Corvapro 5 mg filmom obložene tablete

Liječenje hiperkolesterolemije

Primarna hiperkolesterolemija (tip IIa uključujući heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju) ili miješana dislipidemija (tip IIb) u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 ili više godina, kao dodatak dijeti, ako odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere liječenja (primjerice vježbanje, smanjenje težine) nije zadovoljavajuć.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina, kao

dodatak dijeti i drugim mjerama liječenja za snižavanje lipida (npr. afereza LDL-kolesterola) ili u slučajevima u kojima takvi postupci liječenja nisu primjereni.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod bolesnika za koje je procijenjeno da imaju visoki rizik za nastanak prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Prije početka liječenja bolesnik mora provoditi standardnu dijetu za snižavanje kolesterola koju mora nastaviti i tijekom liječenja. Dozu je potrebno prilagoditi svakoj pojedinoj osobi u skladu s terapijskim ciljem i odgovorom bolesnika, koristeći pritom usuglašene važeće smjernice.

Tablete rosuvastatina mogu se uzimati u bilo koje vrijeme, neovisno o obroku.

Liječenje hiperkolesterolemije

Preporučena početna doza iznosi 5 mg ili 10 mg i uzima se peroralno jednom dnevno u bolesnika koji nisu uzimali statine, kao i u onih koji su prije uzimali neki drugi inhibitor HMG-CoA reduktaze. Pri odabiru početne doze mora se uzeti u obzir razina kolesterola u krvi u svake pojedine osobe, budući kardiovaskularni rizik, kao i mogući rizik od nuspojava (vidjeti u nastavku). Prilagodba doze prema većoj razini doze može se provesti nakon 4 tjedna, ako to bude potrebno (vidjeti dio 5.1). Uzimajući u obzir povećani broj prijava nuspojava s dozom od 40 mg u usporedbi s manjim dozama rosuvastatina (vidjeti dio 4.8), konačno titriranje doze do maksimalne doze od 40 mg smije se razmotriti samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (osobito u onih s obiteljskom hiperkolesterolemijom), koji s dozom od 20 mg ne mogu postići cilj liječenja i u kojih će se provoditi rutinsko praćenje (vidjeti dio 4.4). Na početku primjene doza od 40 mg preporučuje se specijalistički nadzor.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji u kojoj je ispitivano smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja, primjenjivana je dnevna doza od 20 mg (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Primjenu lijeka u djece smiju provoditi samo liječnici specijalisti. Djeca i adolescenti u dobi od 6 do 17 godina (Tanner stadij < II – V)

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Uobičajena početna doza u djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je 5 mg dnevno.

• U djece u dobi od 6 do 9 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uobičajeni raspon doze iznosi od 5 do 10 mg peroralno jednom dnevno. Sigurnost i djelotvornost doza većih od 10 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji.

• U djece u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uobičajeni raspon doze iznosi od 5 do 20 mg peroralno jednom dnevno. Sigurnost i djelotvornost doza većih od 20 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji.

Titraciju je potrebno provoditi u skladu s individualnim odgovorom i podnošljivosti u pedijatrijskih bolesnika i prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti trebaju biti podvrgnuti standardnoj dijeti za snižavanje razine kolesterola; tu je dijetu potrebno nastaviti i tijekom liječenja rosuvastatinom.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Preporučena maksimalna doza u djece u dobi od 6 do 17 godina s homozigotnom obiteljskom

hiperkolesterolemijom je 20 mg jednom dnevno.

Ovisno o dobi, težini i prethodnom uzimanju statina, preporuča se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno. Titraciju do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba provoditi sukladno individualnom odgovoru i podnošljivosti u pedijatrijskih bolesnika, prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.4.). Prije početka liječenja rosuvastatinom, djeca i adolescenti trebaju biti podvrgnuti standardnoj dijeti za snižavanje razine kolesterola; ova dijeta se treba nastaviti i tijekom liječenja rosuvastatinom.

Iskustvo s drugim dozama, osim 20 mg, u ovoj je populaciji ograničeno.

Tablete od 40 mg nisu prikladne za primjenu u pedijatrijskih bolesnika. Djeca mlađa od 6 godina

Sigurnost i djelotvornost primjene u djece mlađe od 6 godina nisu ispitivane. Stoga se rosuvastatin ne preporučuje za primjenu u djece mlađe od 6 godina.

