Ngenla 60 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Lijek Ngenla indicirana je za liječenje djece i adolescenata u dobi od 3 i više godina koji imaju poremećaj u rastu uzrokovan nedovoljnim izlučivanjem hormona rasta.

Liječenje trebaju započeti i nadgledati kvalificirani liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju pedijatrijskih bolesnika s nedostatkom hormona rasta (engl. growth hormone deficiency, GHD).

Doziranje

Preporučena doza je 0,66 mg/kg tjelesne težine primijenjena kao supkutana injekcija jednom tjedno.

Svaka napunjena brizgalica može se podesiti tako da isporuči dozu koju je propisao liječnik. Doza se može zaokružiti na veću ili manju vrijednost ovisno o stručnom znanju liječnika o potrebama pojedinog bolesnika. Kada su potrebne doze veće od 30 mg (tj. za tjelesnu težinu > 45 kg), bit će potrebna dva injiciranja.

Početna doza za bolesnike koji prelaze s lijekova koji sadrže hormon rasta za dnevnu primjenu Za bolesnike koji prelaze s lijekova koji sadrže hormon rasta za dnevnu primjenu, tjedna terapija somatrogonom može se započeti s dozom od 0,66 mg/kg/tjedno dan nakon posljednje dnevne injekcije.

Titracija doze

Doza somatrogona može se prilagoditi prema potrebi, na temelju brzine rasta, nuspojava, tjelesne težine i koncentracije inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) u serumu.

Prilikom praćenja razina IGF-1 uzorke uvijek treba uzimati 4 dana nakon davanja prethodne doze. Prilagodbe doze trebaju biti usmjerene na postizanje prosječnih razina IGF-1 unutar rezultata standardne devijacije (engl. standard deviation score, SDS) normalnog raspona, tj. između -2 i +2 (po mogućnosti blizu 0 SDS-a).

U bolesnika čije koncentracije IGF-1 u serumu premašuju srednju referentnu vrijednost za njihovu dob i spol za više od 2 SDS-a, dozu somatrogona treba smanjiti za 15 %. Kod nekih će bolesnika biti potrebno smanjivati dozu više od jednog puta.

Procjena i prekid liječenja

Treba razmotriti procjenu djelotvornosti i sigurnosti u vremenskim razmacima od približno

6 do 12 mjeseci koja se može provesti ocjenom auksoloških parametara, biokemijskih nalaza (IGF-1, hormoni, razine glukoze) i pubertetskog statusa. Preporučuje se rutinsko praćenje SDS-a IGF-1 razina u serumu tijekom ciklusa liječenja. Treba razmotriti češće procjene tijekom puberteta.

Liječenje treba prekinuti kada postoje dokazi o zatvaranju epifiznih ploča rasta (vidjeti dio 4.3). Liječenje se također treba prekinuti u bolesnika koji su postigli konačnu visinu ili gotovo postigli konačnu visinu, tj. godišnju brzinu rasta < 2 cm/godini ili starost kostiju > 14 godina u djevojčica ili > 16 godina u dječaka.

Propuštena doza

Bolesnici trebaju primjenjivati doze na predviđeni dan doziranja. Ako se propusti doza, somatrogon treba primijeniti što je prije moguće i unutar 3 dana nakon propuštene doze, a zatim treba nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja jednom tjedno. Ako su prošla više od 3 dana, propuštenu dozu treba preskočiti, a sljedeću dozu treba primijeniti na uobičajeni predviđeni dan doziranja. U oba slučaja, bolesnici mogu nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja jednom tjedno.

Promjena dana doziranja

Dan u tjednu kada se primjenjuje tjedna doza može se po potrebi promijeniti sve dok je razmak između dvije doze najmanje 3 dana. Nakon odabira novog dana doziranja, potrebno je nastaviti doziranjem jednom tjedno.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost somatrogona u bolesnika starijih od 65 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega

Somatrogon nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem bubrega. Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje funkcije jetre

Somatrogon nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre. Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost somatrogona u novorođenčadi, dojenčadi i djece mlađe od 3 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Somatrogon se primjenjuje supkutanom injekcijom.

