Iqirvo 80 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Iqirvo 80 mg
Lijek Iqirvo indiciran je za liječenje primarnog bilijarnog kolangitisa (PBC) u kombinaciji s ursodeoksikolatnom kiselinom (engl. ursodeoxycholic acid, UDCA) u odraslih s neadekvatnim odgovorom na UDCA ili kao monoterapija u bolesnika koji ne podnose UDCA.
Doziranje
Preporučena doza je 80 mg jedanput na dan.
Propuštena doza
Ako se propusti doza elafibranora, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu nego treba uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti dvostruku dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu.
Stariji bolesnici
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene elafibranora u pedijatrijskoj populaciji (mlađi od 18 godina) za indikaciju PBC-a.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre.
Sigurnost i djelotvornost elafibranora u bolesnika s PBC-om i teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ustanovljene. Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) ne preporučuje se (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Događaji povezani s jetrom
U ispitanika koji su primali elafibranor prijavljene su povišene vrijednosti u nalazima biokemijskih pretraga jetre, uključujući vrijednosti transaminaza i bilirubina.
Prije početka liječenja elafibranorom potrebno je provesti kliničke i laboratorijske procjene funkcije
jetre, a potom ih ponavljati u skladu s uobičajenim planom praćenja bolesnika.
Ako se primijeti porast vrijednosti u nalazima biokemijskih pretraga jetre i/ili disfunkcija jetre, preporučuje se odmah istražiti uzrok te razmotriti privremeni prekid liječenja elafibranorom.
Povišena razina kreatin kinaze u krvi i oštećenje mišića
U ispitanika koji su primali elafibranor prijavljen je porast razine kreatin kinaze (CK) u krvi (vidjeti dio 4.8). Vrijednost CK potrebno je odrediti prije početka liječenja elafibranorom, a zatim ponavljati pretrage prema uobičajenom planu praćenja bolesnika. Periodičko određivanje vrijednosti CK može se razmotriti u bolesnika na početku liječenja elafibranorom, osobito u onih koji istodobno uzimaju inhibitore HMG-CoA reduktaze. Ako se primijete porast vrijednosti CK ili neobjašnjivi znakovi i simptomi oštećenja mišića, preporučuje se odmah istražiti uzrok te razmotriti privremeni prekid liječenja elafibranorom (vidjeti dio 4.8).
Embrio-fetalna toksičnost
Na temelju podataka iz ispitivanja na životinjama, sumnja se da elafibranor uzrokuje kongenitalne malformacije i smanjeno preživljenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica (vidjeti dio 4.6). Stoga je elafibranor kontraindiciran u slučaju postojeće trudnoće ili sumnje na trudnoću te u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3, 4.5 i 4.6). O tome treba obavijestiti žene u reproduktivnoj dobi.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci elafibranora na druge lijekove
Supstrati CYP3A4:
Na temelju provedenih kliničkih ispitivanja elafibranor može biti blagi induktor CYP3A4.
Ispitivanje kliničkih interakcija pokazalo je da istodobna primjena 80 mg elafibranora jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže i pojedinačna doza kombiniranog oralnog kontraceptiva (0,02 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela) rezultiraju smanjenjem izloženosti etinilestradiolu (Cmax
snižen za 20% i AUCinf snižen za 35%), što može rezultirati izostankom kontraceptivnog učinka i/ili povećanjem probojnog krvarenja, dok izloženost levonorgestrelu ostaje nepromijenjena. Posljedično, žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu nehormonsku kontracepciju ili dodati barijernu metodu hormonskoj kontracepciji koju koriste (vidjeti dio 4.6).
Supstrati CYP2C9 (varfarin):
Istodobna primjena elafibranora i varfarina nije dovela do porasta izloženosti (AUC, Cmax) varfarinu ni do razlike u međunarodnom normaliziranom omjeru (INR) u odnosu na primjenu varfarina samog.
Supstrati CYP3A, proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptides) 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3 (simvastatin) te supstrati CYP3A, OATP1B1 i OATP1B3 (atorvastatin):
Istodobna primjena ponavljanih doza elafibranora uz simvastatin ili atorvastatin nije dovela do porasta izloženosti (AUC, Cmax) simvastatinu i njegovom metabolitu β-hidroksi kiselini ni atorvastatinu.
