Keppra 100 mg/ml oralna otopina
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Keppra 100 mg/ml
Keppra je indicirana kao monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih i adolescenata od 16. godine života s novodijagnosticiranom epilepsijom.
Keppra je indicirana kao dodatna terapija
-
u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi od 1. mjeseca života s epilepsijom.
-
u liječenju miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od 12. godine života s juvenilnom miokloničkom epilepsijom.
-
u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od
12. godine života s idiopatskom generaliziranom epilepsijom.
Doziranje
Parcijalni napadaji
Preporučena doza za monoterapiju (od 16. godine života) i dodatnu terapiju je ista; kao što je navedeno u nastavku.
Sve indikacije
Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više
Početna terapijska doza iznosi 500 mg dva puta na dan. Tom dozom može se započeti prvog dana liječenja. Međutim, može se dati niža početna doza od 250 mg dva puta na dan na temelju procjene liječnika o smanjenju napadaja naspram potencijalnih nuspojava. Doza se može povećati na 500 mg dva puta na dan nakon dva tjedna.
Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka, dnevna doza može se povećati do 1500 mg dva puta na dan. Doza se može povećavati ili smanjivati za po 250 mg ili 500 mg dva puta na dan svaka dva do četiri tjedna.
Adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine manje od 50 kg i djeca od 1. mjeseca starosti
Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakiranja i jačinu lijeka u skladu s tjelesnom težinom, dobi i dozom. Vidjeti dio Pedijatrijska populacija za prilagodbu doze ovisno o tjelesnoj težini.
Prekid liječenja
Ako treba prekinuti liječenje levetiracetamom, preporučuje se postupni prekid (npr. u odraslih i adolescenata tjelesne težine veće od 50 kg: smanjenje za 500 mg dva puta na dan svaka dva do četiri tjedna;
u dojenčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata tjelesne težine manje od 50 kg: smanjenje doze ne smije biti veće od 10 mg/kg dva puta na dan svaka dva tjedna; u dojenčadi (mlađe od 6 mjeseci): smanjenje doze ne smije biti veće od 7 mg/kg dva puta dnevno svaka dva tjedna).
Posebne populacije
Stariji (65 godina i stariji)
U starijih bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti “Oštećenje funkcije bubrega” ispod).
Oštećenje funkcije bubrega
Dnevna doza mora se odrediti za svakog bolesnika pojedinačno u skladu s bubrežnom funkcijom.
Za odrasle bolesnike prilagodite dozu prema sljedećoj tablici. Da biste mogli upotrijebiti ovu tablicu za doziranje, potrebna je procjena bolesnikova klirensa kreatinina (CLcr) u ml/min. Klirens kreatinina u ml/min može se procijeniti iz serumskog kreatinina (mg/dl), za odrasle i adolescente tjelesne težine 50 kg ili više, pomoću sljedeće formule:
CLcr
(ml/min) = [140 – dob (godine)] x tjelesna težina (kg) (x 0,85 za žene) 72 x kreatinin u serumu (mg/dl)
Potom se klirens kreatinina prilagodi za površinu tijela (PT) prema sljedećem:
CLcr
(ml/min/1,73 m2) = CLcr(ml/min) x 1,73 PT bolesnika (m2)
Prilagođavanje doze za odrasle bolesnike i adolescente tjelesne težine veće od 50 kg s oštećenom bubrežnom funkcijom:
Skupina Klirens kreatinina
(ml/min/1,73 m2)
Doza i učestalost primjene
Normalna bubrežna funkcija Blago oštećenje
Umjereno oštećenje Teško oštećenje
Bolesnici u završnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi (1)
≥ 80
50 – 79
30 – 49
< 30
-
500 do 1500 mg dva puta na dan 500 do 1000 mg dva puta na dan 250 do 750 mg dva puta na dan 250 do 500 mg dva puta na dan 500 do 1000 mg jedanput na dan (2)
(1) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 750 mg.
(2) Nakon dijalize preporučuje se dopunska doza od 250 ili 500 mg.
Kod djece s oštećenjem funkcije bubrega treba prilagoditi dozu levetiracetama s obzirom na bubrežnu funkciju jer je klirens levetiracetama povezan s bubrežnom funkcijom. Ta preporuka zasnovana je na ispitivanju u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Klirens kreatinina u ml/min/1,73 m2 može se za mlade adolescente, djecu i dojenčad procijeniti iz vrijednosti serumskoga kreatinina (mg/dl) s pomoću sljedeće formule (Schwartzova formula):
CLcr
(ml/min/1,73 m2) = Visina (cm) x ks kreatinin u serumu (mg/dl)
ks = 0,45 za dojenčad do 1. godine života rođene u terminu; ks = 0,55 za djecu mlađu od 13 godina i za adolescente ženskog spola; ks = 0,7 za adolescente muškog spola
Prilagođavanje doze kod dojenčadi, djece i adolescenata tjelesne težine manje od 50 kg s oštećenom bubrežnom funkcijom:
| Skupina | Klirens kreatinina (ml/min/1,73 m2) | Doza i učestalost primjene (1) | |
| Dojenčad od 1 do manje od 6 mjeseci | Dojenčad od 6 do 23 mjeseca, djeca i adolescenti tjelesne težine manje od50 kg | ||
| Normalna bubrežna funkcija | ≥ 80 | 7 do 21 mg/kg (0,07 do 0,21 ml/kg) dva puta na dan | 10 do 30 mg/kg (0,10 do 0,30 ml/kg) dva puta na dan |
| Blago oštećenje | 50 – 79 | 7 do 14 mg/kg (0,07 do0,14 ml/kg) dva puta na dan | 10 do 20 mg/kg (0,10 do0,20 ml/kg) dva puta na dan |
| Umjereno oštećenje | 30 – 49 | 3,5 do 10,5 mg/kg (0,035 do 0,105 ml/kg) dva puta na dan | 5 do 15 mg/kg (0,05 do 0,15 ml/kg) dva puta na dan |
| Teško oštećenje | < 30 | 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do0,07 ml/kg) dva puta na dan | 5 do 10 mg/kg (0,05 do0,10 ml/kg) dva puta na dan |
| Bolesnici u završnoj fazi bubrežne bolesti nadijalizi | -- | 7 do 14 mg/kg (0,07 do 0,14 ml/kg) jedanput na dan(2) (4) | 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) jedanput na dan(3) (5) |
(1) Za doze ispod 250 mg, za doze koje nisu višekratnici od 250 mg, odnosno kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem većeg broja tableta i kod bolesnika koji ne mogu gutati tablete treba koristiti Keppra oralnu otopinu.