Somatrogon se injicira u abdomen, bedra, glutealno područje ili nadlakticu. Mjesto injiciranja treba se mijenjati pri svakoj primjeni kako bi se spriječila lipoatrofija (vidjeti dio 4.8). Injekcije u nadlaktice i glutealno područje trebao bi davati skrbnik.

Bolesnik i skrbnik bi trebali proći obuku kako bi svladali postupak primjene radi omogućavanja samostalne primjene.

Ako je za primjenu potpune doze potrebno više od jednog injiciranja, svaku injekciju treba primijeniti na drugom mjestu injiciranja kako bi se spriječila lipoatrofija.

Somatrogon se primjenjuje jednom tjedno, isti dan svakog tjedna, u bilo koje doba dana.

Ngenla 24 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Napunjena brizgalica omogućuje primjenu doze od 0,2 mg do 12 mg somatrogona uz odabir doze u koracima od 0,2 mg (0,01 ml).

Ngenla 60 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Napunjena brizgalica omogućuje primjenu doze od 0,5 mg do 30 mg somatrogona uz odabir doze u koracima od 0,5 mg (0,01 ml).

Za upute o lijeku prije primjene vidjeti dio 6.6 i zadnji dio upute o lijeku.

Preosjetljivost na somatrogon (vidjeti dio 4.4) ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Somatrogon se ne smije primjenjivati kada postoji bilo kakav dokaz o aktivnosti tumora na temelju iskustva s lijekovima koji sadrže hormon rasta za dnevnu primjenu. Intrakranijalni tumori ne smiju biti aktivni i protutumorska terapija mora biti završena prije započinjanja liječenja hormonom rasta (GH). Liječenje treba prekinuti ako postoje pokazatelji rasta tumora (vidjeti dio 4.4).

Somatrogon se ne smije upotrebljavati za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.

Bolesnici s akutnom kritičnom bolešću zbog komplikacija nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije ili višestruke traume uslijed nezgode, akutnim respiratornim zatajenjem ili sličnim stanjima ne smiju se liječiti somatrogonom (vezano uz bolesnike koji primjenjuju nadomjesnu terapiju, vidjeti dio 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Preosjetljivost

Prijavljene su ozbiljne sistemske reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaksija, angioedem) uz lijekove koji sadrže hormon rasta za dnevnu primjenu. Ako se pojavi ozbiljna reakcija preosjetljivosti, primjenu somatrogona treba odmah prekinuti; bolesnike treba odmah liječiti u skladu sa standardom njege i pratiti dok se znakovi i simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.3).

Hipoadrenalizam

Na temelju objavljenih podataka, bolesnici koji uzimaju lijekove koji sadrže hormon rasta za dnevnu primjenu, a koji imaju ili su pod rizikom od nedostatka/nedostataka hormona hipofize mogu biti izloženi riziku od smanjenja razine kortizola u serumu i/ili otkrivanju prethodno neotkrivenog centralnog (sekundarnog) hipoadrenalizma. Osim toga, bolesnici liječeni nadomjesnom terapijom glukokortikoidima zbog prethodne dijagnoze hipoadrenalizma možda će trebati povećanje doze održavanja ili doze u stresnim situacijama nakon početka liječenja somatrogonom (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave smanjene razine kortizola u serumu i/ili potrebe za povećanjem doze glukokortikoida u onih s poznatim hipoadrenalizmom (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije štitnjače

Hormon rasta pojačava ekstratireoidnu pretvorbu T4 u T3, što može otkriti prethodno neotkriveni početni hipotiroidizam. Bolesnici s prethodnim hipotiroidizmom trebaju se odgovarajuće liječiti prije započinjanja liječenja somatrogonom kako je indicirano na temelju kliničke procjene. Budući da hipotiroidizam ometa odgovor na terapiju hormonom rasta, bolesnici trebaju redovito provjeravati funkciju štitnjače i trebali bi primati nadomjesnu terapiju hormonima štitnjače kada je to indicirano (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Prader-Willijev sindrom

Somatrogon nije ispitivan u bolesnika s Prader-Willijevim sindromom. Somatrogon nije indiciran za dugotrajno liječenje pedijatrijskih bolesnika koji imaju zastoj u rastu zbog genetski potvrđenog Prader-Willijevog sindroma osim ako im je također dijagnosticiran nedostatak hormona rasta. Postoje izvješća o iznenadnoj smrti nakon započinjanja terapije hormonom rasta u pedijatrijskih bolesnika s

Prader-Willijevim sindromom koji su u anamnezi imali jedan ili više sljedećih čimbenika rizika: tešku pretilost, anamnezu opstrukcije gornjih dišnih putova ili apneju u snu ili neodređenu respiratornu infekciju.

