Enrylaze 10 mg/0,5 ml otopina za injekciju/infuziju

Enrylaze je indiciran kao komponenta kemoterapijskog režima s više lijekova za liječenje akutne limfoblastične leukemije (ALL) i limfoblastičnog limfoma (LBL) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 mjesec naviše) koji su razvili preosjetljivost ili tihu inaktivaciju na asparaginazu proizvedenu u E. coli.

Enrylaze trebaju propisati i primijeniti liječnici i zdravstveno osoblje s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova. Prilikom primjene lijeka Enrylaze mora biti dostupna odgovarajuća oprema za oživljavanje i druga sredstva potrebna za liječenje anafilaksije.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Enrylaze je:

ili

• Svakih 48 sati

  • 25 mg/m² intramuskularno ili intravenski

• ponedjeljak/srijeda/petak

  • 25 mg/m² intramuskularno u ponedjeljak i srijedu, a 50 mg/m² intramuskularno u petak; ili

  • 25 mg/m² intravenski u ponedjeljak i srijedu, a 50 mg/m² intramuskularno u petak; ili

  • 25 mg/m² intravenski u ponedjeljak i srijedu, a 50 mg/m² intravenski u petak

Preporučena premedikacija

Treba razmotriti premedikaciju bolesnika paracetamolom, blokatorom H1 receptora i blokatorom H2 receptora 30 – 60 minuta prije primjene lijeka Enrylaze kada se daje intravenski da bi se smanjio rizik i težina reakcije povezane s infuzijom/reakcije preosjetljivosti.

Preporučeno praćenje

Aktivnost asparaginaze može se razlikovati među pojedincima, stoga je potrebno praćenje najnižeg SAA. Kada se primjenjuje svakih 48 sati, najniže mjerenje aktivnosti asparaginaze treba provesti

48 sati nakon primjene doze. Kod doziranja po rasporedu ponedjeljak/srijeda/petak, najniži SAA treba mjeriti 72 sata nakon doze u petak i prije primjene sljedeće doze u ponedjeljak. Raspored doziranja ili put primjene zatim se treba individualno prilagoditi (vidjeti dio 4.4).

Terapija se može dodatno prilagođavati prema lokalnim protokolima liječenja.

Doza lijeka Enrylaze primjenjuje se u mg/m², a ne primjenjuje se u jedinicama/m² kao što se koristi za druge pripravke asparaginaze. Enrylaze nije zamjenjiv s drugim proizvodima krizantaspaze za dovršetak ciklusa liječenja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Prilagodba doze nije potrebna za bolesnike koji razviju ukupni bilirubin ≤3 puta gornja granica normale (GGN) tijekom liječenja.

Enrylaze treba obustaviti ako je ukupni bilirubin >3 puta do ≤10 puta GGN tijekom liječenja, a liječenje se može nastaviti kad se to povuče. U slučaju teške pojave (ukupni bilirubin >10 puta GGN), liječenje se mora prekinuti i kod bolesnika se ne smije ponovno uvesti taj lijek (vidjeti dio 4.4).

Prilagodba doze nije potrebna za bolesnike s već postojećim blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >1 do 3 puta GGN ili AST veći od GGN). Nema dovoljno podataka u bolesnika s već postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre koji bi poduprli preporuku za doziranje.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema dovoljno podataka u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji bi poduprli preporuku za doziranje.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika nije potrebna prilagodba doze.

Sigurnost i djelotvornost u djece mlađe od 1 mjeseca nisu još ustanovljene.

Starije osobe

U starijih bolesnika nije potrebna prilagodba doze.

Način primjene

Enrylaze je za intramuskularnu i/ili intravensku primjenu.

Za intramuskularnu primjenu, potrebno je ograničiti volumen lijeka Enrylaze na jednom mjestu ubrizgavanja na 2 ml u bolesnika s tjelesnom površinom >0,5 m², a u bolesnika s tjelesnom površinom <0.5 m² potrebno je ograničiti volumen na 1 ml. Ako je volumen koji treba primijeniti veći od navedenih ograničenja, potrebno je upotrijebiti više mjesta ubrizgavanja.

Za intravensku infuziju preporučuje se primjena doze tijekom 2 sata.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije intravenske primjene vidjeti dio 6.6.