(2) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg).
(5) Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre klirens kreatinina može lažno pokazati niži stupanj bubrežne insuficijencije. Stoga se preporučuje 50%-tno smanjenje dnevne doze održavanja ako je klirens kreatinina < 60 ml/min/1,73 m2.
Pedijatrijska populacija
Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakiranja i jačinu lijeka u skladu s dobi, tjelesnom težinom i dozom.
Keppra oralna otopina najprikladniji je farmaceutski oblik za primjenu kod dojenčadi i djece mlađe od 6 godina. Ujedno, dostupne doze tableta nisu prikladne za početak liječenja u djece lakše od 25 kg, u bolesnika koji ne mogu gutati tablete ili za davanje doza manjih od 250 mg. U svim tim slučajevima treba upotrijebiti Keppra oralnu otopinu.
Monoterapija
Kod monoterapije u djece i adolescenata mlađih od 16 godina sigurnost i djelotvornost lijeka Keppra nije dokazana.
Nema dostupnih podataka.
Adolescenti (starosti 16 i 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više s parcijalnim napadajima sa ili bez sekundarne generalizacije s novodijagnosticiranom epilepsijom
Vidjeti dio iznad Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više.
Dodatna terapija za dojenčad u dobi od 6 do 23 mjeseca, djecu (2 do 11 godina) i adolescente (12 do 17 godina) tjelesne težine manje od 50 kg
Početna terapijska doza iznosi 10 mg/kg dva puta na dan.
Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti lijeka, doza se može povećati za 10 mg/kg dva puta na dan svaka dva tjedna do 30 mg/kg dva puta na dan. Promjena doze ne smije premašiti povećanja ili smanjenja za 10 mg/kg dva puta na dan svaka dva tjedna. Za sve indikacije treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu.
Doza u djece od 50 kg ili više ista je kao i u odraslih za sve indikacije.
Vidjeti dio iznad Odrasli (≥18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg ili više za sve indikacije.
Preporučene doze za dojenčad od 6. mjeseca života, djecu i adolescente:
| Tjelesna težina | Početna doza:10 mg/kg dva puta na dan | Najveća doza:30 mg/kg dva puta na dan |
| 6 kg (1) | 60 mg (0,6 ml) dva puta na dan | 180 mg (1,8 ml) dva puta na dan |
| 10 kg (1) | 100 mg (1 ml) dva puta na dan | 300 mg (3 ml) dva puta na dan |
| 15 kg (1) | 150 mg (1,5 ml) dva puta na dan | 450 mg (4,5 ml) dva puta na dan |
| 20 kg (1) | 200 mg (2 ml) dva puta na dan | 600 mg (6 ml) dva puta na dan |
| 25 kg | 250 mg dva puta na dan | 750 mg dva puta na dan |
| Iznad 50 kg (2) | 500 mg dva puta na dan | 1500 mg dva puta na dan |
(1) U djece od 25 kg ili manje liječenje je najbolje započeti Keppra 100 mg/ml oralnom otopinom.
(2) Doza u djece i adolescenata od 50 kg ili više jednaka je kao u odraslih.
Dodatna terapija za dojenčad u dobi od 1. mjeseca do manje od 6 mjeseci
Početna terapijska doza je 7 mg/kg dva puta na dan.
Doza se može povećati za 7 mg/kg dva puta na dan svaka dva tjedna do preporučene doze od
21 mg/kg dva puta na dan ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti. Promjena doze ne smije premašiti povećanja ili smanjenja za 7 mg/kg dva puta na dan svaka dva tjedna. Treba koristiti najmanju djelotvornu dozu.
Dojenčad treba započeti liječenje sa Keppra 100 mg/ml oralnom otopinom. Preporučene doze za dojenčad u dobi od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci:
| Tjelesna težina | Početna doza:7 mg/kg dva puta na dan | Najveća doza:21 mg/kg dva puta na dan |
| 4 kg | 28 mg (0,3 ml) dva puta na dan | 84 mg (0,85 ml) dva puta na dan |
| 5 kg | 35 mg (0,35 ml) dva puta na dan | 105 mg (1,05 ml) dva puta na dan |
| 7 kg | 49 mg (0,5 ml) dva puta na dan | 147 mg (1,5 ml) dva puta na dan |
Dostupne su tri veličine pakiranja:
-
Boca od 300 ml sa štrcaljkom za usta od 10 ml (koja dostavlja do 1000 mg levetiracetama) s podjelama po 0,25 ml (što odgovara količini od 25 mg).
To pakiranje treba propisivati djeci u dobi od 4 godine i starijoj, adolescentima i odraslima.
-
Boca od 150 ml sa štrcaljkom za usta od 5 ml (koja dostavlja do 500 mg levetiracetama) s podjelama po 0,1 ml (što odgovara količini od 10 mg) od 0,3 ml do 5 ml te podjelama po 0,25 ml (što odgovara količini od 25 mg) od 0,25 ml do 5 ml.