Cmax i AUCinf aktivnog metabolita simvastatina, aktivnog β-hidroksi kiselina metabolita, snižene su 26%, odnosno 32% nakon istodobne primjene pojedinačne doze simvastatina 20 mg i elafibranora 80 mg jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže.
Cmax i AUCinf atorvastatina snižene su 28%, odnosno 11% nakon istodobne primjene pojedinačne doze atorvastatina od 40 mg i elafibranora 180 mg jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže.
Inhibitori dipeptidil peptidaze-IV (DPP-IV)(sitagliptin):
Nije uočen klinički značajan utjecaj na razine GLP-1 u krvi kada se istodobno primjenjivalo 100 mg elafibranora kao lijeka uzročnika interakcije tijekom 15 dana uz jednokratnu peroralnu dozu sitagliptina od 100 mg tijekom testa tolerancije obroka.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o utjecaju elafibranora na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na bilo kakav izravan ili neizravan utjecaj na plodnost ili reproduktivnu sposobnost (vidjeti dio 5.3).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 3 tjedna nakon zadnje doze elafibranora. Elafibranor može smanjiti djelotvornost kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol (vidjeti dio 4.5) i stoga žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu nehormonsku kontracepciju ili dodati barijernu metodu hormonskoj kontracepciji koju koriste.
Prije početka liječenja elafibranorom u bolesnica reproduktivne dobi potrebno je provjeriti jesu li trudne (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Podaci o primjeni elafibranora u trudnica su ograničeni.
Ispitivanja elafibranora u gravidnih životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (gubitak fetusa, malformacije, mrtvorođenost i/ili perinatalna smrt) pri klinički značajnoj izloženosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Elafibranor je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnica zatrudni, liječenje elafibranorom mora se prekinuti.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se elafibranor/metaboliti u majčino mlijeko. Nema podataka o izlučivanju elafibranora ili njegovih metabolita u mlijeko životinja, ali su uočene nuspojave u potomstva kada se elafibranor primjenjivao u ženki štakora tijekom graviditeta (vidjeti dio 5.3) i laktacije pri klinički značajnoj izloženosti.
Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče.
Elafibranor se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja i još najmanje 3 tjedna nakon posljednje doze.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s liječenjem elafibranorom (n = 108) koje su se javile u više od 10 % ispitanika i s većom učestalošću nego u skupini koja je primala placebo (n = 53; razlika
> 1 %) bile su bol u abdomenu (11,1 % naspram 5,7 %), proljev (11,1 % naspram 9,4 %), mučnina (11,1 % naspram 5,7 %) i povraćanje (11,1 % naspram 1,9 %). Navedene nuspojave nisu bile ozbiljne, bile su blage do umjerene, javile su se na početku liječenja i najčešće su se povlačile unutar nekoliko dana ili tjedana bez prilagodbe doze ili potpornih mjera.
Najčešća nuspojava koja je dovela do trajnog prekida liječenja bila je porast razine CK u krvi (3,7 %). Tablični popis nuspojava
Unutar pojedinog organskog sustava nuspojave su navedene po učestalosti prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | ||
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenua proljev mučninapovraćanje | konstipacija | |
| Poremećaji jetre i žuči | kolelitijaza | ||
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | pruritički osip | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Mialgija | ||
| Pretrage | Povišena razina CKu krvi | Povišena razinakreatinina u krvi |
a uključuje bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena
Opis odabranih nuspojava
Glavobolja
U ispitivanju ELATIVE, pivotalnom ispitivanju faze III, glavobolju je imalo 9 ispitanika (8,3 %) u skupini koja je primala elafibranor i 6 ispitanika (11,3 %) u skupini koja je primala placebo. Međutim,
u prvih 10 dana ispitivanog liječenja, u skupini koja je primala elafibranor glavobolju je imalo više ispitanika nego u skupini koja je primala placebo (3,7 % u odnosu na 0 %).
