Norvir 100 mg filmom obložene tablete

Ritonavir je indiciran kao farmakokinetički pojačivač istodobno primijenjenih inhibitora proteaza u sklopu kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima u bolesnika zaraženim virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (engl. human immunodeficiency virus 1, HIV-1) (odraslih i djece u dobi od 2 godine i starije). (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

Ritonavir moraju propisati liječnici iskusni u liječenju HIV infekcije.

Ritonavir filmom obložene tablete primjenjuju se oralno i preporučuje se uzimanje s hranom (vidjeti dio 5.2).

Norvir filmom obložene tablete moraju se progutati cijele i ne smiju se žvakati, lomiti ni drobiti. Doziranje

Kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s drugim inhibitorima proteaza, mora se pročitati sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC) za taj određeni inhibitor proteaza.

Sljedeći su inhibitori proteaza virusa HIV-1 odobreni za primjenu u kombinaciji s ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem u navedenim dozama.

Odrasli

Atazanavir 300 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan Fosamprenavir 700 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan

Lopinavir u formulaciji s ritonavirom (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ili 800 mg/200 mg Tipranavir 500 mg dva puta na dan s ritonavirom 200 mg dva puta na dan. Tipranavir s ritonavirom se ne bi smio primjenjivati kod bolesnika koji nisu prethodno liječeni.

Darunavir 600 mg dva puta na dan s ritonavirom 100 mg dva puta na dan u bolesnika koji su već primali antiretrovirusnu terapiju (ART). Darunavir 800 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan može se primjenjivati kod nekih bolesnika koji su prethodno primali ART. Za više

informacija o doziranju jedanput na dan kod bolesnika koji su prethodno primali ART treba pročitati SmPC za darunavir.

Darunavir 800 mg jedanput na dan s ritonavirom 100 mg jedanput na dan bolesnicima koji još nisu primali ART

Djeca i adolescenti

Ritonavir se preporučuje za djecu u dobi od 2 godine i stariju. Za ostale preporuke o doziranju pročitati SmPC za druge inhibitore proteaza odobrene za primjenu u kombinaciji s ritonavirom.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Farmakokinetički podaci pokazuju da ne treba prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se ritonavir prvenstveno metabolizira u jetri, uz oprez se može davati kao farmakokinetički pojačivač bolesnicima s bubrežnom insuficijencijom, ovisno o tome u kombinaciji s kojim se inhibitorom proteaza daje. No, s obzirom na to da je bubrežni klirens ritonavira zanemarivo malen, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa ritonavira u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Ritonavir se ne smije davati kao farmakokinetički pojačivač bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3). Budući da nisu provedena ispitivanja farmakokinetike u bolesnika sa stabilnim teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stupanj C) bez dekompenzacije, nužan je oprez kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač, jer se mogu povisiti razine istodobno primijenjenog inhibitora proteaza. Specifične preporuke o primjeni ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača u bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre ovise o inhibitoru proteaza u kombinaciji s kojim se ritonavir daje. Specifične informacije o doziranju toj populaciji bolesnika treba potražiti u sažetku opisa svojstava lijeka za inhibitor proteaze s kojim se ritonavir daje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Norvir u djece u dobi manjoj od 2 godine nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Ritonavir se ne smije davati bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazala su da je ritonavir snažan inhibitor biotransformacija posredovanih CYP3A i CYP2D6. Utjecaj ritonavira na enzimsku aktivnost može ovisiti o dozi (vidjeti dio 5.1). U nastavku su navedeni lijekovi koji su kontraindicirani u kombinaciji s ritonavirom i, ako drugačije nije navedeno, kontraindikacija se temelji na sposobnosti ritonavira da inhibira metabolizam lijeka s kojim se istodobno daje, zbog čega bi se povećala izloženost tom istodobno primijenjenom lijeku i povećao rizik od klinički značajnih nuspojava.

Skupina lijekova Lijek unutar skupine Razlog Razine istodobno primijenjenog lijeka se povisuju ili snižavaju

Antagonisti ^α1^-adrenoreceptora

Alfuzosin Povećane koncentracije alfuzosina u plazmi, što može izazvati jaku hipotenziju (vidjeti dio 4.5).

Lijekovi koji modificiraju lipide

Inhibitori HMG Co-A reduktaze

Lovastatin, simvastatin Povećane koncentracije lovastatina i simvastatina

u plazmi; time se povećava rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidjeti dio 4.5).

Inhibitor mikrosomalnog proteina za prijenos triglicerida (engl. microsomal triglyceride transfer protein, MTTP)

Lomitapid Povišene koncentracije lomitapida u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Inhibitor PDE5 Avanafil Povišena koncentracija avanafila u plazmi (vidjeti

dio 4.4 i 4.5).

Sildenafil Kontraindiciran samo kada se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH). Povećane koncentracije sildenafila u plazmi. Time se povećava rizik od štetnih događaja povezanih sa sildenafilom (koje uključuju hipotenziju i sinkopu). Za istodobnu primjenu sildenafila bolesnicima s erektilnom disfunkcijom vidjeti dio

4.4 i dio 4.5.