Kako bi se osiguralo točno doziranje to pakiranje treba propisivati dojenčadi i maloj djeci u dobi od 6 mjeseci do manje od 4 godine.
-
Boca od 150 ml sa štrcaljkom za usta od 1 ml (koja dostavlja do 100 mg levetiracetama) s podjelama po 0,05 ml (što odgovara količini od 5 mg).
Kako bi se osiguralo točno doziranje to pakiranje treba propisivati dojenčadi u dobi od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci.
Način primjene
Oralna otopina može se razrijediti u čaši vode ili u dječjoj bočici. Može se uzeti sa ili bez hrane. Nakon peroralne primjene može se očekivati gorak okus levetiracetama.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neki drugi pirolidonski derivat ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno prilagođavanje doze levetiracetama. U bolesnika s teško oštećenom jetrenom funkcijom treba odrediti funkciju bubrega prije odabira doze (vidjeti dio 4.2).
Akutno oštećenje bubrega
Primjena levetiracetama vrlo je rijetko bila povezana s akutnim oštećenjem bubrega, a može se pojaviti u rasponu od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka primjene.
Krvna slika
Opisani su rijetki slučajevi smanjenog broja krvnih stanica (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su povezani s primjenom levetiracetama, obično na početku liječenja. Preporučuje se napraviti kompletnu krvnu sliku u bolesnika koji imaju značajnu slabost, vrućicu, ponavljajuće infekcije ili poremećaje koagulacije (dio 4.8).
Samoubojstvo
Samoubojstvo, pokušaj samoubojstva te samoubilačke ideje i ponašanje bili su prijavljivani kod bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima (uključujući levetiracetam). Metaanaliza randomiziranih placebom kontroliranih studija antiepileptičkih lijekova pokazala je mali porast rizika od samoubilačkih misli i ponašanja. Mehanizam tog rizika je nepoznat.
Stoga se kod bolesnika moraju pratiti znakovi depresije i/ili samoubilačke ideje i ponašanje te razmotriti prikladan oblik liječenja. Bolesnicima (i njihovim starateljima) treba savjetovati da potraže medicinski savjet ako se pojave znakovi depresije i/ili samoubilačke ideje ili ponašanja.
Abnormalna i agresivna ponašanja
Levetiracetam može uzrokovati psihotične simptome i poremećaje u ponašanju, uključujući razdražljivost i agresivnost. Bolesnike liječene levetiracetamom potrebno je nadzirati radi razvoja psihijatrijskih znakova koji ukazuju na važne promjene raspoloženja i/ili osobnosti. Ako se takva ponašanja primijete, potrebno je razmotriti prilagodbu ili postupni prekid liječenja. Ako se razmatra prekid liječenja, molimo pogledajte dio 4.2.
Pogoršanje napadaja
Kao i kod drugih vrsta antiepileptičkih lijekova, primjena levetiracetama u rijetkim slučajevima može dovesti do egzacerbacije učestalosti ili težine napadaja. Taj paradoksalni učinak uglavnom je prijavljen
unutar mjesec dana nakon početka primjene ili povećanja doze levetiracetama te je bio reverzibilan nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze. Bolesnike treba savjetovati da se u slučaju pogoršanja epilepsije odmah obrate liječniku.
Nedostatak djelotvornosti ili pogoršanje napadaja zabilježeni su na primjer u bolesnika s epilepsijom povezanom s mutacijama alfa podjedinice 8 naponom kontroliranog natrijevog kanala (SCN8A).
Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi produljenja QT intervala na EKG-u. Potrebno je oprezno primjenjivati levetiracetam u bolesnika s produljenjem QTc-intervala, u bolesnika istodobno liječenih lijekovima koji utječu na QTc-interval ili u bolesnika s relevantnim od ranije postojećim srčanim bolestima ili poremećajima elektrolita.
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci o primjeni ovog lijeka u djece nisu pokazali da utječe na rast i pubertet. Međutim, nisu poznati dugoročni učinci kod djece na učenje, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost.
Pomoćne tvari
Keppra 100 mg/ml oralna otopina sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) i propilparahidroksibenzoat (E216) koji mogu izazvati alergijske reakcije (koje mogu biti i odgođene). Također sadrži tekući maltitol, pa bolesnici s nasljednim problemima nepodnošljivosti za fruktozu ne smiju uzimati ovaj lijek.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija.
Antiepileptici
Rezultati kliničkih studija na odraslim bolesnicima prije stavljanja lijeka u promet pokazuju da levetiracetam ne utječe na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproatna kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) te da ti antiepileptici ne utječu na farmakokinetiku levetiracetama.
Kako ni u odraslih, tako ni u pedijatrijskih bolesnika koji su dobivali do 60 mg/kg/dan levetiracetama, nema dokaza o klinički značajnim interakcijama s lijekovima.
Na temelju retrospektivne procjene farmakokinetičkih interakcija u djece i adolescenata s epilepsijom (4 do 17 godina) potvrđeno je da dodatno oralno liječenje levetiracetamom ne utječe na ravnotežne serumske koncentracije istodobno primijenjenog karbamazepina i valproata. Međutim, podaci su pokazali da antiepileptici koji induciraju enzimsku aktivnost kod djece povisuju klirens levetiracetama za 20%. Prilagođavanje doze nije potrebno.
Probenecid
Probenecid (500 mg četiri puta na dan), inhibitor bubrežne tubularne sekrecije, inhibira bubrežni klirens glavnog metabolita levetiracetama ali ne i samog levetiracetama. Koncentracija tog metabolita ipak ostaje niska.
Metotreksat
Pri istodobnoj primjeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je smanjenje klirensa metotreksata što uzrokuje povišenu/zadržanu koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih razina. Razine metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti u bolesnika istodobno liječenih s ova dva lijeka.
Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije
Levetiracetam primijenjen u dozi od 1000 mg na dan nije utjecao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela); endokrini pokazatelji (luteinizirajući hormon i progesteron) ostali su nepromijenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg na dan nije utjecao na
farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme ostalo je nepromijenjeno. Istodobna primjena levetiracetama s digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije utjecala na farmakokinetiku levetiracetama.
Laksativi
Postoje izolirane prijave smanjenja djelotvornosti levetiracetama kada se osmotski laksativ makrogol istodobno primjenjuje s oralnim levetiracetamom. Stoga se makrogol ne smije uzimati oralno jedan sat prije i jedan sat nakon uzimanja levetiracetama.
Hrana i alkohol
Hrana ne utječe na opseg apsorpcije levetiracetama, ali blago smanjuje brzinu apsorpcije. Ne postoje podaci o interakciji levetiracetama s alkoholom.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi treba savjetovati specijalist. Liječenje levetiracetamom treba razmotriti kada žena planira trudnoću. Kao kod svih antiepileptičnih lijekova, potrebno je izbjegavati iznenadni prekid terapije levetiracetamom jer to može uzrokovati probojne napadaje koji bi mogli imati ozbiljne posljedice za ženu i nerođeno dijete. Poželjna je monoterapija kad god je to moguće jer bi terapija kombinacijama antiepileptika mogla biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, ovisno o dotičnim antiepilepticima.
Trudnoća
Velika količina podataka nakon stavljanja lijeka u promet o trudnicama koje su bile izložene monoterapiji levetiracetamom (više od njih 1800 od kojih su više od 1500 bile izložene levetiracetamu tijekom prvog trimestra trudnoće) ne ukazuje na povećanje rizika za velike kongenitalne malformacije.
Dostupni su ograničeni podaci o neurološkom razvoju djece izložene monoterapiji levetiracetamom in utero. Podaci iz dvaju opservacijskih ispitivanja temeljenih na analizi podataka iz registara, uglavnom preuzetih iz istog skupa podataka iz nordijskih zemalja, a koja su obuhvatila više od 1000 djece rođene od majki oboljelih od epilepsije i prenatalno izložene monoterapiji levetiracetamom, ne ukazuju na povećanje rizika od autističkog spektra poremećaja ili intelektualnih teškoća u usporedbi s djecom rođenom od majki oboljelih od epilepsije koja nisu bila izložena antiepileptičkom lijeku
in utero. Srednje vrijeme praćenja djece iz skupine izložene levetiracetamu bilo je kraće nego za djecu iz skupine koja nije bila izložena nijednom antiepileptičkom lijeku (npr. 4,4 godine u odnosu na 6,8 godina u jednom od ispitivanja).
Levetiracetam se može koristiti u trudnoći ako se nakon pažljive procjene smatra da je to klinički neophodno. U takvom slučaju se preporučuje najniža učinkovita doza.
Fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu utjecati na koncentraciju levetiracetama. Tijekom trudnoće su primijećena sniženja koncentracija levetiracetama u plazmi. To smanjenje koncentracije bilo je više izraženo tijekom trećeg trimestra (do 60 % u odnosu na bazičnu koncentraciju prije trudnoće). Mora se omogućiti prikladno kliničko vođenje trudnica koje uzimaju levetiracetam.
Dojenje
Levetiracetam se izlučuje u majčino mlijeko pa se dojenje ne preporučuje. Međutim, ako je liječenje levetiracetamom potrebno tijekom dojenja, treba procijeniti omjer koristi i rizika liječenja uzimajući u obzir važnost dojenja.
Plodnost
U studijama provedenim na životinjama nije utvrđen utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka, a mogući rizik za ljude nije poznat.
Levetiracetam malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Uslijed mogućih razlika u osjetljivosti među pojedincima u nekih bolesnika može se javiti somnolencija ili drugi simptomi vezani za središnji živčani sustav, osobito na početku liječenja ili
nakon povećanja doze. Stoga je kod takvih bolesnika potreban oprez kada obavljaju poslove koji zahtijevaju vještinu, kao što je upravljanje vozilima i strojevima. Bolesnicima se savjetuje da ne upravljaju vozilima i strojevima sve dok se ne ustanovi da im sposobnost za obavljanje tih aktivnosti nije narušena.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su nazofaringitis, somnolencija, glavobolja, umor i omaglica. Profil nuspojava opisan niže temelji se na analizi objedinjenih placebom kontroliranih kliničkih istraživanja za sve ispitivane indikacije, u kojima je s levetiracetamom liječeno ukupno 3416 bolesnika. Ti podaci dopunjeni su s podacima iz odgovarajućih ispitivanja otvorenog produžetka o primjeni levetiracetama, kao i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Sigurnosni profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim dobnim skupinama (odrasli i pedijatrijski bolesnici) i u svim odobrenim indikacijama epilepsije.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene tijekom kliničkih studija (odrasli, adolescenti, djeca i dojenčad starija od 1 mjeseca) ili iskustva nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u sljedećoj tablici s obzirom na organski sustav i učestalost. Nuspojave su prikazane u padajućem nizu s obzirom na ozbiljnost i njihova učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000).