Povišena razina CK u krvi
U pivotalnom ispitivanju faze III, ELATIVE, 4 ispitanika (3,7 %) u skupini koja je primala elafibranor imala su klinički značajno povišenu razinu CK u krvi zbog koje je trajno prekinuta primjena lijeka, dok u skupini koja je primala placebo nije bio nijedan takav slučaj. U 2 od 4 ispitanika, razina CK bila je > 5 x GGN (gornja granica normale). Svi događaji bili su blagog do umjerenog intenziteta i nisu bili ozbiljni. U dva ispitanika taj nalaz je bio praćen i simptomom mialgije. Srednje vrijednosti CK na početku ispitivanja bile su slične u obje terapijske skupine te su bile unutar normalnog raspona. U
52. tjednu vrijednosti CK u obje skupine bile su i dalje unutar normalnog raspona. Srednja vrijednost (standardna devijacija) promjene u odnosu na početnu vrijednost iznosila je u 52. tjednu 6,2 (38,1) U/l u skupini koja je primala elafibranor i 12,3 (67,0) U/l u skupini koja je primala placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Iqirvo 80 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi s djelovanjem na žuč i jetru, ostali lijekovi s djelovanjem na žuč ATK oznaka: A05AX06
Mehanizam djelovanja
Elafibranor i njegov glavni aktivni metabolit GFT1007 dvojni su agonisti α i δ PPAR receptora (engl.
peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR).
Smatra se da su PPAR α/δ receptori ključni za regulaciju homeostaze žučnih kiselina, upale i fibroze. Aktivacija PPARα i PPARδ receptora smanjuje toksične učinke žuči i poboljšava kolestazu modulacijom sinteze, detoksifikacije i transporta žučnih kiselina.
Aktivacija PPARα i PPARδ receptora ima i protuupalne učinke koji se postižu djelovanjem na različite puteve.
Farmakodinamički učinci
U pivotalnom ispitivanju faze III, ELATIVE, liječenje elafibranorom dovelo je do značajnog snižavanja početne razine alkalne fosfataze (ALP) već u 4 tjedna, a učinak se održao sve do 52. tjedna. Usporedno s uočenim biokemijskim odgovorom, uz liječenje elafibranorom uočeno je veće snižavanje biomarkera sinteze žučnih kiselina, uključujući 7 alfa-hidroksi-4-kolesten-3-on (C4), prekursor žučnih kiselina, i faktor rasta fibroblasta-19 (engl. fibroblast growth factor-19, FGF-19), regulator sinteze žučnih kiselina.
Elektrofiziologija srca
Temeljitom analizom QT intervala isključen je učinak elafibranora na produljenje QT/QTc intervala
(engl. corrected QT, QTc) pri primjeni ponavljanih doza do 300 mg tijekom 14 dana.
U kliničkim ispitivanjima u ispitanika liječenih elafibranorom nisu uočene klinički značajne promjene vitalnih znakova ni nalaza EKG-a (uključujući QTc interval).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost elafibranora ocijenjena je u ispitivanju GFT505B-319-1 (ELATIVE), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u 161 odrasle osobe s PBC-om u kojih odgovor na UDCA nije bio adekvatan ili nisu podnosili UDCA. Ispitanici su bili randomizirani u omjeru 2:1 i stratificirani prema dva čimbenika (ALP > 3 x GGN ili ukupni bilirubin (engl. total bilirubin, TB) > GGN i rezultat na numeričkoj ljestvici za bodovanje najjačeg svrbeža kod PBC-a (engl. PBC worst itch numeric rating scale, PBC WI NRS) ≥ 4) kako bi primali elafibranor 80 mg ili placebo jedanput na dan tijekom najmanje 52 tjedna. U slučajevima u kojima je to bilo primjenjivo, ispitanici su tijekom ispitivanja nastavili uzimati dozu UDCA koju su uzimali prije ispitivanja.
Ispitanici su bili uključeni u ispitivanje ako im je razina ALP-a bila ≥ 1,67 x GGN, a TB-a ≤ 2 x GGN. Ispitanici su bili isključeni u slučaju dekompenzirane ciroze ili bolesti jetre druge etiologije.
Općenito, srednja vrijednost dobi bila je 57,1 godinu, a srednja vrijednost težine 70,8 kg. Ispitivana populacija sastojala se uglavnom od žena (96 %) i većinom pripadala bijeloj rasi (91 %). Prosječna početna koncentracija ALP-a iznosila je 321,9 U/l, 39 % ispitanika imalo je početnu koncentraciju ALP-a > 3 x GGN, a 35 % ispitanika na početku ispitivanja imalo je uznapredovalu bolest, definiranu kao tvrdoća jetre > 10 kPa i/ili premoštavajuća fibroza ili ciroza u histološkom nalazu.
