Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: kardiološka terapija, ostali srčani stimulatori, ATK oznaka: C01CX08 Farmakodinamički učinci

Levosimendan povećava osjetljivost kontraktilnih proteina na kalcij vežući se za srčani troponin C

u ovisnosti o koncentraciji kalcija. Levosimendan povećava snagu kontrakcije, no ne remeti ventrikularnu relaksaciju. Također, levosimendan otvara kalijeve kanale osjetljive na ATP u glatkom mišiću krvne žile, čime se potiče vazodilatacija sistemskih i koronarnih arterija odgovornih za krvožilni otpor te sistemskih vena odgovornih za krvožilni kapacitet. Levosimendan je selektivni inhibitor fosfodiesteraze III in vitro. Značaj toga pri terapijskim koncentracijama nije jasan. Kod bolesnika sa srčanim zatajivanjem, pozitivno inotropno i vazodilatacijsko djelovanje levosimendana rezultira povećanom jačinom kontrakcije i smanjenjem volumnog i tlačnog opterećenja srca, bez neželjenih učinaka na dijastoličku funkciju. Levosimendan aktivira „umrtvljeni“ srčani mišić kod bolesnika prethodno podvrgnutih perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA, eng. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) ili trombolizi.

Kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika sa stabilnim i nestabilnim zatajivanjem srca, hemodinamske studije ukazuju da je učinak levosimendana ovisan o dozi, primjenjujenog intravenski kao udarna doza (3 mikrograma/kg do 24 mikrograma/kg) te kontinuiranom infuzijom (0,05 do 0,2 mikrograma/kg

u minuti). U usporedbi s placebom levosimendan je izazvao porast minutnog volumena, udarnog volumena, istisne frakcije i srčane frekvencije, te sniženje sistoličkog i dijastoličkog tlaka, plućnog kapilarnog tlaka, tlaka u desnoj pretklijetki te perifernog krvožilnog otpora.

Infuzija levosimendana povećava koronarni krvni protok kod bolesnika koji se oporavljaju od kirurškog zahvata na koronarnim krvnim žilama te poboljšava miokardijalnu perfuziju kod bolesnika sa srčanim zatajivanjem. Navedene koristi postižu se bez značajnijeg porasta potrošnje kisika

u miokardu. Liječenje infuzijom levosimendana značajno smanjuje razine cirkulirajućeg endotelina-1 kod bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca. Pri preporučenim brzinama infuzije ne povisuje razinu katekolamina u plazmi.

Klinička ispitivanja o akutnom zatajivanju srca

Levosimendan je vrednovan u okviru kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 2800 bolesnika sa srčanim zatajivanjem. Djelotvornost i sigurnost primjene levosimendana u liječenju ADHF-a ocjenjivana su u sljedećim nasumičnim, dvostruko-slijepim, multinacionalnim kliničkim ispitivanjima:

Program REVIVE REVIVE I

U dvostruko slijepoj, pilot-studiji kontroliranoj placebom kod 100 bolesnika s ADHF koji su primili 24-satnu infuziju levosimendana, zapažen je povoljniji odgovor kod bolesnika kojima se primjenjivao levosimendan nego kod skupine koja je primala placebo uz standardni način zbrinjavanja što se izmjerilo mjerom kompozitnog kliničkog ishoda.

REVIVE II

Dvostruko-slijepa, pivotalna studija kontrolirana placebom, provedena na 600 bolesnika kojima je primjenjena 10-minutna udarna doza od 6-12 mikrograma/kg, nakon čega je slijedila postupna titracija levosimendana određena protokolom od 0,05-0,2 mikrograma/kg/minuti u trajanju do 24 sata, pridonijela je dobrobiti kliničkg stanja kod bolesnika s ADHF koji su ostali dispnejični nakon intravenske terapije diureticima.

Klinički program REVIVE osmišljen je kako bi se usporedila učinkovitost liječenja ADHF levosimendanom uz standardni način zbrinjavanja bolesnika sa skupinom koja je primala placebo uz standardni način zbrinjavanjem bolesnika.