| MedDRA, | Kategorija učestalosti | ||||
| klasifikacij | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo |
| aorganskih | rijetko | ||||
| sustava | |||||
| Infekcije i infestacije | Nazofaringi tis | Infekcija | |||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | Trombocitopenija, leukopenija | Pancitopenija, neutropenija, agranulocitoza | |||
| Poremećaji imunološk og sustava | Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)(1),preosjetljivost (uključujući angioedem ianafilaksu) | ||||
| Poremećaji metaboliz ma iprehrane | Anoreksija | Gubitak tjelesne težine, povećanje tjelesne težine | Hiponatrijemija | ||
| Psihijatrijs | Depresija, | Pokušaj | Počinjeno | Opsesivno | |
| ki | netrpeljivost/ | samoubojstva, | samoubojstvo, | - | |
| poremećaji | agresivnost, | suicidalne misli, | poremećaj | kompulziv | |
| anksioznost, | psihotični | osobnosti, | ni | ||
| nesanica, | poremećaj, | poremećaj | poremećaj( | ||
| nervoza/razdražljiv | poremećaj | mišljenja, delirij | 2) | ||
| ost | ponašanja, | ||||
| halucinacije, | |||||
| MedDRA,klasifikacij a organskihsustava | Kategorija učestalosti | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | |
| srditost, konfuzno stanje, napadaj panike, labilnost afekta/promjene raspoloženja,agitacija | |||||
| Poremećaji živčanog sustava | Somnolenci ja, glavobolja | Konvulzije, poremećaj ravnoteže, omaglica, letargija, tremor | Amnezija, smetnje pamćenja, poremećaji koordinacije/ataks ija, parestezija, smetnje u koncentraciji | Koreoatetoza, diskinezija, hiperkinezija, poremećaji hodanja, encefalopatija, pogoršanje napadaja, neuroleptični malignisindrom(3) | |
| Poremećaji oka | Diplopija, zamagljen vid | ||||
| Poremećajiuha i labirinta | Vrtoglavica | ||||
| Srčani poremećaji | Produljen QT interval na elektrokardiogramu | ||||
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Kašalj | ||||
| Poremećaji probavnog sustava | Bol u trbuhu, dijareja, dispepsija, povraćanje,mučnina | Pankreatitis | |||
| Poremećaji jetre i žuči | Abnormalni nalazi jetrene funkcije | Zatajenje jetre, hepatitis | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | Alopecija, ekcem, pruritis, | Toksična epidermalna nekroliza, Stevens- Johnsonov sindrom,multiformni eritem | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnogtkiva | Mišićna slabost, mijalgija | Rabdomioliza i povišena kreatin fosfokinaza u krvi(3) | |||
| MedDRA,klasifikacij a organskihsustava | Kategorija učestalosti | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Akutno oštećenje bubrega | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | Astenija/umor | ||||
| Ozljede, trovanja i procedural nekomplikaci je | Ozljeda | ||||
(1) Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.
(2) Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi razvoja opsesivno-kompulzivnih poremećaja (OKP-a) u bolesnika s OKP-om ili psihijatrijskim poremećajima u povijesti bolesti.
(3) Prevalencija je značajno veća u japanskih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu japanskog podrijetla.
Opis izdvojenih nuspojava
Multisistemske reakcije preosjetljivosti na lijek
Multisistemske reakcije preosjetljivosti na lijek (tzv. reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, od engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) rijetko su prijavljivane u bolesnika liječenih levetiracetamom. Kliničke manifestacije mogu se razviti od 2 do 8 tjedana nakon početka liječenja. Te su reakcije različite izraženosti, ali se obično javljaju s vrućicom, osipom, edemom lica, limfadenopatijama, hematološkim abnormalnostima i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih organskih sustava, uglavnom jetre. Ako se posumnja na multisistemsku reakciju preosjetljivosti, treba prekinuti primjenu levetiracetama.
Rizik anoreksije veći je ako se levetiracetam uzima istodobno s topiramatom.
U nekoliko slučajeva alopecije utvrđen je oporavak nakon što je levetiracetam ukinut. U nekim slučajevima pancitopenije utvrđena je supresija koštane srži.
Slučajevi encefalopatije općenito su se pojavljivali na početku liječenja (u razdoblju od nekoliko dana do nekoliko mjeseci) i bili su reverzibilni nakon prekida liječenja.
Pedijatrijska populacija
U bolesnika u dobi od 1 mjeseca do manje od 4 godine, ukupno 190 bolesnika liječeno je s levetiracetamom u placebom kontroliranim i ispitivanjima otvorenog produžetka. Šezdeset od tih bolesnika bilo je liječeno s levetiracetamom u placebom kontroliranim ispitivanjima. U bolesnika u dobi 4-16 godina, ukupno 645 bolesnika liječeno je s levetiracetamom u placebom kontroliranim i ispitivanjima otvorenog produžetka. 233 od tih bolesnika bilo je liječeno s levetiracetamom u placebom kontroliranim ispitivanjima. U obje od tih pedijatrijskih dobnih skupina, ti podaci dopunjeni su s iskustvom primjene levetiracetama nakon stavljanja lijeka u promet.
Dodatno, 101 dojenče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo u ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet. Nisu utvrđeni novi problemi u vezi sa sigurnošću primjene levetiracetama u dojenčadi mlađe od 12 mjeseci s epilepsijom.
Profil nuspojava levetiracetama općenito je sličan u svim dobnim skupinama i u svim odobrenim indikacijama epilepsije. Sigurnosni rezultati u pedijatrijskih bolesnika u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bili su u skladu sa sigurnosnim profilom levetiracetama u odraslih osim za nuspojave ponašanja i psihijatrijske nuspojave koje su bile češće u djece nego u odraslih. U djece i adolescenata u dobi 4 do 16 godina povraćanje (vrlo često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja (često, 2,1%), labilnost afekta (često, 1,7%), agresija (često, 8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) bili su prijavljeni češće nego u drugim dobnim rasponima ili u cjelokupnom sigurnosnom profilu. U dojenčadi i djece u dobi od 1 mjeseca do manje od 4 godine, razdražljivost (vrlo često, 11,7%) i poremećaji koordinacije (često, 3,3%) bili su prijavljeni češće nego u drugim dobnim skupinama ili u cjelokupnom sigurnosnom profilu.