Primjena u starijih osoba

U bolesnika starijih od 70 godina preporučuje se početna doza od 5 mg (vidjeti dio 4.4). Nisu potrebne druge prilagodbe doze u skladu s godinama.

Doziranje u bolesnika s insuficijencijom bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) preporučuje se početna doza od 5 mg. Primjena rosuvastatina u dozi od 40 mg kontraindicirana je u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primjena tableta rosuvastatina u svim dozama kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3 i dio 5.2).

Doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre

Nije bilo porasta sistemske izloženosti rosuvastatinu u ispitanika koji po Child-Pughovoj klasifikaciji imaju 7 ili manje bodova. Povećana sistemska izloženost bila je, međutim, primijećena u ispitanika s 8 i 9 bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji (vidjeti dio 5.2). U tih je bolesnika potrebno razmotriti procjenu funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Nema iskustva u ispitanika koji imaju više od 9 bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji. Tablete rosuvastatina kontraindicirane su u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost uočena je u azijata (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). U tih bolesnika preporučena početna doza iznosi 5 mg. Kontraindicirana je primjena doze od 40 mg u ovih bolesnika.

Genski polimorfizam

Pokazalo se da su genotipovi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA povezani s povećanjem izloženosti rosuvastatinu. Za bolesnike za koje se zna da imaju genotip c.521CC ili c.421AA preporučuje se polovica uobičajene preporučene doze i maksimalna doza od 20 mg rosuvastatina u tabletama jednom dnevno (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Doziranje u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju

U bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje se početna doza od 5 mg (vidjeti dio 4.4).

U nekih od tih bolesnika kontraindicirana je primjena doze od 40 mg (vidjeti dio 4.3).

Istodobno primijenjene terapije

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se tablete rosuvastatina primjenjuju istodobno s

određenim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Kad god je to moguće, potrebno je razmotriti primjenu zamjenskih lijekova te po potrebi razmotriti i privremeni prekid liječenja rosuvastatinom. U situacijama u kojima je istodobna primjena navedenih lijekova s rosuvastatinom neizbježna, mora se pažljivo razmotriti korist i rizik istodobnog liječenja kao i prilagodba doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).

Rosuvastatin je kontraindiciran:

• u bolesnika s preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• u bolesnika s aktivnom bolesti jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti

• u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min)

• u bolesnika s miopatijom

• u bolesnika koji istodobno primaju kombinaciju sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (vidjeti dio 4.5)

• u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin

• tijekom trudnoće i dojenja te u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju primjerene kontracepcijske mjere.

  Doza od 40 mg kontraindicirana je u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. To su:

• umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min)

• hipotireoza

• osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

• prethodna povijest mišićne toksičnosti s nekim drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom

• zloupotreba alkohola

• situacije u kojima može doći do povećanja razina u plazmi

• bolesnici azijske rasne pripadnosti

• istodobna primjena fibrata. (Vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Učinci na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularna, primijećena u bolesnika liječenih visokim dozama rosuvastatina, posebice 40 mg, u većini je slučajeva bila prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih događaja nakon stavljanja lijeka u promet veća je za dozu od 40 mg. Tijekom rutinskoga praćenja bolesnika liječenih dozom od 40 mg potrebno je razmotriti i procjenu funkcije bubrega.

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, primjerice mialgija, miopatija i rijetko, rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika liječenih bilo kojom dozom rosuvastatina, ali osobito dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni ezetimiba u kombinaciji s inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Pritom se ne može isključiti farmakodinamička interakcija (vidjeti dio 4.5) te je stoga potreban oprez pri istodobnoj primjeni tih lijekova i ezetimiba. Kao i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost prijavljivanja rabdomiolize povezane s rosuvastatinom nakon stavljanja lijeka u promet veća je za dozu od 40 mg.

Određivanje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) ne smije se određivati nakon napornoga vježbanja ili ako postoji bilo kakav drugi prihvatljivi uzrok za povećanje kreatin kinaze koji može utjecati na tumačenje rezultata. Ako su početne razine kreatin kinaze značajno povećane kod prvog određivanja (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), testiranje treba ponoviti unutar 5 do 7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne vrijednosti kreatin kinaze koje su više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje se ne smije započeti.

Prije liječenja

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. To su:

• oštećenje funkcije bubrega

• hipotireoza

• osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

• anamneza prethodne mišićne toksičnosti s nekim drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratima

• zloupotreba alkohola

• dob viša od 70 godina

• situacije u kojima može doći do povećanja razina u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2)

• istodobna primjena fibrata.

