je u drugog bolesnika koji je reboksetin uzimao u kombinaciji s drugim lijekovima ukupna doza bila 20 mg. Za preostala 3 bolesnika nije poznata ukupna doza. Svih 5 bolesnika se u potpunosti oporavilo. Nije bilo prijavljenih promjena u EKG-u, kome ili konvulzija nakon predoziranja samim reboksetinom.

U postmarketinškom razdoblju prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja u bolesnika koji su uzimali samo reboksetin od kojih niti jedan nije bio sa smrtnim ishodom. Slučajevi predoziranja bez smrtnog ishoda prijavljeni su čak u bolesnika koji su uzeli do 240 mg reboksetina. Jedan smrtni slučaj je prijavljen u bolesnika koji je uzimao reboksetin u kombinaciji s amitriptilinom (doze nisu poznate).

U slučaju predoziranja, preporuča se praćenje srčanih funkcija i vitalnih znakova. Opće suportivne mjere i/ili mjere za induciranje povraćanja mogu biti potrebne.