• Povijest teške reakcije preosjetljivosti na djelatnu tvar

• Preosjetljivost na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• Teški pankreatitis

• Povijest teškog pankreatitisa tijekom prethodnog liječenja asparaginazom

• Teška tromboza tijekom prethodnog liječenja asparaginazom

• Teški hemoragijski događaji tijekom prethodnog liječenja asparaginazom

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Kliničko praćenje

Aktivnost asparaginaze

SAA se značajno razlikuje između bolesnika kada se liječenje primjenjuje intravenski. Optimalna razina SAA je ≥0,1 U/ml; ako to nije opaženo, raspored doziranja treba individualno prilagoditi. Kada se Enrylaze primjenjuje intravenski po rasporedu ponedjeljak/srijeda/petak, najniže razine SAA treba izmjeriti 72 sata nakon doze u petak i prije sljedeće primjene u ponedjeljak. Ako se ne primijete razine SAA ≥0,1 U/ml, treba razmotriti primjenu lijeka Enrylaze intramuskularno ili prebacivanje na 48-satni interval doziranja (intravenski ili intramuskularno). Ako se razine SAA prate u 48-satnim intervalima intravenske primjene lijeka Enrylaze i ne uoče se razine SAA ≥0,1 U/ml, treba razmotriti intramuskularnu primjenu (vidjeti dio 4.2).

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti stupnja 3 i 4 nakon primjene lijeka Enrylaze javile su se u bolesnika tijekom kliničkih ispitivanja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti češće kada se liječenje primjenjuje intravenski nego kada se liječenje primjenjuje intramuskularno.

Zbog rizika od ozbiljnih alergijskih reakcija, lijek Enrylaze se mora primijeniti uz prisutnost opreme za oživljavanje i drugih sredstava potrebnih za liječenje anafilaksije. Potrebno je obustaviti Enrylaze u bolesnika s teškim reakcijama preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3).

Pankreatitis

U bolesnika liječenih lijekom Enrylaze u kliničkim ispitivanjima prijavljen je pankreatitis (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je procijeniti bolesnike sa simptomima kompatibilnim s pankreatitisom radi postavljanja dijagnoze.

Potrebno je obustaviti lijek Enrylaze u bolesnika kod kojih se razvije nekrotizirajući ili hemoragični pankreatitis.

U slučaju povišenja lipaze ili amilaze na >2 puta GGN ili simptomatskog pankreatitisa, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Enrylaze do oporavka ispod GGN i povlačenja simptoma. Nakon povlačenja pankreatitisa, može se nastaviti liječenje lijekom Enrylaze.

Intolerancija na glukozu

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali Enrylaze prijavljeni su slučajevi nepodnošenja glukoze (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti razinu glukoze u bolesnika na početku i povremeno tijekom liječenja. Po potrebi primijeniti inzulinsku terapiju u bolesnika s hiperglikemijom.

Poremećaji koagulacije

Uz liječenje L-asparaginazom prijavljeni su slučajevi tromboze i krvarenja, uključujući trombozu sagitalnog sinusa i plućnu emboliju. Potrebno je obustaviti liječenje lijekom Enrylaze u slučaju trombotskog ili hemoragijskog događaja dok se simptomi ne povuku; nakon povlačenja, može se nastaviti liječenje lijekom Enrylaze.

Hepatotoksičnost

Liječenje koje uključuje Enrylaze može izazvati hepatotoksičnost, kako se pokazalo tijekom kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba nadzirati da bi se uočili znakovi i simptomi hepatotoksičnosti. Potrebno je nadzirati bilirubin i transaminaze prije liječenja i prema kliničkoj potrebi tijekom liječenja lijekom Enrylaze. U slučaju teške toksičnosti jetre, treba trajno prekinuti liječenje lijekom Enrylaze i pružiti potporno liječenje.

Neurotoksičnost

Tijekom liječenja bilo kojom terapijom asparaginazom može se pojaviti toksičnost središnjeg živčanog sustava (SŽS), uključujući encefalopatiju, napadaje i depresiju SŽS-a, kao i sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).

PRES se može rijetko pojaviti tijekom liječenja bilo kojom asparaginazom. Taj sindrom je u magnetskoj rezonanciji (MR) karakteriziran reverzibilnim (od nekoliko dana do mjeseci) lezijama/edemom, prvenstveno u stražnjem dijelu mozga. Simptomi PRES-a uglavnom uključuju povišeni krvni tlak, napadaje, glavobolje, promjene mentalnog stanja i akutno oštećenje vida (prvenstveno kortikalna sljepoća ili homonimna hemianopsija).

Nije jasno je li PRES uzrokovan asparaginazom, istodobnim liječenjem ili osnovnim bolestima. PRES se liječi simptomatski, uključujući mjere za liječenje napadaja. Može biti potrebno prekinuti liječenje ili smanjiti dozu istodobno primijenjenih imunosupresivnih lijekova. Treba potražiti savjet stručnjaka.