U tih je bolesnika potrebno razmotriti rizik koji nosi liječenje u odnosu na moguće koristi te se preporučuje kliničko praćenje. Ako su razine kreatin kinaze značajno povećane pri početnom određivanju (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje ne treba započinjati.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, poglavito ako su povezani s malaksalošću ili vrućicom. U tih je bolesnika potrebno odrediti razinu kreatin kinaze. Liječenje treba prekinuti ako su razine kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi teški i svakodnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad su razine kreatin kinaze snižene 5 puta ili manje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Ako se simptomi povuku, a razine kreatin kinaze vrate u normalne granice, potrebno je razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižoj dozi i uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje razina kreatin kinaze u asimptomatskih bolesnika nije opravdano. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatinom, prijavljena je vrlo rijetko. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija klinički se očituje slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje traju unatoč trajnom prekidu liječenja statinom.

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu Corvapro potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane učinke na skeletne mišiće u malog broja bolesnika koji su istodobno primali rosuvastatin i neku drugu terapiju. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibrične kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se uzima istodobno s nekim drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni rosuvastatina i fibrata ili niacina treba pažljivo procijeniti u odnosu na potencijalne rizike takvih kombinacija. Kontraindicirano je istodobno uzimanje doze od 40 mg i fibrata (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin se ne smije davati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline ili unutar 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinom mora se prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnike se mora uputiti da se odmah obrate liječniku ako se jave simptomi slabosti mišića, bolova u mišićima ili osjetljivosti mišića na dodir. Terapija statinom može se ponovno uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline. U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za istodobnom primjenom rosuvastatina i fusidatne kiseline treba razmotriti individualno i pod strogim liječničkim nadzorom.

Rosuvastatin ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, ozbiljnim stanjem koje upućuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirani napadaji).

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje Corvapro potrebno je odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene Corvapro bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje Corvapro u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Učinci na funkciju jetre

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin s oprezom moraju uzimati bolesnici koji konzumiraju povećane količine alkoholnih pića i/ili imaju u anamnezi oboljenje jetre.

Preporučuje se prije početka terapije i 3 mjeseca nakon toga učiniti pretrage jetrene funkcije. Rosuvastatin se mora prestati uzimati ili se doza mora smanjiti ako su razine transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti. Učestalost prijavljivanja ozbiljnih jetrenih događaja (uglavnom povećanja jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet veća je pri primjeni doze od 40 mg.

Bolesnici sa sekundarnom hiperkolesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom trebaju liječiti osnovnu bolest prije započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju povećanu izloženost lijeku u azijata u usporedbi s bijelcima (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Opažena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu u ispitanika koji su primali rosuvastatin istodobno s različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti i korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina u bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze, kao i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvođenja i postupnog povećanja doze rosuvastatina u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istodobna primjena rosuvastatina s određenim inhibitorima proteaze, osim ako se ne prilagodi doza rosuvastatina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Intolerancija na laktozu

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Intersticijska bolest pluća

Intersticijska bolest pluća prijavljivana je u iznimnim slučajevima tijekom liječenja nekim statinima, osobito za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Bolest se može očitovati kao dispneja, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak težine i vrućica). Ako se posumnja na nastanak intersticijske bolesti pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji upućuju na to da lijekovi iz skupine statina podižu razinu glukoze u krvi, a u pojedinih bolesnika s visokim rizikom za nastanak dijabetesa mogu uzrokovati razinu hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Taj je rizik, međutim, prevladan smanjenjem vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Bolesnike s rizikom (vrijednosti glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba se pratiti klinički i biokemijski u skladu s nacionalnim smjernicama.

U ispitivanju JUPITER učestalost ukupne prijave dijabetes melitusa bila je 2,8 % za rosuvastatin i 2,3 % za placebo, uglavnom u bolesnika u kojih je vrijednost glukoze natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pedijatrijska populacija

Procjena linearnog rasta (visine), težine, BMI-ja (indeksa tjelesne mase) i sekundarnih karakteristika spolnog sazrijevanja prema Tannerovoj ljestvici u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin ograničena je na razdoblje od dvije godine. Nakon dvije godine liječenja tijekom ispitivanja nisu primijećeni nikakvi učinci na rast, težinu, BMI ili spolno sazrijevanje (vidjeti dio 5.1).