Dvostruko-slijepa i placebom kontrolirana pedijatrijska studija o sigurnosti s neinferiornim dizajnom ocijenila je kognitivne i neuropsihološke učinke levetiracetama u djece od 4. do 16. godine života s parcijalnim napadajima. Zaključeno je da se Keppra u populaciji po protokolu nije razlikovala od placeba (nije bio inferioran) s obzirom na promjene od početnih vrijednosti rezultata testiranja dobivenih ljestvicom Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite. Rezultati ocjene funkcioniranja ponašanja i emocionalnog funkcioniranja uputili su na pogoršanje u smislu agresivnijeg ponašanja u skupini koja je uzimala levetiracetam, ocijenjenog na standardiziran i sistematičan način koristeći validiran instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist) na standardiziran i sistematičan način. Međutim, u ispitanika koji su uzimali levetiracetam tijekom dugoročne, otvorene studije provedene praćenjem u prosjeku nije bilo pogoršanja bihevioralnog i emocionalnog funkcioniranja; osobito nije bilo pogoršanja pokazatelja agresivnog ponašanja u odnosu na početno stanje.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Kod predoziranja lijekom Keppra primijećena je somnolencija, agitacija, agresivnost, smanjena razina svijesti, depresija disanja i koma.
Postupak kod predoziranja
Nakon akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti gastričnom lavažom ili izazivanjem povraćanja. Ne postoji specifični antidot za levetiracetam. Liječenje predoziranja je simptomatsko i može uključiti hemodijalizu. Ekstrakcijska učinkovitost dijalizatora je 60% za levetiracetam i 74% za njegov primarni metabolit.
Farmakološka svojstva - Keppra 100 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX14.
Djelatna tvar, levetiracetam, jest derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-pirolidin- acetamida), kemijski različit od postojećih antiepileptičkih djelatnih tvari.
Mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja levetiracetama nije u potpunosti razriješen. Eksperimenti in vitro i in vivo
pokazuju da levetiracetam ne utječe na osnovna svojstva stanica i normalnu neurotransmisiju. Studije in vitro pokazuju da levetiracetam utječe na razinu Ca2+ u neuronima na način da djelomično inhibira N-tip protoka Ca2+ i smanjuje otpuštanje Ca2+ iz skladišta u neuronima. Također djelomično poništava smanjenje GABA- i glicin-posredovanih protoka, inducirano cinkom i β-karbolinima.
Nadalje, studijama in vitro pokazano je da se levetiracetam veže za specifično mjesto u moždanom tkivu glodavaca. Vezno je mjesto sinaptički vezikularni protein 2A, za koji se smatra da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi s različitim se afinitetom vežu za sinaptički vezikularni protein 2A, a to je, u mišjem modelu audiogene epilepsije, povezano s potencijalom zaštite od napada. Iz toga proizlazi da interakcija levetiracetama i sinaptičkog vezikularnog proteina 2A vjerojatno pridonosi antiepileptičkom mehanizmu djelovanja lijeka.
Farmakodinamički učinci
Levetiracetam štiti od napadaja kod velikog broja životinjskih modela parcijalnih i primarno generaliziranih napadaja te nema prokonvulzijske učinke. Primarni je metabolit neaktivan. Kod ljudi je njegova aktivnost u stanjima i parcijalne i generalizirane epilepsije (epileptiformno izbijanje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila širok spektar farmakološkog profila levetiracetama.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi od navršenog 1. mjeseca života s epilepsijom.
Djelotvornost levetiracetama dokazana je u odraslih u 3 dvostruko slijepe i placebom kontrolirane studije gdje su bolesnici tokom liječenja 18 tjedana dobivali 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan, podjeljeno na dvije doze. Analizom zbirnih podataka utvrđeno je da je postotak bolesnika kod kojih je postignuto 50 %-tno ili više smanjenje od početne učestalosti parcijalnih napadaja tjedno uz konstantnu dozu (12/14 tjedana) bio 27,7% kod uzetih 1000 mg, 31,6% kod uzetih 2000 mg i 41,3% kod uzetih 3000 mg levetiracetama te 12,6% kod uzimanja placeba.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih bolesnika (4. do 16. godina života) djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko slijepoj i placebom kontroliranoj studiji koja je trajala 14 dana i uključivala 198 bolesnika. Bolesnici su u toj studiji dobivali konstantnu dozu od 60 mg/kg/dan (doziranje dva puta na dan).
U 44,6% bolesnika liječenih levetiracetamom i 19,6% bolesnika koji su dobivali placebo zapaženo je 50 %-tno ili više smanjenje od početne učestalosti parcijalnih napadaja tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 11,4% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci, a 7,2% barem 1 godinu bez napadaja.
U pedijatrijskih bolesnika (1 mjesec do manje od 4 godine života), djelotvornost levetiracetama dokazana je dvostruko-slijepom i placebom kontroliranom studijom u 116 bolesnika, koji su lijek dobivali 5 dana. U toj je studiji bolesnicima propisana oralna otopina u dnevnoj dozi od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg, prema shemi titriranja ovisnoj o dobi. Doza od 20 mg/kg/dan titrirana je do 40 mg/kg/dan u dojenčadi u dobi od jednog do manje od 6 mjeseci, a doza od
25 mg/kg/dan titrirana je do 50 mg/kg/dan u dojenčadi i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 4 godine. Ukupna se dnevna doza davala dva puta na dan.
