Bronchitol 40 mg prašak inhalata, tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Bronchitol 40 mg
Bronchitol je indiciran za liječenje cistične fibroze (CF) u odraslih u dobi od 18 i više godina kao dodatna terapija uz najbolje standardno liječenje.
Doziranje
Procjena početne doze
Prije početka liječenja Bronchitolom u svakog bolesnika treba procijeniti bronhijalnu hiperreaktivnost
na inhalirani manitol tijekom primjene početne doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Početna doza Bronchitola bolesniku se morabolesnik dati pod nadzorom i praćenjem iskusnog liječnika ili drugog zdravstvenog djelatnika koji je prošao odgovarajuću obuku i ima mogućnosti izvođenja spirometrije, praćenja zasićenosti kisikom (SpO2) i postupanja u slučaju akutnog bronhospazma (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) uključujući odgovarajuću primjenu opreme za reanimaciju.
Bolesniku treba prethodno dati bronhodilatator 5-15 minuta prije primjene početne doze, ali tek nakon mjerenja početnog FEV1 i SpO2 (zasićenost krvi kisikom). Sva mjerenja FEV1 i praćenje SpO2 moraju se obaviti 60 sekundi nakon inhalacije doze lijeka.
Tijekom procjene početne doze bolesniku je važno pokazati ispravnu tehniku inhalacije. Procjena početne doze mora se provesti u skladu sa sljedećim koracima:
-
korak: Prije primjene početne doze bolesniku su izmjerene početne vrijednosti FEV1 i SpO2
-
korak: Bolesnik inhalira 40 mg (1 kapsula od 40 mg) i prati se SpO2
-
korak: Bolesnik inhalira 80 mg (2 kapsule od 40 mg) i prati se SpO2
-
korak: Bolesnik inhalira 120 mg (3 kapsule od 40 mg), mjeri se FEV1 i prati se SpO2
-
korak: Bolesnik inhalira 160 mg (4 kapsule od 40 mg), mjeri se FEV1 i prati se SpO2
-
korak: Bolesniku se mjeri FEV1 15 minuta nakon primjene početne doze.
Nakon što prođu procjenu početne doze, bolesnici s astmom mogu doživjeti reverzibilni privremeni blagi bronhospazam, zbog čega sve bolesnike treba nadzirati dok im se vrijednost FEV1 ne vrati na razinu početne vrijednosti.
Režim primjene terapijske doze
Režim primjene terapijske doze ne smije se propisivati dok se ne provede procjena početne doze.
Bolesnik mora dovršiti i proći procjenu početne doze prije no što započne tretman Bronchitolom. Bronhodilator se mora uzimati 5-15 minuta prije svake doze Bronchitol.
Preporučena doza Bronchitola je 400 mg dva puta dnevno. To zahtijeva inhalaciju sadržaja deset
kapsula putem inhalatora dva puta dnevno.
Doza se mora uzeti ujutro i navečer, s tim da se večernja doza mora uzeti 2-3 sata prije spavanja. Za bolesnike koji primaju nekoliko respiratornih terapija preporučen je sljedeći redoslijed:
-
Bronhodilatator
-
Bronchitol
-
Fizioterapija/tjelovježba
-
Dornaza alfa (ako je primjenjivo)
-
Inhalacijski antibiotici (ako je primjenjivo)
Posebne populacije bolesnika
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Nema dovoljno podataka za ovu populaciju koji bi ukazivali na to bi li dozu trebalo prilagoditi.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Bronchitol nije formalno ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Dostupni podaci ispitivanja DPM-CF-301 i 302 pokazuju da za te populacije bolesnika nije potrebno izvršiti prilagodbu doze.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Bronchitol u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Bronchitol u djece mlađe od 6 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Bronchitol se koristi za inhalaciju, pomoću inhalatora isporučenog u pakiranju. Ne smije se primjenjivati bilo kojim drugim putem uz pomoć bilo kojeg drugog inhalatora. Kapsule se ne smiju progutati.