U kliničkom ispitivanju u djece i adolescenata liječenih rosuvastatinom tijekom 52 tjedna, češće su primijećena povećanja kreatin kinaze > 10x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni simptomi poslije tjelovježbe ili povećane fizičke aktivnosti u usporedbi s nalazima iz kliničkih ispitivanja u odraslih (vidjeti dio 4.8).

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena rosuvastatina s lijekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tablica 1).

Ciklosporin: tijekom istodobnog liječenja rosuvastatinom i ciklosporinom vrijednosti AUC-a rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih primijećenih u zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tablicu 1). Rosuvastatin je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena nije utjecala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: iako je točan mehanizam interakcije nepoznat, istodobna primjena inhibitora proteaze može jako povećati raspoloživost rosuvastatina (vidjeti Tablicu 1). Primjerice, u farmakokinetičkom je ispitivanju istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombiniranog lijeka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira / 100 mg ritonavira) u zdravih dobrovoljaca dovela do približno trostrukog povećanja AUC-a te približno sedmerostrukog povećanja C^max

rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se razmotriti nakon pomnog razmatranja prilagodbe doze rosuvastatina na osnovi očekivanog porasta izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tablica 1).

Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje lipida: istodobna primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog porasta C^max i AUC-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Na osnovi podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom iako je farmakodinamička interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina) koje smanjuju vrijednosti lipida (doza od 1 g/dan ili više), povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerojatno zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kad se primjenjuju samostalno. Kontraindicirana je istodobna primjena rosuvastatina u dozi od 40 mg s fibratima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Ti bolesnici također trebaju započeti terapiju s dozom od 5 mg.

Ezetimib: istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba povećala je za 1,2 puta AUC rosuvastatina u ispitanika s hiperkolesterolemijom (Tablica 1). Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija između rosuvastatina i ezetimiba koja bi mogla dovesti do nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Antacid: istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrži aluminij i magnezijev hidroksid dovela je do pada koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50 %. Taj je učinak bio ublažen kad je antacid primijenjen 2 sata nakon rosuvastatina. Klinički značaj te interakcije do sada nije ispitivan.

Eritromicin: istodobno uzimanje rosuvastatina i eritromicina dovelo je do 20 %-tnog smanjenja AUC-a i 30 %-tnog smanjenja vrijednosti C^max rosuvastatina. Tu interakciju vjerojatno uzrokuje povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.

Tikagrelor: tikagrelor može utjecati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako točan mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja funkcije bubrega, povišene razine kreatin fosfokinaze te rabdomiolize.

Enzimi citokroma P450: rezultati in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne očekuju interakcije između lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti i Tablicu 1): kada se rosuvastatin mora primjenjivati zajedno s drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započinje se s dozom rosuvastatina od 5 mg jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (AUC) približno dvostruko ili veće. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina potrebno je prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne prijeđe onu koja se postiže primjenom dnevne doze rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez lijekova koji mogu izazvati interakciju, primjerice doza od 20 mg rosuvastatina s gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 puta).

Ako se primijeti da lijek povećava AUC rosuvastatina manje od dva puta, početnu dozu nije potrebno smanjivati, ali je potreban oprez u slučaju povećanja doze rosuvastatina iznad 20 mg.

Tablica 1. Učinak istodobno primijenjenih lijekova na izloženost rosuvastatinu (AUC; u padajućem nizu po veličini učinka) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Sljedeći lijekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan učinak na omjer AUC-a rosuvastatina u istodobnoj primjeni:

Aleglitazar 0,3 mg doza kroz 7 dana; fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranje; flukonazol 200 mg 11 dana OD doziranje; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje; ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; rifampin 450 mg 7 dana OD doziranje; silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.

Učinak rosuvastatina na istodobno primijenjene lijekove

Antagonisti vitamina K: kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatina prema većim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može dovesti do porasta INR-a (International Normalised Ratio). Prekid uzimanja ili postepeno smanjivanje doze rosuvastatina može dovesti do pada INR-a. U takvim je situacijama poželjno primjereno praćenje INR-a.

Oralni kontraceptivi i hormonsko nadomjesno liječenje (HNL): istodobna primjena rosuvastatina i nekog oralnog kontraceptiva dovela je do povećanja AUC-a etinil estradiola i norgestrela za 26 %, odnosno 34 %. To povećanje razina u plazmi treba uzeti u obzir kad se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje su istodobno uzimale rosuvastatin i hormonsko nadomjesno liječenje pa se stoga sličan učinak ne može isključiti. Međutim, u kliničkim ispitivanjima žene su uzimale kombinaciju i dobro su je podnosile.