Primarna mjera učinkovitosti bila je stopa bolesnika s odgovorom (postotak bolesnika u kojih je dnevna prosječna učestalost napadaja smanjena za ≥ 50% u odnosu na početno stanje) određena središnjim pregledavanjem 48-satnog video EEG-a od strane ocjenjivača koji nije znao tko je dobivao placebo, a tko lijek. Analizom djelotvornosti obuhvaćeno je 109 bolesnika u kojih je snimljen barem 24-satni EEG na početku i na kraju razdoblja procjene. Ocijenjeno je da je na liječenje odgovorilo 43,6% bolesnika koji su uzimali levetiracetam i 19,6% onih koji su uzimali placebo. Rezultati su bili
konzistentni u svim dobnim skupinama. Dugoročno je liječenje pokazalo da 8,6% bolesnika nije imalo napadaje tijekom najmanje 6 mjeseci, a njih 7,8% nije imalo napadaje tijekom najmanje 1 godine.
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima lijeku je bilo izloženo 35 dojenčadi mlađe od 1 godine s parcijalnim napadajima, a samo je njih 13 bilo u dobi < 6 mjeseci.
Monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje u bolesnika od navršene 16. godine života s novodijagnosticiranom epilepsijom.
Djelotvornost levetiracetama za samostalno liječenje dokazana je kod paralelnih grupa u dvostruko slijepoj usporedbi neinferiornosti s karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR, controlled release) na 576 bolesnika s 16 godina ili starijih s novo- ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje ili samo generalizirane toničko-kloničke napadaje. Bolesnici su randomizirani za dobivanje 400 – 1200 mg karbamazepina s kontroliranim otpuštanjem (CR) na dan ili 1000 – 3000 mg levetiracetama na dan, liječenje je trajalo do 121 tjedna, ovisno o odgovoru.
73,0% bolesnika liječenih levetiracetamom i 72,8% bolesnika liječenih karbamazepinom s kontroliranim otpuštanjem (CR) bilo je šest mjeseci bez napadaja: prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je 0,2% (95% CI: 7,8 8,2). Više od pola ispitanika 12 mjeseci nije imalo napadaje (56,6% bolesnika koji su dobivali levetiracetam i 58,5% ispitanika koji su dobivali karbamazepin s kontroliranim otpuštanjem).
U studiji koja je bila odraz kliničke prakse bilo je moguće prekinuti istodobno antiepileptičko liječenje u ograničenog broja bolesnika koji su odgovorili na dodatno liječenje levetiracetamom (36 od 69 odraslih bolesnika).
Dodatna terapija u liječenju miokloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od navršene 12. godine života s juvenilnom miokloničkom epilepsijom.
Djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko slijepoj i placebom kontroliranoj 16-tjednoj studiji u koju su bili uključeni bolesnici od 12 godina života i stariji s idiopatskom generaliziranom epilepsijom s miokloničkim napadajima kod različitih sindroma. Većina bolesnika imala je juvenilnu miokloničku epilepsiju.
Primijenjena doza kod studije bila je 3000 mg/dan podjeljeno na dvije doze.
58,3% bolesnika liječenih levetiracetamom i 23,3% bolesnika koji su dobivali placebo imalo je barem 50 %-tno smanjenje broja dana s miokloničkim napadajima tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 28,6% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci i 21,0% barem 1 godinu bez miokloničkih napadaja.
Dodatna terapija u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja u odraslih i adolescenata od navršene 12. godine života s idiopatskom generaliziranom epilepsijom.
Djelotvornost levetiracetama dokazana je u dvostruko slijepoj i placebom kontroliranoj studiji u trajanju od 24 tjedna, koja je uključivala odrasle, adolescente i ograničeni broj djece s idiopatskom generaliziranom epilepsijom s primarno generaliziranim toničko-kloničkim (PGTK) napadajima kod različitih sindroma (juvenilna mioklonična epilepsija, epilepsija s apsansima dječje i juvenilne dobi ili epilepsija s grand mal napadajima kod buđenja). Doza levetiracetama u toj studiji bila je 3000 mg na dan za odrasle i adolescente a za djecu 60 mg/kg/dan, podjeljeno na dvije doze.
U 72,2% bolesnika liječenih levetiracetamom i 45,2% bolesnika koji su dobivali placebo primijećeno je 50 %-tno ili više smanjenje učestalosti PGTK napadaja tjedno. S nastavkom dugotrajnog liječenja 47,4% bolesnika bilo je barem 6 mjeseci i 31,5% barem 1. godinu bez toničko-kloničkih napadaja.
Levetiracetam je lako topiva i permeabilna tvar. Farmakokinetički profil je linearan, a varijabilnost je niska i među različitim bolesnicima, i za istog bolesnika. Ponovljena primjena ovog lijeka ne uzrokuje promjene klirensa. Nema dokaza da postoji značajna varijabilnost vezana uz spol, rasu ili cirkadijani ritam. Farmakokinetički profil zdravih dobrovoljaca i bolesnika s epilepsijom jest usporediv.
Uslijed potpune i linearne apsorpcije levetiracetama, moguće je na temelju oralne doze izražene u mg/kg tjelesne težine predvidjeti razinu lijeka u plazmi. Stoga nije potrebno praćenje razine levetiracetama u plazmi.
U odraslih i djece postoji značajna korelacija između koncentracija ovog lijeka u slini i u plazmi (omjer koncentracija u slini i plazmi je u rasponu od 1 do 1,7 za lijek u obliku oralne tablete te nakon 4 sata od uzimanja lijeka u obliku oralne otopine).
Odrasli i adolescenti
Apsorpcija
Levetiracetam se brzo apsorbira nakon peroralne primjene. Oralna apsolutna bioraspoloživost blizu je 100%.
Vršna koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se 1,3 sata nakon uzimanja lijeka. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon dva dana doziranja dva puta na dan.
Vršna koncentracija (Cmax) uglavnom je 31 μg/ml nakon jedne doze od 1000 mg i 43 μg/ml nakon ponovljene doze od 1000 mg dva puta na dan.