Medijan trajanja izloženosti bio je 63,07 tjedana u skupini koja je primala elafibranor, odnosno 61,00 tjedan u skupini koja je primala placebo.
Srednja vrijednost početne koncentracije TB-a bila je 9,6 µmol/l, a 96 % ispitanika imalo je početnu koncentraciju TB-a jednaku GGN-u ili nižu. Srednja vrijednost početnih mjerenja tvrdoće jetre određena tranzijentnom elastografijom bila je 10,1 kPa. Srednja vrijednost početnog rezultata na ljestvici PBC WI NRS bila je 3,3, a 41 % ispitanika imalo je umjeren do težak pruritus na početku (rezultat na ljestvici PBC WI NRS ≥ 4). U tih ispitanika s umjerenim do teškim pruritusom, srednja vrijednost početnog rezultata na ljestvici PBC WI NRS bila je 6,2 za ispitanike u skupini koja je primala 80 mg elafibranora, a 6,3 za ispitanike u skupini koja je primala placebo. Većina ispitanika (95 %) primala je ispitivani lijek u kombinaciji s UDCA-om, a 5 % ispitanika koji nisu podnosili UDCA primalo ga je kao monoterapiju.
Primarna mjera ishoda bio je odgovor kolestaze u 52. tjednu definiran kao kompozitna mjera ishoda: ALP < 1,67 x GGN i TB ≤ GGN i snižavanje ALP-a ≥ 15 %. Ključne sekundarne mjere ishoda bile su normalizacija razine ALP-a u 52. tjednu i promjena pruritusa od početnog stanja do 52. i do 24. tjedna na temelju rezultata na ljestvici PBC WI NRS u ispitanika s umjerenim do teškim pruritusom na početku.
U tablici 1 prikazani su rezultati za odgovor kolestaze, kao primarnu kompozitnu mjeru ishoda, i
normalizaciju ALP-a, kao ključnu sekundarna mjera ishoda.
Tablica 1. Postotak odraslih ispitanika s PBC-om u kojih je dosegnuta primarna kompozitna mjera ishoda djelotvornosti, tj. odgovor kolestaze i ključna sekundarna mjera ishoda djelotvornosti, tj. normalizacija ALP-a u 52. tjednu
| Populacija za analizu | Elafibranor 80 mg(N = 108) | Placebo (N = 53) | Razlika između liječenja (95 % CI) [3] | Omjer izgleda (95 % CI) [4] | P-vrijednost [4] |
| Primarna kompozitna mjera ishoda: Odgovor kolestaze [1] | |||||
| ITT | 51 % | 4 % | 47 %(32, 57) | 37,6(7,6; 302,2) | < 0,0001 |
| Prva ključna sekundarna mjera ishoda: Normalizacija ALP-a [2] | |||||
| ITT | 15 % | 0 | 15 %(6; 23) | ∞(2,8; ∞) | 0,0019 |
ITT: populacija predviđena za liječenje
[1] Odgovor kolestaze definiran je kao ALP < 1,67 x GGN i TB ≤ GGN i snižavanje ALP-a ≥ 15 % u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. Ispitanici koji su prijevremeno prekinuli ispitivano liječenje (interkurentni događaj 1) ili koristili terapiju spasa (engl. rescue therapy) za PBC (interkurentni događaj 2) prije procjene u 52. tjednu smatrani su ispitanicima bez odgovora. U slučaju nedostajućih podataka u 52. tjednu za ispitanike bez interkurentnog događaja, uzimala se u obzir najbliža dostupna procjena iz dvostruko slijepog razdoblja liječenja.
[2] Normalizacija ALP-a u 52. tjednu definirana kao udio ispitanika s ALP-om ≤ 1,0 × GGN. Postupanje u slučaju interkurentnih događaja ili nedostajućih podataka isto je kao i za primarnu mjeru ishoda.
[3] Razlike u stopama odgovora između terapijskih skupina i 95 %-tni CI izračunati su pomoću Newcombove metode stratificirano prema randomizacijskim skupinama za odgovor kolestaze i nestratificirano za normalizaciju ALP-a.