Svaka kapsula mora se zasebno umetnuti u uređaj. Sadržaj kapsule inhalira se putem inhalatora u jednom ili dva udaha. Nakon inhalacije, praznu je kapsulu potrebno baciti prije umetanja nove kapsule u inhalator, uz što je moguće manji vremenski razmak između dviju kapsula.
Inhalator se mora zamijeniti nakon jednog tjedna uporabe. Ako inhalator zahtijeva čišćenje, mora se provjeriti je li uređaj prazan, potom se treba operati toplom vodom i pustiti da se temeljito osuši na zraku prije ponovne uporabe.
Detaljne upute o načinu uporabe inhalatora mogu se potražiti u uputi za bolesnika. Bolesnike treba
savjetovati da pažljivo pročitaju uputu.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar.
Bronhijalna hiperreaktivnost na inhalirani manitol (vidjeti dio 4.4).
Hiperreaktivnost na manitol
Bolesnike se mora nadzirati zbog hiperreaktivnosti na inhalirani manitol tijekom procjenjivanja učinka početne doze, a prije nego se započne s uzimanjem terapijske doze Bronchitola. Bolesniku koji ne može podnijeti spirometriju ili dovršiti procjenu početne doze ne smije se propisati Bronchitol.
Hiperreaktivnim bolesnicima ne smije se propisati terapijska doza Bronchitola (vidi dio 4.3.). Primjenjuju se uobičajene mjere opreza u vezi s praćenjem bronhijalne hiperreaktivnosti (vidi dio 4.2.).
Smatra se da u bolesnika postoji hiperreaktivnost na inhalirani manitol te mu se ne smije propisati
terapijska doza ako tijekom uzimanja početne doze u bilo kojem od sljedećih slučajeva:
-
smanjenje vrijednosti SpO2 za ≥ 10% u odnosu na početnu vrijednost u bilo kojem trenutku procjene
-
smanjenje vrijednosti FEV1 za ≥ 20% u odnosu na početnu vrijednost pri kumulativnoj dozi od 240 mg
-
vrijednost FEV1 pala je za 20- < 50% (u odnosu na početnu vrijednost) na kraju procjene i nije
se vratila na < 20% unutar 15 minuta
-
smanjenje vrijednosti FEV1 za ≥ 50% (u odnosu na početnu vrijednost) na kraju procjene.
Kod sumnje na hiperreaktivnu reakciju uzrokovanu terapijom, prestati uzimati Bronchitol.
Sve bolesnike treba pratiti dok im se FEV1 ne vrati na početne vrijednosti.
Bronhospazam
Kao i pri inhalacijskoj terapiji drugim lijekovima, klinička ispitivanja pokazala su da inhalacija Bronchitola može uzrokovati bronhospazam, čak i u bolesnika u kojih nije došlo do hiperreaktivnosti na početnu dozu inhaliranog manitola (vidjeti dio 4.8). Bronhospazam je potrebno tretirati bronhodilatatorom ili na drugi medicinski prihvatljiv način.
U slučaju dokaza o postojanju terapijom induciranog bronhospazma, liječnik mora pažljivo procijeniti odnos koristi i mogućih komplikacija za bolesnika u slučaju daljnje primjene Bronchitola.
Svi bolesnici moraju biti pregledani nakon približno šest tjedana terapije Bronchitolom kako bi se utvrdilo postojanje znakova i simptoma bronhospazma induciranog aktivnom supstancom. U slučaju nesigurnosti, potrebno je ponoviti procjenu početne doze opisane u dijelu 4.2.
Astma
Sigurnost/djelotvornost Bronchitola u bolesnika s astmom nije formalno ispitana. Bolesnike s astmom mora se pažljivo nadzirati kako bi se primjetili znaci i simptomi pogoršanja astme nakon uzimanja početne doze Bronchitola.
Bolesnike se mora savjetovati da svom liječniku prijave znakove i simptome pogoršanja astme tijekom terapije lijekom. U slučaju dokaza o postojanju terapijom induciranog bronhospazma, liječnik mora pažljivo procijeniti odnos koristi i mogućih komplikacija za bolesnika u slučaju daljnje primjene Bronchitola. Bronhospazam je potrebno tretirati bronhodilatatorom ili na drugi medicinski prihvatljiv način.