Kontracepcija

Tijekom liječenja i 3 mjeseca nakon primanja posljednje doze lijeka Enrylaze potrebno je koristiti kontracepciju. Žene bi se također trebale podvrgnuti testiranju na trudnoću prije početka liječenja lijekom Enrylaze. Budući da se ne može isključiti neizravna interakcija između oralnih kontraceptiva i lijeka Enrylaze, bolesnice reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite nehormonske metode kontracepcije tijekom liječenja (vidjeti dio 4.6).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Općenito

Prilikom primjene asparaginaze treba uzeti u obzir mogućnost interakcija s lijekovima na čiju farmakokinetiku ili farmakodinamiku utječu promjene jetrene funkcije ili razine proteina u plazmi uzrokovane asparaginazom. Asparaginaza može povećati toksičnost drugih lijekova svojim učinkom na funkciju jetre.

Vinkristin

Primjena asparaginaze istodobno ili neposredno prije vinkristina može biti povezana s povećanom toksičnošću vinkristina. Asparaginaza inhibira jetreni klirens vinkristina.

Metotreksat, citarabin

Neklinički podaci ukazuju da prethodna ili istodobna primjena L-asparaginaze smanjuje učinak metotreksata i citarabina. Primjena L-asparaginaze nakon metotreksata ili citarabina ima sinergistički učinak. Međutim, klinički učinak primjene L-asparaginaze ovisno o redoslijedu primjene na djelotvornost metotreksata i citarabina nije poznat.

Glukokortikoidi

Primjena asparaginaze s glukokortikoidima ili neposredno prije glukokortikoida (npr. prednizona) može promijeniti parametre koagulacije, poput smanjenja razine fibrinogena i antitrombina III.

Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Muškarci i žene trebaju koristiti kontracepciju tijekom liječenja kemoterapijom koja sadrži Enrylaze. Budući da nije poznato razdoblje nakon liječenja asparaginazom u kojem je sigurno zatrudnjeti ili začeti dijete, muškarci i žene moraju koristiti učinkovitu kontracepciju najmanje 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Budući da se ne može isključiti neizravna interakcija između oralnih kontraceptiva i lijeka Enrylaze, bolesnice reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite nehormonske metode kontracepcije tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni rekombinantne krizantaspaze u trudnica. Na temelju ispitivanja s

L-asparaginazom iz Erwinia chrysanthemi na gravidnim životinjama, rekombinantna krizantaspaza može uzrokovati oštećenje embrija i fetusa ako se primijeni u trudnice (vidjeti dio 5.3).

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju se podvrgnuti testiranju na trudnoću prije početka liječenja lijekom Enrylaze. Enrylaze se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje i opravdava potencijalni rizik za fetus. Ako se lijek koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok prima Enrylaze, ženu treba obavijestiti o mogućoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se rekombinantna krizantaspaza u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojenčadi/djece, majkama treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja lijekom Enrylaze i u razdoblju od dva tjedna nakon zadnje doze.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku rekombinantne krizantaspaze na plodnost kod ljudi. U ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja u štakora s krizantaspazom iz Erwinia chrysanthemi, nije bilo učinka na plodnost ženki i mužjaka (granice izloženosti ljudi <1) (vidjeti dio 5.3).

Enrylaze malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Taj se utjecaj temelji na nuspojavama koje se mogu javiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Ozbiljne nuspojave javile su se u 59% bolesnika koji su primali Enrylaze u kliničkom ispitivanju. Najčešće ozbiljne nuspojave bile su febrilna neutropenija (29%), pireksija (10%), povraćanje (8%), sepsa (7%), preosjetljivost na lijek (6%), mučnina (6%) i pankreatitis (5%).

Najčešće nuspojave bile su anemija (52%), povraćanje (49%), trombocitopenija (42%), neutropenija (41%), mučnina (38%), febrilna neutropenija (32%), umor (32%), pireksija (32%), smanjen apetit

(29%), povišene transaminaze (29%), bol u abdomenu (27%), smanjen broj leukocita (27%),

glavobolja (25%), proljev (22%) i smanjen broj limfocita (20%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u kliničkom ispitivanju navedene su u Tablici 1 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Utvrđene učestalosti potječu od bolesnika (n=228) koji su primili 6 doza lijeka Enrylaze, zajedno s kemoterapijskim režimom s više lijekova. Za određene nuspojave navedene u nastavku, kao što su reakcije koje proizlaze iz supresije koštane srži i infekcije, poznato je da su povezane s kemoterapijskim režimima s više lijekova, a uloga lijeka Enrylaze u tome nije jasna. U pojedinačnim slučajevima nuspojava mogli su pridonijeti drugi lijekovi iz režima.

Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave u bolesnika koji primaju Enrylaze uz kemoterapiju s više lijekova (Ispitivanje JZP458-201)

Opis odabranih nuspojava

Preosjetljivost

U kliničkom ispitivanju lijeka Enrylaze reakcije preosjetljivosti prijavljene su kao nuspojave. Incidencija preosjetljivosti na lijek bila je 11%, a bila je teška u 8% bolesnika. Incidencija anafilaktičke reakcije bila je 2%, a bila je teška u svih bolesnika. Sveukupno, reakcije preosjetljivosti primijećene su češće u bolesnika koji su primali Enrylaze intravenski. Učestalost reakcija preosjetljivosti koje su dovele do prekida liječenja bila je 10% (vidjeti dio 4.4).