Oštećenje metabolizma glukoze

Liječenje lijekovima koji sadrže hormon rasta može smanjiti osjetljivost na inzulin i izazvati hiperglikemiju. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje u bolesnika liječenih somatrogonom koji imaju intoleranciju na glukozu ili dodatne čimbenike rizika za razvoj dijabetesa. U bolesnika liječenih somatrogonom koji imaju dijabetes melitus možda će biti potrebno prilagoditi doze hipoglikemijskih lijekova (vidjeti dio 4.5).

Novotvorine

U bolesnika koji su prethodno imali malignu bolest preporuča se obratiti pozornost na znakove i simptome relapsa. Bolesnike s već postojećim tumorima ili nedostatkom hormona rasta nastalim zbog intrakranijalnih lezija potrebno je rutinski pregledavati radi progresije ili ponovnog pojavljivanja podležeće bolesti. Kod bolesnika liječenih somatropinom koji su u dječjoj dobi preboljeli rak, prijavljen je povećani rizik od razvoja sekundarne novotvorine. U bolesnika koji su zbog primarne novotvorine podvrgnuti zračenju glave, najčešće sekundarne novotvorine bile su intrakranijalni tumori, osobito meningeomi.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

Intrakranijalna hipertenzija (IH) s edemom papile, ataksijom, promjenama vida, glavoboljom, mučninom i/ili povraćanjem prijavljena je u malog broja bolesnika liječenih lijekovima koji sadrže hormon rasta. Na početku liječenja i prema opravdanim kliničkim indikacijama preporučuje se fundoskopski pregled. U bolesnika s kliničkim ili funduskopskim dokazom IH, primjenu somatrogona treba privremeno prekinuti. Trenutačno nema dovoljno dokaza da bi se dala posebna preporuka vezano uz nastavak liječenja hormonom rasta u bolesnika s izliječenom intrakranijalnom hipertenzijom. U slučaju da se ponovno započne s primjenom somatrogona, potrebno je praćenje znakova i simptoma IH.

Akutna kritična bolest

U kritično bolesnih odraslih bolesnika s komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume uslijed nezgode ili s akutnim respiratornim zatajenjem smrtnost je bila veća u bolesnika liječenih s 5,3 mg ili 8 mg somatropina dnevno (tj.

37,1 – 56 mg/tjedan) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 42 % naspram 19 %. Na temelju ovih podataka, navedeni tipovi bolesnika ne smiju se liječiti somatrogonom. Budući da nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene nadomjesne terapije hormonom rasta u akutno kritično bolesnih osoba, potrebno je u ovoj situaciji procijeniti koristi od nastavka liječenja somatrogonom naspram uključenih potencijalnih rizika. U svih bolesnika u kojih se razvila neka druga ili slična akutna kritična bolest potrebno je procijeniti moguću korist od liječenja somatrogonom naspram potencijalnog uključenog rizika.

Pankreatitis

Iako je rijedak u bolesnika liječenih lijekovima koji sadrže hormon rasta, u bolesnika liječenih somatrogonom koji tijekom liječenja razviju jaku bol u abdomenu treba razmotriti mogućnost pankreatitisa.

Skolioza

Somatrogon ubrzava rast, stoga tijekom liječenja treba pratiti znakove razvoja ili progresije skolioze. Poremećaji epifize

Poremećaji epifize, uključujući iskliznuće epifize glave bedrene kosti, mogu se češće pojaviti u bolesnika s poremećajima endokrinog sustava ili u bolesnika koji prolaze kroz ubrzani rast. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi epifiziolize povezane s primjenom somatrogona (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pažljivo pregledati svakog pedijatrijskog bolesnika koji je počeo šepati ili se žalio na bol u kuku ili koljenu tijekom liječenja.