Hemoptiza
Klinička ispitivanja pokazala su učestalu pojavu hemoptize kod primjene Bronchitola. Bronchitol nije ispitan u bolesnika s anamnezom značajnih epizoda hemoptize (> 60 ml) u prethodna tri mjeseca.
Stoga, te bolesnike treba pažljivo nadzirati te prekinuti primjenu Bronchitola u slučaju obilne hemoptize. Smatra se da je obilna/teška hemoptiza:
-
akutno krvarenje ≥ 240 ml tijekom razdoblja od 24 sata
-
opetovano krvarenje ≥ 100 ml/dan tijekom nekoliko dana
Ponovno uvođenje ili prekid primjene Bronchitola nakon manjih epizoda hemoptize treba se temeljiti na kliničkoj procjeni.
Kašalj
Klinička ispitivanja pokazala su učestalu pojavu kašlja kod primjene Bronchitola (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je važno naučiti ispravnoj tehnici inhalacije tijekom liječenja te ih treba savjetovati da svom liječniku prijave slučajeve trajnog kašlja tijekom primjene Bronchitola.
Oslabljena funkcija pluća
Sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene u bolesnika čija je vrijednost FEV1 30% niža od procijenjene (vidjeti dio 5.1). U tih bolesnika nije preporučena primjena Bronchitola.
Bronhiektazije nepovezane s cističnom fibrozom
Sigurnost i djelotvornost lijeka nisu utvrđene u bolesnika s bronhiektazijama nepovezanim s cističnom fibrozom. Iz tog razloga, liječenje Bronchitolom nije preporučeno.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Međutim, u kliničkim ispitivanjima Bronchitol je korišten zajedno sa standardnim lijekovima za liječenje cistične fibroze, kao što su mukolitici, antibiotici (uključujući tobramicin i natrijev kolistimetat), bronhodilatatori, enzimi gušterače, vitamini, inhalacijski i sistemski kortikosteroidi i analgetici.
Nema podataka o istodobnoj primjeni hipertonične otopine natrijevog klorida s Bronchitolom jer je izuzeta iz ispitivanja faze III.
Trudnoća
Podaci o primjeni manitola u trudnica ograničeni su. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Budući da učinci moguće hiperreaktivne reakcije na majku i/ili fetus nisu poznati, potreban je oprez pri propisivanju Bronchitola trudnicama. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Bronchitol tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se manitol u majčino mlijeko u ljudi. Nema podataka o izlučivanju manitola u mlijeko životinja. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Mora se odlučiti treba li prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Bronchitol uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja Bronchitolom za ženu.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o utjecaju manitola na plodnost. Ispitivanja učinka inhalacije manitola na reprodukciju u životinja nisu provedena. Međutim, ispitivanja provedena s peroralnom primjenom manitola pokazala su da nema učinaka na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Bronchitol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila lijeka
Sigurnosni profil Bronchitola procijenjen je u kliničkim ispitivanjima koja uključuju više od 1200
bolesnika. (vidi tablicu 1).
Procjena početne doze
Najčešća zabilježena nuspojava povezana s primjenom Bronchitola tijekom procjene početne doze je kašalj (2,9 % bolesnika) (vidjeti dio 4.4).
Najvažnija zabilježena nuspojava povezana s uporabom Bronchitola tijekom procjene početne doze je bronhospazam (vidjeti dio 4.4).
Terapijska doza
Najčešća zabilježena nuspojava povezana s primjenom Bronchitola je kašalj (vidjeti dio 4.4). Kašalj je primijećen u 8,3 % bolesnika u odnosu na 4,0 % bolesnika iz kontrolne skupine. Učestala pojava bio je i kašalj koji je uzrokovao prekid terapije, a primijećen je u 4,0 % bolesnika iz skupine koja je liječena Bronchitolom.