Pankreatitis

U kliničkom ispitivanju lijeka Enrylaze prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, uključujući slučajeve opasne po život. Učestalost pankreatitisa bila je 7%; incidencija ozbiljnih događaja pankreatitisa bila je 5%; incidencija po život opasnog pankreatitisa bila je 1%. U jednog se bolesnika nakon akutnog pankreatitisa razvila pseudocista gušterače, koja se povukla bez posljedica. Učestalost pankreatitisa u ispitivanju JZP458-201 koji je doveo do prekida liječenja bila je 5% (vidjeti dio 4.4).

Odrasli i druge posebne populacije

Iako sigurnosni profil u odraslih starijih od 25 godina nije ispitan, neke nuspojave, kao što su hepatotoksičnost, tromboza i pankreatitis, prijavljene su češće u odraslih s akutnom limfoblastičnom leukemijom koji su primali druge asparaginaze nego u pedijatrijskih bolesnika.

Imunogenost

Zabilježeno je da ne postoji ili je mala križna reaktivnost između krizantaspaze i drugih asparaginaza proizvedenih u E. coli.

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost. Testovi imunogenosti uvelike ovise o osjetljivosti i specifičnosti testa i na njih može utjecati nekoliko čimbenika kao što su metodologija testa, rukovanje uzorkom, vrijeme uzimanja uzorka, istodobno primijenjena liječenja i osnovna bolest. Iz tih razloga, usporedba incidencije antitijela na Enrylaze s incidencijom antitijela na druge lijekove može dovesti u zabludu.

Analiza bolesnika koji su primali Enrylaze bilo intramuskularnom injekcijom (n=167) ili intravenskom infuzijom (n=61) pokazala je da je 116 od 228 (51%) bolesnika imalo potvrđena pozitivna antitijela na lijek (ADA) Enrylaze, a 8 (7%) od njih bilo je pozitivno na ADA prije 1. doze.

Ukupno 23 (20%) bolesnika koji su imali ADA doživjeli su reakcije preosjetljivosti, od kojih je 6 (5%) imalo neutralizirajuća antitijela. Od bolesnika negativnih na ADA, 7/112 (6%) imalo je reakciju preosjetljivosti.

Tijekom ciklusa liječenja 73 (63%) bolesnika postalo je negativno na ADA barem jednom.

Intravenska infuzija

• Utvrđeno je da je ukupno 34 (56%) bolesnika pozitivno na ADA.

• 1 bolesnik je bio pozitivan na ADA prije 1. doze.

• 33 bolesnika razvila su ADA na lijek Enrylaze nakon primjene lijeka Enrylaze. Od tih bolesnika, 18 je nakon toga postalo negativno na ADA barem jednom tijekom ispitivanja.

• Reakcije preosjetljivosti tijekom ispitivanja imalo je 12 (35%) bolesnika, a od tih bolesnika 2 su imala neutralizirajuća antitijela. Od bolesnika negativnih na ADA, 4/27 (15%) imalo je reakciju preosjetljivosti.

  Intramuskularna injekcija

• Utvrđeno je da je ukupno 82 (49%) bolesnika pozitivno na ADA.

• Sedam bolesnika bilo je pozitivno na ADA prije 1. doze.

• 75 bolesnika razvilo je ADA na lijek Enrylaze nakon primjene lijeka Enrylaze. Od tih bolesnika, 55 je nakon toga postalo negativno na ADA barem jednom tijekom ispitivanja.

• Reakcije preosjetljivosti imalo je 11 (13%) bolesnika, od kojih su 4 imala neutralizirajuća antitijela. Od bolesnika negativnih na ADA, 7/85 (8%) imalo je reakciju preosjetljivosti.

Izgleda da prisutnost ADA nije u korelaciji s pojavom reakcija preosjetljivosti. Na razine SAA nije bilo utjecaja kod primjenjivih bolesnika pozitivnih na ADA jer su održavali razine SAA ≥0,1 U/ml u svim dostupnim vremenskim točkama od 48 i 72 sata tijekom 1. ciklusa liječenja. Nije primijećen utjecaj na farmakokinetiku lijeka Enrylaze i nije utvrđeno da je ADA status značajan čimbenik u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi.

Pedijatrijska populacija

Većina bolesnika u ispitivanju JZP458-201 bila su djeca <18 godina, 197/228 (86%), i stoga usporedba učestalosti i težine nuspojava s drugim dobnim skupinama nije prikladna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja lijekom Enrylaze s kliničkim simptomima i ne postoji specifičan antidot. Liječenje je simptomatsko i suportivno.