Peroralna terapija estrogenom

Peroralni estrogen utječe na odgovor IGF-1 na hormon rasta. Ako bolesnica na terapiji somatrogonom započne ili prekine peroralnu terapiju koja sadrži estrogen, potrebno je pratiti vrijednost IGF-1 kako bi se utvrdilo treba li prilagoditi dozu hormona rasta kako bi se razine IGF-1 u serumu održale unutar normalnog raspona (vidjeti dio 4.2). U bolesnica na peroralnoj terapiji estrogenom možda će biti potrebna veća doza somatrogona kako bi se postigao terapijski cilj (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Metakrezol

Miozitis je vrlo rijedak štetan događaj koji je moguće povezati s konzervansom metakrezolom. U slučaju mijalgije ili nesrazmjernog bola na mjestu primjene injekcije, treba razmotriti miozitis i ako se potvrdi, treba primijeniti druge lijekove koji sadrže hormon rasta bez metakrezola.

Istodobno liječenje glukokortikoidima može inhibirati učinke somatrogona na poticanje rasta. Bolesnicima s nedostatkom adrenokortikotropnog hormona (ACTH) treba pažljivo prilagoditi nadomjesnu terapiju glukokortikoidima kako bi se izbjegao inhibitorni učinak na rast. Stoga treba pažljivo nadzirati rast bolesnika koji primaju glukokortikoide kako bi se procijenio mogući učinak glukokortikoida na rast.

Hormon rasta smanjuje pretvorbu kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriven centralni hipoadrenalizam ili dovesti do neučinkovitosti niskih doza nadomjesne terapije glukokortikoidima (vidjeti dio 4.4).

Inzulin i hipoglikemici

Za bolesnike s dijabetes melitusom kojima je potrebna medikamentna terapija, nakon uvođenja terapije somatrogonom može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina i/ili peroralnih hipoglikemika

/ hipoglikemika koji se primjenjuju injektiranjem (vidjeti dio 4.4). Lijekovi za štitnjaču

U bolesnika liječenih lijekovima koji sadrže hormon rasta za dnevnu primjenu može se otkriti prethodno nedijagnosticirani ili supklinički centralni hipotiroidizam. Možda će biti potrebno započeti ili prilagoditi nadomjesnu terapiju tiroksinom (vidjeti dio 4.4).

Peroralna terapija estrogenom

U žena na peroralnoj terapiji estrogenom možda će biti potrebna veća doza somatrogona kako bi se postigao terapijski cilj (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji se metaboliziraju putem citokroma P450

Ispitivanja interakcije drugih lijekova sa somatrogonom nisu provedena. Pokazalo se da somatrogon izaziva ekspresiju mRNA citokroma CYP3A4 in vitro. Klinički značaj ovog saznanja nije poznat.

Ispitivanja s drugim agonistima receptora ljudskog hormona rasta (hGH) provedena u djece i odraslih s nedostatkom hormona rasta, te zdravih starijih muškaraca, upućuju na to da primjena može povećati klirens tvari za koje je poznato da se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P450, posebno CYP3A. Klirens tvari koje se metaboliziraju putem citokroma CYP3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može biti pojačan, što može rezultirati manjom izloženošću tim tvarima.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni somatrogona u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Ngenla ne preporučuje se tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se somatrogon ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja somatrogonom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Rizik od neplodnosti u žena ili muškaraca reproduktivnog potencijala nije ispitivan na ljudima. U ispitivanju na štakorima, nije bilo utjecaja na plodnost u mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

Lijek Ngenla ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Često prijavljene nuspojave nakon liječenja somatrogonom su reakcije na mjestu injiciranja (engl.

injection site reactions, ISRs) (25,1 %), glavobolja (10,7 %) i pireksija (10,2 %). Tablični prikaz nuspojava

Podaci o sigurnosti prikupljeni su iz faze 2 multicentričnog ispitivanja sigurnosti i određivanja doze te pivotalnog multicentričnog ispitivanja faze 3 u kojem se ispitivala neinferiornosti u pedijatrijskih bolesnika s nedostatkom hormona rasta (vidjeti dio 5.1). Podaci odražavaju izloženost 265 bolesnika somatrogonu koji se primjenjuje jednom tjedno (0,66 mg/kg/tjedno).