Ostali lijekovi:

Digoksin: na osnovi podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se klinički značajna interakcija s digoksinom.

Fusidatna kiselina: ispitivanja interakcija s rosuvastatinom i fusidatnom kiselinom nisu provedena. Rizik od pojave miopatije uključujući rabdomiolizu može biti povećan istodobnom primjenom sistemske fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bez obzira na to je li farmakodinamički ili farmakokinetički ili oboje) još uvijek je nepoznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje rosuvastatinom mora se prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti također dio 4.4.

Pedijatrijska populacija: ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Rosuvastatin je kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju.

Trudnoća

Budući da su kolesterol i ostali proizvodi biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze ima u trudnoći veću težinu od prednosti koju bi donijelo liječenje rosuvastatinom. Ispitivanja na životinjama daju ograničene dokaze reproduktivne toksičnosti (vidjeti

dio 5.3). Ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka, liječenje se mora odmah prekinuti.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljenih izvješća upućuju na prisutnost rosuvastatina u majčinom mlijeku. Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko štakora. Zbog mehanizma djelovanja rosuvastatina, postoji rizik od razvoja nuspojava u dojenčadi. Rosuvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu poznati učinci na plodnost nakon uzimanja rosuvastatina.

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se utvrdio učinak rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Međutim, na osnovi farmakodinamičkih svojstava malo je vjerojatno da bi rosuvastatin mogao utjecati na tu sposobnost. Pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima potrebno je uzeti u obzir da se tijekom uzimanja ovog lijeka može javiti omaglica.

Nuspojave primijećene tijekom liječenja rosuvastatinom u pravilu su blage i prolazne. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima manje od 4 % bolesnika liječenih rosuvastatinom povuklo se iz istraživanja zbog nuspojava.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj je tablici prikazan profil nuspojava rosuvastatina na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su razvrstane prema učestalosti pojavljivanja i organskim sustavima.

Učestalost nuspojava klasificirana je na sljedeći način: često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

Tablica 2. Nuspojave na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

1 Učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti drugih faktora rizika (vrijednosti glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u povijesti bolesti).

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidencija nuspojava lijeka ovisna je o dozi.

Učinci na funkciju bubrega: proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularne naravi, primijećena je u bolesnika koji su liječeni rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od „negativnog“ ili „u tragovima“ do ++ ili više primijećene su u < 1 % bolesnika tijekom liječenja dozama od 10 i 20 mg te u približno 3 % onih koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od „negativnog“ ili „u tragovima“ do + primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija se smanjivala ili nestajala spontano tijekom trajanja terapije. Pregledom

12

podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet do sada nije ustanovljena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti.

Opažena je hematurija u bolesnika liječenih rosuvastatinom, a prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je bila niska.

Učinci na skeletne mišiće: učinci na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i rijetko rabdomioliza, s akutnim zatajenjem bubrega ili bez njega, prijavljeni su u bolesnika koji su liječeni bilo kojom dozom rosuvastatina, a osobito dozom višom od 20 mg.

O dozi ovisno povećanje razine kreatin kinaze primijećeno je u bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Kad se povećaju razine kreatin kinaze više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, potrebno je prekinuti uzimanje lijeka (vidjeti dio 4.4).

Učinci na funkciju jetre: kao i u slučaju ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, o dozi ovisno povećanje transaminaza primijećeno je u malog broja bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Sljedeće nuspojave prijavljene su pri liječenju pojedinim statinima:

Poremećaji seksualne funkcije.

Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih nuspojava i ozbiljnih jetrenih nuspojava (uglavnom povišenje jetrenih transaminaza) veća je za dozu od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: u kliničkom ispitivanju na djeci i adolescentima koji su primali rosuvastatin tijekom 52 tjedna češće su primijećena povećanja kreatin kinaze > 10x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni simptomi poslije tjelovježbe ili povećane fizičke aktivnosti u usporedbi s nalazima iz kliničkih studija na odraslima (vidjeti dio 4.4). U svakom drugom pogledu, sigurnosni profil rosuvastatina u djece i adolescenata sličan je sigurnosnom profilu u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema posebnoga načina liječenja u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja bolesniku se pruža simptomatsko liječenje i uvode se potporne mjere prema potrebi. Moraju se nadzirati vrijednosti kreatin kinaze i funkcija jetre. Hemodijaliza najvjerojatnije ne bi bila korisna.