Vardenafil Povišena koncentracija vardenafila u plazmi (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Sedativi/hipnotici Klorazepat, diazepam,

estazolam, flurazepam, oralni midazolam i triazolam

Snižava se razina lijeka koji sadržava ritonavir

Povećane koncentracije klorazepata, diazepama, estazolama, flurazepama, oralnog midazolama i triazolama u plazmi. Time se povećava rizik od ekstremne sedacije i depresije dišnog sustava izazvane tim lijekovima. (Za mjere opreza pri parenteralnoj primjeni midazolama vidjeti dio 4.5).

Općenito

Ritonavir se koristi kao farmakokinetički pojačivač u kombinaciji s drugim inhibitorima proteaza. Treba se potanko upoznati sa svim upozorenjima i mjerama opreza koje se odnose na taj određeni inhibitor proteaza te se stoga mora pročitati SmPC za taj inhibitor proteaza.

Ritonavir nije lijek za izlječenje infekcije virusom HIV-1 ni AIDS-a. Bolesnici koji primaju ritonavir ili bilo koji drugi antiretrovirusni lijek mogu i dalje biti skloni pojavi oportunističkih infekcija i ostalih komplikacija koje prate infekciju virusom HIV-1. Stoga ih liječnici s iskustvom u liječenju bolesnika oboljelih od bolesti povezanih s virusom HIV-a moraju nastaviti pažljivo klinički pratiti.

Bolesnici s drugim istodobnim stanjima

Bolesnici s kroničnim proljevom ili s malapsorpcijom

Pojavi li se proljev, preporučuje se osobito pažljivo praćenje. Razmjerno velika učestalost proljeva tijekom liječenja ritonavirom može smanjiti apsorpciju i djelotvornost ritonavira i drugih lijekova koji se istodobno daju (zbog slabije suradljivosti). Ozbiljno i ustrajno povraćanje i/ili proljev, povezani s primjenom ritonavira, mogu oslabiti i funkciju bubrega. Savjetuje se praćenje bubrežne funkcije u bolesnika u kojih je ona oslabljena.

Hemofilija

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaza bilo je prijava pojačanog krvarenja, uključujući spontane kožne hematome i hemartroze. Neki su bolesnici primili dodatan faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaza nije se prekidalo, ili je ponovno uvedeno ako je bilo prekinuto. Uzročno-posljedična veza je potvrđena, premda mehanizam djelovanja nije jasan. Stoga bolesnike s hemofilijom treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za povećanje tjelesne težine nema čvrstih dokaza koji bi ga povezali s bilo kojim specifičnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Pankreatitis

Prisutnost pankreatitisa treba razmotriti ako se jave klinički simptomi (mučnina, povraćanje, bol u abdomenu) ili odstupanja u nalazima laboratorijskih pretraga (npr. povišena vrijednost serumske lipaze ili amilaze) koji upućuju na pankreatitis. Bolesnike u kojih se jave ti znaci ili simptomi treba obraditi, a ako se postavi dijagnoza pankreatitisa, liječenje lijekom Norvir treba obustaviti (vidjeti dio 4.8).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika s HIV-infekcijom i teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (CART, engl. combination antiretroviral therapy) može se javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršati simptome. Te se reakcije obično javljaju unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Mjerodavni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Svaki simptom upale treba evaluirati i, ako je potrebno, liječiti.

Zabilježena je pojava autoimunih poremećaja (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) u sklopu imunološke rekonstitucije; no zabilježeno je varijabilno vrijeme nastupa poremećaja, koji može nastupiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Bolest jetre

Ritonavir se ne smije davati bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji primaju kombinirano antiretrovirusno liječenje izloženi su većem riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne primjene antivirusnih lijekova za hepatitis B ili C, pročitati relevantne informacije o tim lijekovima.

U bolesnika s već prisutnom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, povećana je učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja te takve bolesnike treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremeni prekid ili obustava liječenja.

Bolest bubrega

Budući da je bubrežni klirens ritonavira zanemarivo malen, ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa ritonavira u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti i dio 4.2).

Zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišene razine kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) zabilježeni su u kliničkoj praksi prilikom primjene tenofovirdizoproksilfumarata (DF) (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza

Premda se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze u

bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili onih na dugotrajnom kombiniranom antiretrovirusnom liječenju (CART). Bolesnike treba upozoriti da potraže liječničku pomoć javi li se osjetljivost ili bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Produženje PR-intervala

Pokazalo se da ritonavir uzrokuje umjereno asimptomatsko produženje PR-intervala u nekih zdravih odraslih ispitanika. Bilo je rijetkih prijava atrioventrikularnog bloka 2. ili 3. stupnja u bolesnika sa strukturnom bolešću srca u podlozi i u onih s već prisutnim poremećajima provodnog sustava ili u bolesnika koji su primali lijekove za koje se zna da produžuju PR-interval (npr. verapamil i atazanavir), a primali su ritonavir. Tim bolesnicima ritonavir treba davati oprezno (vidjeti dio 5.1).

Interakcije s drugim lijekovima

Inhibitori proteaza virusa HIV-a u kombinaciji s ritonavirom

Profil interakcija inhibitora HIV-proteaza, kada se daju istodobno s ritonavirom u malim dozama, ovisi o određenom inhibitoru proteaza koji se daje.