Kriteriji uključivanja obuhvaćali su bolesnike hospitalizirane zbog ADHF-a, istisnu frakciju lijeve klijetke manju ili jednaku 35 % unutar 12 mjeseci prije početka studije te dispneju u mirovanju. Sva ishodna liječenja bila su dozvoljena, uz iznimku milrinona za intravensku primjenu. Kriteriji za isključenje obuhvaćali su tešku opstrukciju otjecanja srčanih klijetki, kardiogeni šok, sistolički tlak od

≤ 90 mmHg, odnosno čiji je puls bio ≥ 120 otkucaja u minuti (trajanje najmanje pet minuta) ili nužnost mehaničke ventilacije.

Rezultati mjere primarnog ishoda ukazuju da je veći udio bolesnika kategoriziran s poboljšanjem, a manji udjel kategoriziran je s pogoršanjem (p-vrijednost 0,015) što je izmjereno mjerom klinčkog

primarnog ishoda koja je odražavala održivo poboljšanje kliničkog stanja u tri vremenske točke: šest sati, 24 sata i pet dana. Razina natriuretičkog peptida tipa B bila je značajno snižena u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo uz standardni način zbrinjavanja (p = 0,001) nakon 24 sata i kroz pet dana.

Skupina liječena levosimendanom imala je blago više, iako ne statistički značajne, stope smrtnosti

u usporedbi s kontrolnom skupinom kroz 90 dana (15 % naspram 12 %). Post hoc analize identificirale su početni sistolički tlak < 100 mmHg, odnosno početni dijastolički tlak < 60 mmHg kao čimbenike koji povećavaju rizik mortaliteta.

SURVIVE

U dvostruko-slijepoj, multicentričnoj studiji s dvostrukim placebom (eng. double-dummy)

s usporednom skupinom u kojoj je levosimendan uspoređivan s dobutaminom evaluirana je smrtnost u 180 dana kod 1327 bolesnika s ADHF koji su zahtijevali dodatno liječenje nakon neodgovarajućeg odgovora na intravensko liječenje diureticima ili vazodilatatorima. Populacija bolesnika bila je slična bolesnicima u ispitivanju REVIVE II. Ipak, bili su uključeni bolesnici u čijoj anamnezi nije bilo podatka o zatajivanju srca (npr. akutni infarkt miokarda) kao i bolesnici koji su zahtijevali mehaničku ventilaciju. Otprilike 90 % bolesnika bilo je uključeno u ispitivanje zbog dispneje u mirovanju.

Rezultati ispitivanja SURVIVE nisu pokazali statistički značajnu razliku između levosimendana

i dobutamina u svim slučajevima smrtnosti u 180 dana {omjer rizika = 0,91 (95 %-ni CI [0,74, 1,13] p-vrijednost = 0,401)}. Ipak, brojčana prednost u smrtnosti peti dan bila je za levosimendan

(4 % levosimendan naspram 6 % dobutamin). Ta prednost ustrajala je tijekom 31-dnevnog perioda

(12 % levosimendan naspram 14 % dobutamin), a bila je najizraženija u pojedinaca koji su bili liječeni beta-blokatorima. U obje terapijske skupine, bolesnici s početno niskim krvnim tlakom imali su više stope smrtnosti nego oni s početno višim krvnim tlakom.

LIDO

Pokazalo se da levosimendan dovodi do povećanja minutnog i udarnog volumena srca ovisnog o dozi, te snižavanja plućnog kapilarnog tlaka, srednjeg arterijskog tlaka i ukupnog perifernog otpora ovisnog o dozi.

U dvostruko-slijepom multicentričnom ispitivanju 203 bolesnika s teškim zatajivanjem srca uz niski minutni volumen (istisna frakcija ≤ 0,35, srčani indeks < 2,5 l/min/m², plućni kapilarni tlak (PCWP, eng. Pulmonary Capillary Wedge Pressure) > 15 mmHg), kojima je uz levosimendan bilo potrebno potporno liječenje inotropnim lijekovima (udarnoj dozi od 24 mikrograma/kg kroz 10 minuta, nakon čega je slijedila neprekinuta infuzija od 0,1-0,2 mikrograma/kg/min) ili dobutamin

(5-10 mikrograma/kg/min) u trajanju od 24 sata. U 47 % bolesnika zatajivanje srca bilo je ishemijske naravi; 45 % je imalo idiopatsku dilatacijsku kardiomiopatiju. 76 % bolesnika imalo je dispneju tijekom mirovanja. Glavni kriteriji isključivanja bili su sistolički krvni tlak ispod 90 mmHg

i frekvencija pulsa veća od 120 otkucaja u minuti. Mjera primarnog ishoda bila je povećanje minutnog volumena za ≥ 30 % i istodobno smanjenje PCWP-a za ≥ 25 %, tijekom 24 sata. To je bilo postignuto kod 28 % bolesnika liječenih levosimendanom i 15% bolesnika liječenih dobutaminom (p = 0,025).