Najvažnija zabilježena nuspojava povezana s primjenom Bronchitola je hemoptiza. Udio bolesnika u ispitivanjima 301, 302 i 303 u kojih je kao nuspojava zabilježena hemoptiza bio je 7,3 %, 3,3 % i
3,4 % u skupini liječenoj Bronchitolom u odnosu na 3,4 %, 0 % i 5,6 % u kontrolnoj skupini. Udio bolesnika u kojih je zabilježena hemoptiza, uključujući hemoptizu prijavljenu tijekom egzacerbacije, iznosio je 7,0 % u skupini koja je uzimala manitol i 7,7 % u kontrolnoj skupini (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Sigurnosni profil Bronchitola temelji se na sigurnosnim podatcima iz kliničkih ispitivanja faze III (uključujući podatke iz procjene početne doze).
Učestalosti su definirane kako slijedi:
vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i <1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
<1/1000); vrlo rijetko (≥ 1/100 000 i < 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Učestalost nuspojava Bronchitola u ispitivanjima faze III (procjena početne doze i/ili faza liječenja)
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Manje često | kliconoša bakterijskih bolesti, bronhitis, bronhopneumonija, infekcija pluća, oralna kandidijaza, faringitis, infekcija uzrokovana stafilokokom, infekcija gornjih dišnih puteva |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | Manje često | smanjen apetit, dijabetes povezan s cističnom fibrozom,dehidracija |
| Psihijatrijski poremećaji | Manje često | početna nesanica, morbidne misli |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | glavobolja |
| Manje često | omaglica | |
| Poremećaji uha i labirinta | Manje često | bol u uhu |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Često | kašalj, hemoptiza, orofaringealna bol, piskanje |
| Manje često | produktivni kašalj, nadraženost grla,,astma, bronhospazam, smanjen forsirani ekspiracijski volumen zraka, rinoreja, dispneja, disfonija, hiperventilacija, opstruktivni poremećaj dišnih putova, kongestija dišnih puteva, promijenjena boja sputuma, hipoksija | |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | povraćanje uzrokovano kašljem, povraćanje |
| Manje često | mučnina, proljev, podrigivanje, flatulencija, gastroezofagealna refluksna bolest, glosodinija, dizanježeluca, stomatitis, bol u gornjem dijelu abdomena, aftozni stomatitis, odinofagija, | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Manje često | akne, hladan znoj, pruritus, osip, pruritički osip |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Manje često | mišićno-koštana bol prsišta, artralgija, bol u leđima, ukočenost zglobova, mišićno-koštana bol |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Manje često | inkontinencija mokraće |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Često | pogoršanje stanja, nelagoda u prsištu |
| Manje često | pireksija, umor, bolest nalik gripi, bol zbog hernije, malaksalost, bol u prsištu | |
| Pretrage | Manje često | povišenje alkalne fosfataze u krvi, sputum pozitivan na bakterije ili gljivice1 |
Nuspojave koje su se pojavile samo kod procjene početne doze (procjene tolerancije na manitol, engl. Mannitol Tolerance Test, MTT) jesu dehidracija, smanjen forsirani ekspiracijski volumen zraka, hipoksija, proljev, bol u gornjem dijelu abdomena, aftozni stomatitis, odinofagija, bol u prsištu te povišenje alkalne fosfataze u krvi.
Opis odabranih nuspojava
Dvadeset i sedam (7,1 %) bolesnika od 378 podvrgnutih testu tolerancije na manitol (MTT) u ispitivanju 301, 18 (5,3 %) bolesnika od 341 uključenog u ispitivanje 302 i 25 (5,1 %) bolesnika od 486 uključenih u ispitivanje 303 imali su pozitivan MTT. U ispitivanju 301, najučestalije nuspojave zabilježene tijekom MTT-a bile su kašalj u 20 (5,3 %) ispitanika, piskanje/bronhospazam u sedam (1,9 %) ispitanika i nelagoda u prsištu u šest (1,6 %) ispitanika. U ispitivanju 302, najučestalija nuspojava zabilježena tijekom MTT-a bio je kašalj u sedam bolesnika (2,1 %), a u ispitivanju 303 najučestalija nuspojava zabilježena tijekom MTT-a bio je također kašalj u osam bolesnika (1,6 %).
Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 do 17 godina)
Učestalost, vrsta i intenzitet nuspojava u djece slični su onima zabilježenima u odraslih.
Početna doza (u dobi od 6 do 17 godina)
Najčešća zabilježena nuspojava povezana s uporabom Bronchitola tijekom procjene početne doze među pedijatrijskom populacijom je kašalj (4,8% bolesnika).
Najvažnija zabilježena nuspojava povezana s primjenom Bronchitola tijekom procjene početne doze među pedijatrijskom populacijom je bronhospazam.
Režim primjene terapijske doze (u dobi od 6 do 17 godina)
Najčešća zabilježena nuspojava povezana s uporabom Bronchitola je kašalj. Kašalj je primijećen u 7,8% bolesnika u odnosu na 3,8% bolesnika iz kontrolne skupine.
Najvažnija zabilježena nuspojava povezana s uporabom Bronchitola je hemoptiza.
| Tablica 2: Učestalost nuspojava Bronchitola u ispitivanjima faze III (procjena početne doze i/ili faza liječenja) – pedijatrijska populacija (u dobi od 6 do 17 godina) | ||
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Psihijatrijski poremećaji | Manje često | početna nesanica |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | glavobolja |
| Manje često | omaglica | |
| Poremećaji uha i labirinta | Manje često | bol u uhu |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Često | kašalj, pogoršanje stanja, hemoptiza, orofaringealna bol,nelagoda u prsištu, piskanje, astma, produktivni kašalj |
| Manje često | bronhitis, bronhopneumonija, disfonija, hiperventilacija, promjena boje sputuma, nadraženost grla, faringitis, infekcija gornjih dišnih putova, bronhospazam, dispneja,bol u prsištu | |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | povraćanje, povraćanje uzrokovano kašljem |
| Manje često | mučnina, odinofagija, dizanje želuca | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Manje često | pruritus, pruritički osip |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Manje često | mišićno-koštana bol prsišta |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Manje često | inkontinencija mokraće |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Manje često | pireksija |
| Pretrage | Često | nalaz bakterije u sputumu |
Nuspojave koje su se pojavile samo kod procjene početne doze (MTT) jesu bronhospazam, bol u prsištu, odinofagija i dizanje želuca
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Bronchitol 40 mg
Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje kašlja i prehlade, mukolitici. ATK oznaka: R05CB16
Mehanizam djelovanja
Bronchitol je lijek za inhalaciju s hiperosmotskim učinkom. Iako točan mehanizam djelovanja nije poznat, inhalirani manitol može promijeniti viskoelastična svojstva sluznice, povećati hidraciju
pericilijarnog tekućeg sloja te doprinijeti pojačanom uklanjanju zaostalog sekreta iz sluznice putem mukocilijarne aktivnosti. Produktivni kašalj može doprinijeti uklanjanju sputuma.
Farmakodinamički učinci
U otvorenom ispitivanju reakcije na dozu u ITT populacije (populacije predviđene za liječenje), DPM-CF-202, srednja (SD) postotna promjena vrijednosti FEV1 za dozu od 400 mg iznosila je 8,75 (SD: 12,4) te -1,569 (SD: 9,0) za dozu od 40 mg (p < 0,0001).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Provedena su tri dvostruko slijepa, randomizirana, paralelna, kontrolirana, intervencijska ispitivanja
faze 3 u trajanju od 26 tjedana (DPM-CF-301, DPM-CF-302 i DPM-CF-303) u kojima su 324
(DPM-CF-301) i 318 (DPM-CF-302) bolesnika u dobi od 6 godina i više randomizirana u omjeru 3 : 2 u skupinu koja dva puta dnevno provodi inhalaciju manitolom od 400 mg i kontrolnu skupinu (inhalacija manitolom od 50 mg dva puta dnevno). U trećoj studiji (DPM-CF-303) 423 odrasla bolesnika randomizirana u omjeru 1:1 u skupinu koja dva puta dnevno provodi inhalaciju manitolom od 400 mg ili u kontrolnu skupinu. Dvadeset sedam (7,1 %) od 378 bolesnika podvrgnutih testu tolerancije na manitol (MTT) u ispitivanju 301 i 18 (5,3 %) od 341 bolesnika u ispitivanju 302 i 25 (5,1 %) od 486 u studiji 303 su imali pozitivan test MTT, koja se definira kao 1) smanjenje vrijednosti FEV1 za > 20% u odnosu na početnu vrijednost u središnjoj točki (4. korak); ili 2) smanjenje početne vrijednosti za > 20 % u odnosu na početnu vrijednost na kraju testa te nemogućnost vraćanja na < 20% unutar 15 minuta; ili 3) smanjenje vrijednosti FEV1 za > 50% u odnosu na srednju vrijednost na kraju testa (6. korak); ili 4) smanjenje vrijednosti SpO2 na < 89% tijekom postupka. Testovi tolerancije na manitol (MTT) za dodatnih 2,8 % (n = 34) bolesnika iz tri ispitivanja nisu bili potpuni te ti bolesnici također nisu bili randomizirani.