[4] Omjeri izgleda za odgovor i p-vrijednosti za usporedbu liječenja dobiveni su Cochran-Mantel-Haenszelovim (CMH) egzaktnim testom stratificirano prema randomizacijskim skupinama.
Značajno snižavanje razine ALP-a od početne vrijednosti uočeno je već u 4. tjednu te se održalo tijekom 52 tjedna liječenja u skupini koja je primala elafibranor u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (slika 1).
Srednja vrijednost promjene ALP-a (U/l) dobivena metodom najmanjih kvadrata (95% CI)
Slika 1. Srednja vrijednost (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata s 95 % CI) promjene ALP-a od početne vrijednosti tijekom vremena - skup podataka ITT populacije za analizu
Primarna mjera ishoda, tj. odgovor kolestaze u ispitanika s početnim vrijednostima ALP ≤ 3 x GGN ili TB < GGN postignuta je u 71% ispitanika koji su primali elafibranor, naspram 6 % ispitanika koji su primali placebo, u usporedbi s onima koji su imali ALP > 3 x GGN ili TB > GGN i u kojih je odgovor kolestaze postignut u 21 % ispitanika koji su primali elafibranor, naspram 0 % ispitanika koji su primali placebo.
Od 54 ispitanika s uznapredovalom bolešću, 16/35 ispitanika (46 %) koji su primali elafibranor, naspram 0/19 ispitanika (0 %) koji su primali placebo, postiglo je primarnu mjeru ishoda odgovora kolestaze. Zbog ograničenog broja ispitanika s uznapredovalom bolešću, ove je rezultate potrebno tumačiti uz oprez.
Ishodi koje su prijavili bolesnici
U ispitanika s umjerenim do teškim pruritusom na početku, uočeno je da su oni randomizirani na elafibranor, u usporedbi s onima na placebu, od početka liječenja do 52. i 24. tjedna postigli veće smanjenje rezultata na ljestvici PBC WI NRS, ali to nije doseglo statističku značajnost (tablica 2).
Tablica 2. Promjena pruritusa od početka do 52. i 24. tjedna mjereno prema ljestvici PBC WI NRS u ispitanika s umjerenim do teškim pruritusom na početku
| Elafibranor 80 mg(N = 44) | Placebo (N = 22) | Razlika između liječenja | P-vrijednost | |
| Druga ključna sekundarna mjera ishoda: promjena do 52. tjedna [1] | ||||
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata(95 % CI) | -1,9 (-2,6; -1,3) | -1,1 (-2,1; -0,2) | -0,8 (-2,0; 0,4) | 0,1970 |
| Treća ključna sekundarna mjera ishoda: promjena do 24. tjedna [1] | ||||
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata(95 % CI) | -1,6 (-2,2; -1,0) | -1,3 (-2,2; -0,3) | -0,3 (-1,5; 0,8) | |
[1] U analizi je korišten mješoviti model za ponavljana mjerenja (engl. mixed model for repeated measures, MMRM) s liječenjem, četverotjednim razdobljem i interakcijom liječenja i četverotjednog razdoblja kao fiksnim faktorima te prilagodbom za početni rezultat na ljestvici PBC WI NRS i stratifikacijski faktor ALP > 3 x GGN ili TB > GGN. Korištena je nestrukturirana struktura korelacije. Učinak liječenja do 52. tjedna prosjek je promjena NRS rezultata od početne vrijednosti za 13 četverotjednih razdoblja. Učinak liječenja do 52. tjedna i
24. tjedna prosjek je učinka liječenja u vidu promjene NRS rezultata od početnog tijekom prvih 13 četverotjednih razdoblja, odnosno prvih 6 četverotjednih razdoblja. Procjene rezultata na ljestvici PBC WI NRS nakon što su ispitanici prijevremeno prekinuli ispitivano liječenje ili uzeli terapiju spasa (engl. rescue therapy) za pruritus smatrale su se nedostajućima.
Liječenje elafibranorom, u usporedbi s primjenom placeba, bilo je povezano s poboljšanjem pruritusa u 52. tjednu koje se očitovalo kao smanjenje ukupnog rezultata u domeni za procjenu svrbeža u upitniku PBC-40 i ukupnog rezultata na ljestvici 5-D svrbež (tablica 3).