68 % simptomatskih bolesnika liječenih levosimendanom imalo je poboljšanje s dispnejom,

u usporedbi s 59 % bolesnika liječenih dobutaminom. Poboljšanje pri rangiranju umora imalo je 63 % bolesnika liječenih levosimendanom i 47 % bolesnika liječenih dobutaminom. Svi slučajevi smrtnosti tijekom 31 dan bili su 7,8 % za bolesnike liječene levosimendanom, te 17 % za bolesnike liječene dobutaminom.

RUSSLAN

U daljnjem dvostruko-slijepom multicentričnom ispitivanju, provedenom prije svega kako bi se procijenila sigurnost primjene lijeka, 504 bolesnika s dekompenziranim zatajivanjem srca nakon akutnog infarkta miokarda za koje je procjenjeno da im je potrebna inotropna potpora, liječeno je levosimendanom ili placebom tijekom 6 sati. Nije bilo značajnih razlika u učestalosti hipotenzije i ishemije između liječenih skupina.

Retrospektivna analiza rezultata ispitivanja LIDO i RUSSLAN nije pokazala neželjeni učinak na preživljavanje tijekom 6 mjeseci.

Klinička ispitivanja u kardiokirurgiji

Dva najveća ispitivanja kontrolirana placebom prikazana su ispod.

LEVO-CTS

U dvostuko-slijepom ispitivanju kontroliranom placebom, kod 882 bolesnika koji su bili podvrgnuti operaciji srca, primjena levosimendana (0,2 mikrograma/kg/min tijekom 60 min, nakon čega slijedi 0,1 mikrograma/kg/min tijekom 23 h) započeta je uvođenjem anestezije bolesnicima s preoperativnom istisnom frakcijom lijeve klijetke manjom ili jednakom 35 %. Ispitivanje nije zadovoljilo mjere primarnog kompozitnog ishoda. Četiri-komponentna primarna krajnja točka (smrtnost kroz 30 dana, bubrežna nadomjesna terapija kroz 30 dana, perioperativni infarkt miokarda kroz 5 dana ili korištenje srčanog mehaničkog pomoćnog uređaja kroz 5 dana) pojavila se kod 24,5 % u skupini koja je primala levosimendan, te kod 24,5 % u skupni koja je primala placebo (prilagođeni omjer izgleda, 1,00; 99 % CI, 0,66 do 1,54). Dvo-komponentna primarna krajnja točka (smrtnost kroz 30 dana ili korištenje srčanog mehaničkog pomoćnog uređaja kroz 5 dana) pojavila se kod 13,1 % u skupini koja je primala levosimendan, te kod 11,4 % u skupini koja je primala placebo (prilagođeni omjer izgleda, 1,18; 96 % CI, 0,76 do 1,82). Tijekom 90 dana, smrtnost se javila kod 4,7 % bolesnika u skupini koja je primala levosimendan, te kod 7,1 % kod onih u skupini koja je primala placebo (neprilagođeni omjer ugroženosti, 0,64; 95 % CI, 0,37 do 1,13). Hipotenzija se javila kod 36 % u skupini koja je primala levosimendan, te kod 33 % u skupini koja je primala placebo. Fibrilacija atrija primjećena je kod 38 % u skupini koja je primala levosimendan, te kod 33 % u skupini koja je primala placebo.