Opseg apsorpcije ne ovisi o dozi, niti se mijenja u prisutnosti hrane. Distribucija
Nema podataka o raspodjeli ovog lijeka u tkivima kod ljudi.
Levetiracetam kao ni njegov primarni metabolit ne vežu se značajno za proteine plazme (<10%). Volumen distribucije levetiracetama približno je 0,5 do 0,7 l/kg, što približno odgovara ukupnom volumenu tjelesne vode.
Biotransformacija
Levetiracetam se kod ljudi ne metabolizira značajno. Glavni je metabolički put (24% doze) enzimska hidroliza acetamidne skupine. Nastajanje primarnog metabolita, ucb L057, nije ovisno o izoformama jetrenog citokroma P450. Hidroliza acetamidne skupine odvija se u brojnim tkivima uključujući krvne stanice. Metabolit ucb L057 farmakološki je neaktivan.
Također su pronađena dva manje zastupljena metabolita. Jedan nastaje hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Ostali neidentificirani metaboliti odgovaraju samo 0,6% doze.
Interkonverzije enantiomera nisu utvrđene in vivo ni za levetiracetam ni za njegov glavni metabolit.
In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov glavni metabolit ne inhibiraju aktivnost glavnih izoformi humanog citokroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferaze (UGT1A1 i UGT1A6) i epoksid hidroksilaze. Levetiracetam ne utječe na glukuronidaciju valproatne kiseline in vitro.
U kulturi ljudskih hepatocita levetiracetam je imao malen utjecaj ili nije imao utjecaja na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju CYP2B6 ili CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakciji s oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom upućuju na to da nije očekivana značajna indukcija enzima in vivo. Iz toga proizlazi da interakcija lijeka Keppra s drugim tvarima, i obrnuto, nije vjerojatna.
Eliminacija
Kod ljudi poluvijek levetiracetama u plazmi iznosi 7±1 sati i ne varira ovisno o dozi, putu primjene ili ponovljenoj primjeni. Srednja vrijednost ukupnog tjelesnog klirensa iznosi 0,96 ml/min/kg.
Levetiracetam se uglavnom izlučuje putem urina, i to 95% doze (približno 93% doze izluči se za 48 sati). Samo 0,3% doze izlučuje se fecesom.
Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog glavnog metabolita urinom iznosi 66% odnosno 24% doze tijekom prvih 48 sati.
Bubrežni klirens levetiracetama i ucb L057 jest 0,6, odnosno 4,2 ml/min/kg, što ukazuje da se levetiracetam izlučuje glomerularnom filtracijom nakon čega dolazi do tubularne reapsorpcije te da se glavni metabolit osim glomerularnom filtracijom izlučuje i aktivnom tubularnom sekrecijom.
Eliminacija levetiracetama povezana je s klirensom kreatinina. Starije osobe
U starijih osoba poluvijek u plazmi povećan je za oko 40% (10 do 11 sati), što je u svezi sa smanjenjem bubrežne funkcije unutar te populacije (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prividni tjelesni klirens levetiracetama i njegovog glavnog metabolita povezan je s klirensom kreatinina. Stoga se preporučuje prilagođavanje dnevne doze održavanja lijeka Keppra s obzirom na klirens kreatinina u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
U odraslih bolesnika s anuričnom krajnjom fazom bubrežne bolesti poluvijek iznosi približno 25 i 3,1 sati u razdoblju između dijalize, odnosno tijekom dijalize.
Frakcijsko uklanjanje levetiracetama iznosi 51% tijekom uobičajene četverosatne dijalize. Oštećenje funkcije jetre
U osoba s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre klirens levetiracetama nije bitno promijenjen. U većine osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre klirens levetiracetama smanjen je za više od 50% uslijed popratnog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca (4 do 12 godina)
Nakon primjene jedne oralne doze (20 mg/kg) u djece s epilepsijom (6 do 12 godina), poluvijek levetiracetama bio je 6,0 sati. Prividni tjelesni klirens korigiran za tjelesnu težinu bio je približno 30% veći nego u odraslih s epilepsijom.
Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/na dan) u djece s epilepsijom (4 do 12 godina) levetiracetam se brzo apsorbira. Vršna koncentracija u plazmi postignuta je 0,5 do 1,0 sat nakon uzimanja lijeka. Za vršne koncentracije u plazmi i površinu ispod krivulje primijećena su linearna povećanja i proporcionalna s dozom. Poluvijek eliminacije iznosio je oko 5 sati. Prividni tjelesni klirens bio je 1,1 ml/min/kg.
Dojenčad i djeca (1 mjesec do 4. godine)
Nakon primjene jedne doze (20 mg/kg) 100 mg/ml oralne otopine u djece s epilepsijom (1 mjesec do 4 godine), levetiracetam se brzo apsorbira te je vršna koncentracija u plazmi postignuta približno 1 sat nakon uzimanja lijeka. Farmakokinetički podaci ukazuju da je poluvijek života (5,3 h) kraći nego u odraslih (7,2 h), a prividni klirens (1,5 ml/min/kg) brži je nego u odraslih (0,96 ml/min/kg).
Farmakokinetička analiza populacije obavljena u bolesnika u dobi od 1 mjeseca do 16. godine života pokazala je značajnu korelaciju tjelesne težine s prividnim klirensom (klirens se povećavao s porastom tjelesne težine) i s prividnim volumenom distribucije. Na oba pokazatelja utjecala je i dob. Taj je utjecaj bio izraženiji u mlađe dojenčadi i s porastom dobi je slabio, a oko 4. godine života postao je zanemariv.
U obje farmakokinetičke analize populacije prividni klirens levetiracetama se povećao za oko 20% kada se lijek davao istodobno s antiepileptikom koji inducira enzime.