Tablica 1 prikazuje nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i podacima prikupljenim u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prilikom primjene somatrogona, razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava (engl. system organ class; SOC). Nuspojave navedene u tablici u nastavku razvrstane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); učestalost nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

* Nuspojava identificirana u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

† Vidjeti dio 4.2.

a Reakcije na mjestu injiciranja uključuju sljedeće: bol na mjestu injekcije, eritem, svrbež, oteklinu, induraciju, stvaranje modrica, krvarenje, toplinu, hipertrofiju, upalu, deformaciju, urtikariju.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu injiciranja

U kliničkom ispitivanju faze 3 aktivno je poticano prijavljivanje reakcija na mjestu injiciranja tijekom trajanja ispitivanja. U većini slučajeva lokalni ISR-ijevi bili su prolazni, pojavljivali su se uglavnom tijekom prvih 6 mjeseci liječenja i bili su blagi po težini. ISR-ijevi su imali dan primjene injekcije kao srednju vrijednost vremena pojavljivanja i srednju vrijednost trajanja od < 1 dana. Među tim reakcijama, bol na mjestu injiciranja, eritem, svrbež, oteklina, induracija, modrice, hipertrofija, upala i toplina zabilježene su u 43,1 % bolesnika liječenih somatrogonom u usporedbi s 25,2 % bolesnika koji su primali dnevne injekcije somatropina.

U dugotrajnom otvorenom produžetku (engl. open-label extension, OLE) kliničkog ispitivanja faze 3, lokalni ISR-ijevi bili su slične prirode i težine, te su prijavljeni rano u ispitanika koji su prešli s liječenja somatropinom na liječenje somatrogonom. Reakcije na mjestu injiciranja prijavljene su u 18,3 % bolesnika koji su prvotno liječeni somatrogonom u glavnom ispitivanju i nastavili su liječenje u otvorenom produžetku ispitivanja, jednako tako, 37 % ISR-ijeva prijavljeno je u bolesnika koji su prvotno liječeni somatropinom, a potom su u dijelu otvorenog produžetka ispitivanja prešli na liječenje somatrogonom.

Imunogenost

U pivotalnim ispitivanjima sigurnosti i djelotvornosti, među 109 ispitanika liječenih somatrogonom, 84 (77,1 %) bilo je pozitivno na protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA). Nisu uočeni klinički ili sigurnosni učinci vezano uz stvaranje protutijela.

Druge nuspojave na somatropin mogu se smatrati učinkom skupine lijekova, primjerice:

• Dobroćudne i zloćudne novotvorine (vidjeti dio 4.4).

• Poremećaji metabolizma i prehrane: dijabetes melitus tipa 2 (vidjeti dio 4.4).

• Poremećaji živčanog sustava: benigna intrakranijalna hipertenzija (vidjeti dio 4.4), parestezija.

• Poremećaji mišićno-koštanog sustava, vezivnog tkiva i kostiju: mijalgija.

• Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: ginekomastija.

• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kožni osip, urtikarija i pruritus.

• Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: periferni edem, edem lica.

• Poremećaji probavnog sustava: pankreatitis (vidjeti dio 4.4).

Metakrezol

Ovaj lijek sadrži metakrezol koji može pridonijeti bolnim injekcijama (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Pojedinačne doze somatrogona veće od 0,66 mg/kg/tjedan nisu ispitivane.

Na temelju iskustva s lijekovima koji sadrže hormon rasta za dnevnu primjenu, akutno predoziranje može isprva dovesti do hipoglikemije, a zatim do hiperglikemije. Dugoročno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima gigantizma i/ili akromegalije za koje je poznato da se javljaju zbog viška ljudskog hormona rasta.

Liječenje predoziranja somatrogonom treba se sastojati od općih potpornih mjera.