Srednja vrijednost (SD) postotka predviđenog FEV1 na početku ispitivanja DPM-CF-301 (sigurnosna populacija, N = 295) iznosila je 62,4 (SD: 16,45) za skupinu koja je uzimala manitol i 61,4 (SD: 16,3) za kontrolnu skupinu. Ti su podaci za ispitivanje DPM-CF-302 (N = 305) sljedeći: 65,24 (SD: 13,90) i 64,35 (SD: 15,29). U ispitivanju DPM-CF-303 (N = 423), početna vrijednost postotka predviđenog FEV1 iznosila je 63,17 (SD: 15,15) i 62,98 (SD: 13,65). U ispitivanju DPM-CF-301, 64,4 %
populacije bolesnika činile su odrasle osobe, dok je ta brojka u ispitivanju DPM-CF-302 bila 49,5 %. U ispitivanju DPM-CF-303 bili su samo odrasli bolesnici. Pedeset pet posto (%) bolesnika u ispitivanju DPM-CF-301 primalo je rekombinantnu humanu deoksiribonukleazu I (rhDNase), dok je ta brojka u ispitivanju DPM-CF-302 bila 75 %, a u ispitivanju DPM-CF-303 iznosila je 67,6 %. Postotak bolesnika koji su primali inhalacijske antibiotike iznosio je 55 % u ispitivanju DPM-CF-301, 56 % u ispitivanju DPM-CF-302 i 52 % u ispitivanju DPM-CF-303. Istodobna primjena hipertonične otopine natrijevog klorida nije bila dopuštena u tim ispitivanjima.
Primarna prethodno specificirana mjera ishoda tj. promjena FEV1 (ml) u odnosu na početnu vrijednost u modificirane ITT (mITT) populacije (n = 269, 297 i 423 u ispitivanjima DPM-CF-301, DPM-CF-302 i DPM-CF-303) uspoređena s kontrolom tijekom razdoblja od 26 tjedana prikazana je u tablici 3, zajedno s vrijednosti FEV1 prikazanoj u obliku apsolutne i relativne promjene postotka predviđene vrijednosti (%).