LICORN

U multicentričom, nasumičnom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju iniciranim ispitivačem, bilo je uključeno 336 odraslih bolesnika s istisnom frakcijom lijeve klijetke (LVEF, eng. Left Ventricular Ejection Fraction) ≤ 40 %, kojima je planirano izvođenje aortokoronarnog premoštenja (s ili bez operacije zaliska). Infuzija levosimendana

0,1 mikrograma/kg/min, bez udarne doze, primjenjena je u trajanju 24 sata nakon uvođenja anestezije. Primarni ishod bio je kompozit infuzije kateholamina koji perzistira dulje od 48 sati, nužnost za potpomognutom cirkulacijom mehaničkim uređajem poslije operacije, ili potreba za bubrežnom nadomjesnom terapijom. Primarna krajnja točka javila se kod 52 % bolesnika koji su primali levosimendan, te kod 61 % bolesnka koji su primali placebo (apsolutna razlika rizika -7 %; 95 %

CI, -17 % do 3 %). Procijenjeno smanjenje rizika od 10 % bilo je uglavnom povezano s nužnosti primjene infuzije kateholamina tijekom 48 sati. Smrtnost u 180 dana bila je 8 % kod skupine koja je primala levosimendan, te 10 % kod skupine koja je primala placebo. Hipotenzija se javila kod 57 % u skupini koja je primala levosimendan te kod 48 % u skupini koja je primala placebo. Fibrilacija atrija primjećena je kod 50 % u skupini koja je primala levosimendan, te kod 40 % u skupini koja je primala placebo.

Općenito

Farmakokinetika levosimendana linearna je u rasponu terapijskih doza od 0,05-0,2 mikrograma/kg/min.

Distribucija

Volumen raspodjele levosimendana (Vss) iznosi otprilike 0,2 l/kg. 97-98 % levosimendana veže se za proteine plazme, poglavito albumin. Srednje vrijednosti vezivanja za proteine kod bolesnika bile su 39 % za OR-1855 te 42 % za OR-1896.

Biotransformacija

Levosimendan se metabolizira u cijelosti te se mokraćom i stolicom izlučuju zanemarive količine nepromijenjenog lijeka u njegovom izvornom obliku. Levosimendan se prvenstveno metabolizira konjugacijom u ciklički ili N-acetilirani cisteinilglicin te konjugate cisteina. Otprilike 5 % doze lijeka metabolizira se u crijevima redukcijom do aminofenilpiridazinona (OR-1855), koji se nakon reapsorpcije pomoću N-acetiltransferaze metabolizira u aktivni metabolit OR-1896. Stupanj acetilacije genetički je određen. U brzih acetilatora, koncentracije metabolita OR-1896 neznatno su više nego

u sporih acetilatora. Međutim, to nema nikakav utjecaj na klinički hemodinamski učinak lijeka za preporučene doze.

Nakon primjene levosimendana u sistemskoj cirkulaciji, jedini značajni metaboliti koji se mogu detektirati su OR-1855 i OR-1896. In vivo ta dva metabolita dosežu ravnotežu kao rezultat metaboličkih puteva acetilacije i de-acetilacije, vođenih polimorfnim enzimom

N-acetiltransferazom-2. Kod sporih acetilatora dominira metabolit OR-1855, a u brzih acetilatora dominira metabolit OR-1896. Ukupna izloženost oba metabolita slična je između brzih i sporih acetilatora, te ne postoji razlika u hemodinamskom učinku između te dvije skupine. Produljeni hemodinamski učinci (koji traju od 7-9 dana nakon prekida 24-satne infuzije levosimendana) pripisuju se tim metabolitima.

In vitro studije su pokazale da levosimendan, OR-1855 i OR-1896 ne inhibiraju CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4 pri koncentracijama postignutim uz preporučeno doziranje. Uz to levosimendan ne inhibira CYP1A1, kao što ni OR-1855 i OR-1896 ne inhibiraju CYP2C8 ili CYP2C9. Pokazalo se da je levosimendan in vitro inhibitor CYP2C8 (vidjeti dio 4.5).

Rezultati ispitivanja interakcije lijekova kod ljudi s varfarinom, felodipinom i itrakonazolom potvrdili su da levosimendan ne inhibira CYP3A4 ni CYP2C9, te da na metabolizam levosimendana ne utječu inhibitori CYP3A.

Eliminacija

Klirens iznosi oko 3,0 ml/min/kg, a poluvrijeme oko 1 sat. 54 % doze izluči se mokraćom, a 44 % stolicom. Više od 95 % unesene doze izluči se unutar tjedan dana. Zanemarive količine (< 0,05 % doze) izlučuju se mokraćom kao nepromijenjeni levosimendan. Metaboliti prisutni u krvnom optoku, OR-1855 i OR-1896, sporo se stvaraju i izlučuju. Vršna koncentracija u plazmi doseže se otprilike

2 dana nakon okončavanja infuzije levosimendana. Poluvremena metabolita su oko 75-80 sati. Aktivni metaboliti levosimendana, OR-1855 i OR-1896, podliježu konjugaciji ili se filtriraju u bubregu te se uglavnom izlučuju mokraćom.