Tablica 3. Promjena pruritusa od početka do 52. tjedna prema ukupnim rezultatima u domeni za svrbež upitnika PBC-40 i ljestvici 5-D svrbež u ispitanika s umjerenim do teškim pruritusom na početku
| Elafibranor 80 mg(N = 44) | Placebo (N = 22) | Razlika između liječenja | ||
| Ukupan rezultat u domeni za svrbež upitnika PBC-40: promjena u 52. tjednu [1] | ||||
| Srednja vrijednost dobivena metodomnajmanjih kvadrata (95 % CI) | -2,5 (-3,4; -1,6) | -0,1 (-1,6; 1,3) | -2,3 (-4,0; -0,7) | |
| Ukupan rezultat na ljestvici 5-D svrbež: promjena u 52. tjednu [1] | ||||
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata(95 % CI) | -4,2 (-5,6; -2,9) | -1,2 (-3,3; 0,9) | -3,0 (-5,5; -0,5) | |
[1] U analizi je korišten mješoviti model za ponavljana mjerenja (engl. mixed model for repeated measures, MMRM) s liječenjem, posjetima (do 52. tjedna) i interakcijom liječenja i posjeta kao fiksnim faktorima te prilagodbom za početni rezultat i stratifikacijski faktor ALP > 3x GGN ili TB > GGN.
Lipidni parametri
Pokazalo se da elafibranor ima poželjan učinak na lipidne parametre. Srednja vrijednost smanjenja razine VLDL kolesterola i triglicerida u 52. tjednu bilo je veće u ispitanika liječenih elafibranorom u usporedbi s onima koji su primali placebo. Srednja vrijednost razlike u odnosu na placebo, dobivena metodom najmanjih kvadrata, za VLDL kolesterol bila je -0,1 mmol/l [(95 % CI: -0,2; -0,1);
p < 0,001], a za trigliceride -0,3 mmol/l [(95 % CI: -0,4; -0,1)]; p < 0,001]. Tijekom liječenja elafibranorom razina HDL kolesterola bila je stabilna.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Iqirvo u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju primarnog bilijarnog kolangitisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se ovaj sažetak opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Izloženost elafibranoru u plazmi (AUC) raste proporcionalno dozi za raspon doza od 50 do 360 mg (što iznosi od 0,6 do 4,5 puta preporučene doze). Stanje dinamičke ravnoteže postiže se do 14. dana uz doziranje jednom dnevno. Otkriveno je da je farmakokinetika elafibranora i njegovog glavnog aktivnog metabolita GFT1007 neovisna o vremenu nakon 16 dana ponavljane primjene. Izloženost elafibranoru i njegovom glavnom aktivnom metabolitu u ispitanika s PBC-om navedena je u tablici 4.
Tablica 4. Izloženost elafibranoru i metabolitu GFT1007 u ispitanika s PBC-om u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 80 mg jedanput na dan
| Cmax,ss (ng/ml)srednja vrijednost (SD) | AUC0-24 (ng • h/ml) srednja vrijednost (SD) | Omjer akumulacije između 15. dana i 1. danasrednja vrijednost (min, max)a | |
| Elafibranor | 802 (443) | 3758 (1749) | 2,9 (0,86 do 13) |
| GFT1007 | 2058 (459) | 11985 (7149) | 1,3 (0,6 do 3) |
a 15. dan nakon ponovljene primjene elafibranora 80 mg jedanput dnevno u bolesnika s PBC-om Apsorpcija
Nakon ponavljane peroralne primjene u ispitanika s PBC-om, medijan vršnih razina elafibranora i metabolita GFT1007 u plazmi pri dozama od 80 mg postiže se unutar 1,25 sati.
Kad se elafibranor primjenjivao uz punomasni visokokalorični obrok došlo je do produljenja Tmax elafibranora za 30 minuta i metabolita GFT1007 za sat vremena u odnosu na primjenu natašte.