Tablica 3: Promjena vrijednosti FEV1 u odnosu na početnu vrijednost tijekom 26 tjedana u mITT i odrasle populacije
| Procjena veličine učinka | ||||||
| DPM-CF-301 | DPM-CF-302 | DPM-CF-303 | ||||
| FEV1(95 % CI) | p vrijednost | FEV1(95 % CI) | p vrijednost | FEV1 (95 % CI) | p vrijednost | |
| Ukupna populacija | ||||||
| N = 269 | N = 297 | N = 423 | ||||
| Apsolutni ml | 94,5(46,2; 142,7) | <0,001 | 54,1(-1,97;110,3) | 0,059 | 54(8; 100) | 0,020 |
| Apsolutna promjena %predviđene vrijednosti | 2,4(0,9; 3,9) | 0,001 | 1,9(-0,02; 3,8) | 0,052 | 1,2(0,07; 2,4) | 0,037 |
| Relativna promjena %predviđene vrijednosti | 3,5(1,0; 6,1) | 0,007 | 3,6(0,3; 6,9) | 0,033 | 2,3(0,3; 4,2) | 0,024 |
| Odrasla populacija | ||||||
| N = 171 | N = 144 | N = 423 | ||||
| Apsolutni ml | 108,5(47,6; 169,4) | <0,001 | 85,9(4,6; 167,3) | 0,038 | 54(8; 100) | 0,020 |
| Apsolutna promjena % predviđene vrijednosti | 2,7(0,9; 4,5) | 0,004 | 2,3(-0,4, 5,1) | 0,095 | 1,2(0,07; 2,4) | 0,037 |
| Relativna promjena % predviđene vrijednosti | 4,3(1,1; 7,5) | 0,008 | 5,0(0,2; 9,8) | 0,040 | 2,3(0,3; 4,2) | 0,024 |
Napomena: postojale su neke razlike u metodama analize u 3 ispitivanja. U DPM-CF-303 nedostajućih podaci imputirani su korištenjem prenošenja podataka s početka promatranja (engl. baseline observation carried forward,
BOCF), dok u DPM-CF-301 ili DPM-CF-302 nije proveda imputacija.
Učinak liječenja Bronchitolom na FEV1 bio je manje izražen u podskupini bolesnika koji su istodobno primali rhDNase. Za osobe koje uzimaju rhDNase u ispitivanju 301, procijenjena relativna postotna promjena FEV1 % u odnosu na početnu vrijednost tijekom 26 tjedana iznosila je 2,83 (95% CI -0,62, 6,27). Relativna promjena za osobe koje ne uzimaju rhDNase iznosila je 4,30 (95% CI 0,53, 8,07).
U ispitivanju 302, relativna promjena (95% CI) za osobe koje uzimaju rhDNase iznosila je 3,21 (-0,61, 7,03) te 4,73 (-1,93, 11,40) za osobe koje ne uzimaju rhDNase. U ispitivanju 303, relativna promjena
(95 % CI) za osobe koje uzimaju rhDNase iznosila je 1,30 (-0,91, 3,51) te 4,45 (0,52, 8,38) za osobe
koje ne uzimaju rhDNase.
Ispitivnje 303 nije pokazalo bolji učinak liječenja Bronchitolom na FEV1 za ženske bolesnike kod kojih tijek bolesti cistične fibroze može biti lošiji nego kod muškaraca iz razloga koji nisu u potpunosti razjašnjeni. Kod ženskih bolesnika, prilagođena srednja vrijednost promjene u FEV1 bila je 27 ml za Bronchitol i 44 ml za kontrolnu skupinu, što ukazuje na potencijalno manju korist za funkciju pluća s Bronchitolom u usporedbi s kontrolom, premda razlika nije bila statistički značajna (p = 0,480).
Broj ispitanika s barem jednom protokolom definiranom pulmonalnom egzacerbacijom (PDPE, definiran prisustvom barem 4 simptoma i znaka te uporabom intravenskih antibiotika) iznosio je 18,1% u skupini koja je uzimala manitol te 28% u kontrolnoj skupini ispitivanja 301 (ITT populacija). U ispitivanju 302, PDPE je imalo 15,2% ispitanika iz skupine koja je uzimala manitol i 19% ispitanika iz kontrolne skupine. U ispitivanju 303, PDPE je imalo 13,4 % ispitanika iz skupine koja je uzimala manitol i 13,6 % ispitanika iz kontrolne skupine.
Procijenjeni učinak liječenja (srednja vrijednost promjene i 95% CI u odnosu na početnu vrijednost
tijekom 26 tjedana, mITT populacija) na FVC iznosio je 108,78 ml (95% CI: 49,21, 168,35) u
ispitivanju 301, 71,4 ml (95 % CI: 10,57, 132,13) u ispitivanju 302 i 40 ml (95 % CI: -12,92) u
ispitivanju 303.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Bronchitol u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene (vidi dio 4.2).