Posebne populacije

Djeca i adolescenti

Levosimendan se ne smije primjenjivati djeci i adolescentima (vidjeti dio 4.4).

Ograničeni podaci ukazuju na to da je farmakokinetika levosimendana nakon jednokratne doze kod djece (u dobi od 3 mjeseca do 6 godina) slična onoj u odraslih osoba. Farmakokinetika aktivnog metabolita do sada nije bila istražena u djece.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika levosimendana ispitana je u ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega koji nisu imali zatajivanje srca. Izloženost levosimendanu bila je slična kod ispitanika

s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega te u ispitanika na hemodijalizi, dok je izloženost lijeku bila nešto snižena kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U usporedbi sa zdravim ispitanicima, nevezana frakcija levosimendana bila je blago povišena, a AUC metabolita (OR-1855 i OR-1896) bili su do 170 % viši kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i bolesnika na hemodijalizi. Očekuje se da je utjecaj blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku OR-1855 i OR-1896 manji nego utjecaj teškog oštećenja funkcije bubrega.

Levosimendan se ne može eliminirati dijalizom. Dok su OR-1855 i OR-1896 podložni su dijalizi, klirensi dijalize su niski (otprilike 8-23 ml/min) te je ukupni učinak 4-satne dijalize na ukupnu izloženost tim metabolitima malen.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu nađene razlike u farmakokinetici ili vezanju proteina levosimendana između ispitanika s blagom do umjerenom cirozom i zdravih ispitanika.

Farmakokinetika levosimendana, OR-1855 i OR-1896 slične su kod zdravih ispitanika te ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Class B), uz iznimku blagog produljenja poluvremena eliminacije OR-1855 i OR-1896 kod ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Analiza populacije pokazuje da dob, etničko podrijetlo i spol nemaju učinka na farmakokinetiku levosimendana. Međutim, ista analiza pokazala je da volumen raspodjele i ukupni klirens ovise o tjelesnoj masi.

Povidon K 12 Citratna kiselina Etanol, bezvodni

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima i otapalima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

18 mjeseci.

Rok valjanosti nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je tijekom u 24 sata na 2-8 °C i 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta, razrijeđenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Tijekom čuvanja boja koncentrata može postati narančasta, no to ne umanjuje učinkovitost lijeka te se lijek može primjenjivati sve do isteka roka valjanosti, pod uvjetom da je bio čuvan sukladno uputama.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

5 ml otopina u bezbojnoj staklenoj bočici, zatvorena gumenim čepom od bromobutila, s plastičnom

„flip-off“ kapicom te aluminijskim poklopcem. Bočice su pakirane u kutije. Veličine pakiranja: 1 ili 4 bočice

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu uporabu.

Jednom kad je otvoren, lijek se treba koristiti odmah. Bilo kakav zaostali sadržaj mora se baciti.

Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se razrijediti

u koncentraciji većoj od 0,05 mg/ml slijedeći upute niže jer bi se u protivnom mogla pojaviti opalescencija i precipitacija.

Za pripravu infuzijske otopine koncentracije 0,025 mg/ml, pomiješajte 5 ml lijeka Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju i 500 ml 5%-ne otopine glukoze ili 0,9%-ne otopine natrijevog klorida za infuziju.

Za pripravu infuzijske otopine koncentracije 0,05 mg/ml, pomiješajte 10 ml lijeka Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju i 500 ml 5%-ne otopine glukoze ili 0,9%-ne otopine natrijevog klorida za infuziju.

Kao i za sve parenteralne lijekove, prije primjene vizualno pregledajte razrijedenu otopinu na čestice i promjenu boje.

Sljedeći lijekovi mogu se primjenjivati istodobno s levosimendanom preko spojenih intravenskih linija:

• Furosemid 10 mg/ml

• Digoksin 0,25 mg/ml

• Gliceriltrinitrat 0,1 mg/ml

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.