Izloženost elafibranoru u plazmi (AUC) smanjila se za 15 %, a AUC metabolita GFT1007 ostao je isti. S obzirom na više cirkulirajuće razine farmakološki aktivnog metabolita GFT1007 u plazmi u usporedbi s elafibranorom, a prema ukupnoj izloženosti ishodišnom lijeku i aktivnom metabolitu, uzimanje hrane trebalo bi imati ograničen klinički utjecaj.
Distribucija
I elafibranor i metabolit GFT1007 vežu se za proteine u plazmi približno 99,7 % (uglavnom za serumski albumin). Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije (Vd/F) elafibranora u ljudi iznosi 4731 l nakon jednokratne primjene doze od 80 mg elafibranora natašte.
Biotransformacija
Elafibranor se in vitro metabolizira djelovanjem 15-ketoprostaglandin 13-Δ reduktaze (PTGR1).
In vitro ni elafibranor ni GFT1007 ne pokazuju izražen metabolizam posredovan glavnim izooblicima sustava enzima citokroma P450 i uridin difosfat glukuronil transferaze.
Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog elafibranora (14C), elafibranor se brzo hidrolizirao u aktivni metabolit GFT1007. U plazmi su otkrivena dva glavna metabolita, GFT1007 (aktivni metabolit) i konjugati glukuronida (inaktivni metabolit).
Eliminacija
Nakon primjene jednokratne doze od 80 mg natašte, srednja vrijednost poluvijeka eliminacije bila je 68,2 sata za elafibranor i 15,4 sata za metabolit GFT1007. Srednja vrijednost prividnog ukupnog klirensa elafibranora bila je 50,0 l/h nakon jednokratne doze od 80 mg natašte.
Izlučivanje
Nakon jednokratne peroralne doze od 120 mg radioaktivno obilježenog elafibranora (14C) u zdravih ispitanika, približno je 77,1 % doze pronađeno u fecesu, primarno u obliku elafibranora (56,7 % primijenjene doze) i njegovog aktivnog metabolita GFT1007 (6,08 % primijenjene doze). Približno je 19,3 % prikupljeno u urinu, primarno u obliku konjugata glukuronida.
Posebne populacije
Nije bilo dokaza da dob (od 18 do 80 godina), spol, rasa, indeks tjelesne mase (ITM) i status bubrežne funkcije imaju klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku elafibranora i metabolita GFT1007.
Oštećenje funkcije jetre
Ukupna izloženost lijeku (ishodišnom lijeku i aktivnom metabolitu) nije se značajno razlikovala u ispitanika s normalnom funkcijom jetre i ispitanika s oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A, B i C). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. Međutim, nevezana frakcija elafibranora i metabolita GFT1007 u ispitanika s teškim oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C) porasla je otprilike trostruko. Primjena elafibranora ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C).
Interakcije lijekova
Na temelju ispitivanja in vitro pokazalo se da enzimi sustava CYP i UGT ne igraju važnu ulogu u metabolizmu elafibranora. Kod primjene lijekova koji značajno utječu na aktivnost sustava enzima CYP i UGT očekuju se minimalne interakcije između lijekova.
Ispitivanja in vitro
Inhibicija i indukcija citokroma P450:
Elafibranor i GFT1007 ne smatraju se inhibitorima glavnih enzima sustava CYP. Nije uočena inhibicija sustava CYP ovisna o vremenu.
Elafibranor i GFT1007 nisu uzrokovali indukciju CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.
Inhibicija sustava UGT:
Na temelju podataka iz ispitivanja in vitro ne očekuje se da elafibranor i GFT1007 inhibiraju glavne enzime sustava UGT pri klinički značajnim koncentracijama.
Sustavi prijenosnika:
Elafibranor je inhibitor OATP1B3 i BCRP. Na temelju ispitivanja simvastatina i atorvastatina in vivo
ne očekuju se kliničke posljedice inhibicije prijenosnika OATP1B3 i BCRP.
Farmaceutski podaci - Iqirvo 80 mg
Sastav tablete
celuloza, mikrokristalična
povidon
karmelozanatrij, umrežena
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)
makrogol
talk
željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) od 40 ml s polipropilenskim navojnim zatvaračem sigurnim za djecu.
Jedna boca sadrži 30 filmom obloženih tableta.
Lijek je dostupan u pakiranjima: 30 filmom obloženih tableta i višestrukom pakiranju koje sadrži 90 (3 pakiranja po 30) filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.