U ispitivanjima DPM-CF-301 i 302, procijenjeni relativni % FEV1 u odnosu na kontrolnu skupinu u
djece (u dobi od 6 do 11 godina) poboljšan je za 0,44% (95% CI -5,90, 6,77, N = 43) te 6,1% (95%
CI -1,28, 13,54, N = 59) tijekom 26 tjedana (p = 0,892 i 0,104).
U usporedbi s kontrolnom skupinom, procijenjena relativna promjena % FEV1 u adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) poboljšala se za 3,31% (95% CI -2,29, 8,90, N = 55) i 0,42% (95% CI -5,45, 6,29,
N = 94) tijekom 26 tjedana (p = 0,245 i 0,888).
Apsorpcija
U ispitivanju provedenom na 18 zdravih odraslih muških dobrovoljaca, apsolutna bioraspoloživost manitola u obliku praška za inhalaciju u usporedbi s manitolom koji se uzima intravenski iznosila je 0,59% ± 0,15.
Stopa i opseg apsorpcije manitola nakon inhalacije bili su vrlo slični onima koji su zabilježeni nakon
peroralne primjene. Tmax nakon inhalacije iznosio je 1,5 ± 0,5 sati.
U ispitivanju provedenom na 9 bolesnika s cističnom fibrozom (6 odraslih, 3 adolescenta), primjenom
jedne doze od 400 mg manitola za inhalaciju (1. dan), a potom dva puta dnevno tijekom 7 dana
(2.-7. dan), farmakokinetički parametri bili su slični za odrasle i adolescente, osim dužeg prosječnog prividnog poluvijeka u adolescenata (1. dan = 7,29 sati, 7. dan = 6,52 sata) u odnosu na odrasle osobe (1. dan = 6,10 sati, 7. dan = 5,42 sata). Usporedba AUC između 1. i 7. dana pokazala je neovisnost farmakokinetike o vremenu, ukazujući na linearnost pri razini doze koja je korištena u ovom ispitivanju.
Biotransformacija
Mali postotak sistemski apsorbiranog manitola metabolizira se u jetri na glikogen i ugljični dioksid. Ispitivanja provedena na štakorima, miševima i ljudima pokazala su da manitol ne sadrži toksične metabolite. Metabolitički put inhaliranog manitola nije istražen u farmakokinetičkim ispitivanjima.
Distribucija
Ispitivanja depozicije lijeka u plućima pokazala su depoziciju inhaliranog manitola od 24,7%, čime je potvrđena njegova distribucija do ciljnog organa. Neklinička toksikološka ispitivanja pokazuju da se manitol inhaliran u pluća apsorbira u krvotok, uz postizanje maksimalne koncentracije seruma nakon 1 sata. Nema dokaza da se manitol nakuplja u tijelu, zbog čega distribucija inhaliranog manitola nije istražena u PK ispitivanjima.
Eliminacija
Kumulativna količina manitola koji se izlučuje u urin tijekom razdoblja od 24 sata bila je slična za inhalirani (55%) i oralno uzet (54%) manitol. Pri intravenskoj primjeni, manitol se gotovo nepromijenjen eliminira glomerularnom filtracijom te se tijekom 24 sata u urin izluči 87% doze. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka u odraslih osoba iznosila je približno 4 do 5 sati iz seruma te približno 3,66 sati iz urina.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Bronchitol u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina nisu ustanovljene.
Ograničeni podaci dostupni za adolescente u dobi od 12 do 17 godina pokazuju da su farmakokinetička svojstva inhaliranog manitola slična onima u odraslih osoba. Nema dostupnih podataka za djecu mlađu od 12 godina.
Farmaceutski podaci - Bronchitol 40 mg
Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.
Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage. Kapsule se smiju izvaditi iz blistera isključivo
netom prije uporabe.
Aluminij/poliamid/PVC/aluminij blisteri. Kutije sadrže 10 kapsula za početno doziranje ili 280 kapsula za terapijsku primjenu.
Kutija za početnu dozu sadrži 1 blister (s 10 kapsula) i jedan inhalator. Kutija za 2 tjedna sadrži 28 blistera (s 10 kapsula u svakom) i dva inhalatora.