Za opis mehanizama i mogućih mehanizama koji doprinose profilu interakcija inhibitora proteaza, vidjeti dio 4.5. Molimo također pročitati SmPC za određeni inhibitor proteaza čija se farmakokinetika pospješuje.

Tipranovir

Kod istodobne primjene tipranavira s 200 mg ritonavira bilo je prijava slučajeva kliničkog hepatitisa i dekompenzacije jetre, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Poseban je nadzor nužan u bolesnika s istodobnim infekcijama kroničnim hepatitisom B ili C jer je u njih povećan rizik od hepatotoksičnosti.

Ritonavir ne treba davati u dozama manjim od 200 mg dva puta na dan jer to može narušiti djelotvornost primijenjene kombinacije.

Fosamprenavir

Primjena fosamprenavira istodobno s ritonavirom u dozama većim od većim od 100 mg dva puta na dan nije klinički evaluirana. Primjena ritonavira u većim dozama može promijeniti sigurnosni profil te kombinacije i stoga se ne preporučuje.

Atazanavir

Primjena atazanavira istodobno s ritonavirom u dozama većim od 100 mg jedanput na dan nije klinički evaluirana. Primjena ritonavira u većim dozama može promijeniti sigurnosni profil atazanavira (učinci na srce, hiperbilirubinemija) i stoga se ne preporučuje. Povećanje doze ritonavira na 200 mg jedanput na dan može se razmotriti samo ako se uz atazanavir i ritonavir istodobno daje i efavirenz. U tom se slučaju preporučuje pažljivo kliničko praćenje. Za ostale detalje molimo pročitati SmPC za atazanavir.

Drugi lijekovi koji nisu antiretrovirotici u kombinaciji s ritonavirom

Niže navedena upozorenja i mjere opreza valja razmotriti kada se ritonavir daje kao antiretrovirusni lijek. Ta upozorenja i mjere opreza ne moraju vrijediti ako se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač u dozama od 100 mg i 200 mg. Kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač, nužno je potanko se upoznati sa svim upozorenjima i mjerama opreza za određeni inhibitor proteaza te se stoga mora pročitati dio 4.4 SmPC-a tog inhibitora proteaza, da se vidi jesu li niže navedene informacije primjenjive.

Inhibitori PDE5

Poseban je oprez nužan pri propisivanju sildenafila ili tadalafila za liječenje erektilne disfunkcije bolesnicima koji primaju ritonavir. Pri primjeni ritonavira istodobno s tim lijekovima očekuje se značajan porast njihovih koncentracija što za posljedicu može imati nuspojave poput hipotenzije i produžene erekcije (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena avanafila ili vardenafila s ritonavirom je

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom kontraindicirana je primjena sildenafila istodobno s ritonavirom (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Metabolizam inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina i lovastatina vrlo je ovisan o CYP3A te se stoga primjena ritonavira istodobno sa simvastatinom ili lovastatinom ne preporučuje zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Nužan je oprez, te treba razmotriti i smanjivanje doze ako se ritonavir daje istodobno s atorvastatinom, koji se u manjoj mjeri metabolizira putem CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne ovisi o CYP3A, prijavljen je porast izloženosti rosuvastatinu pri njegovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom. Mehanizam te interakcije nije jasan, možda je riječ o inhibiciji prijenosnika. Kada se daju istodobno s ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem ili antiretrovirusnim lijekom, atorvastatin ili rosuvastatin treba davati u najmanjim dozama. Metabolizam pravastatina ni fluvastatina ne ovisi o CYP3A te se ne očekuje interakcija s ritonavirom. Ako je indicirano liječenje inhibitorom HMG-CoA reduktaze, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti dio 4.5).

Kolhicin

U bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A poput ritonavira zabilježene su po život opasne i smrtonosne interakcije između lijekova (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Digoksin

Poseban je oprez nužan pri propisivanju ritonavira bolesnicima koji uzimaju digoksin, jer se pri istodobnoj primjeni ritonavira i digoksina očekuje porast razina digoksina. Povišene razine digoksina mogu se s vremenom sniziti (vidjeti dio 4.5).

Kada se ritonavir uvodi bolesnicima koji već uzimaju digoksin, dozu digoksina treba smanjiti na polovinu bolesnikove uobičajene doze, a bolesnike treba pratiti pažljivije nego inače nekoliko tjedana nakon početka istodobne primjene ritonavira i digoksina.

Kada se digoksin uvodi bolesnicima koji već uzimaju ritonavir, digoksin treba uvoditi postupnije nego inače. Razine digoksina treba tijekom tog razdoblja provjeravati češće nego inače, a dozu prilagođavati prema potrebi, ovisno o kliničkom i elektrokardiografskom nalazu te o razinama digoksina.

Etinilestradiol

Pri primjeni ritonavira u terapijskim ili malim dozama treba razmotriti korištenje mehaničkih i drugih nehormonskih metoda kontracepcije jer bi ritonavir vjerojatno oslabio djelovanje etinilestradiola i promijenio profil uterinog krvarenja kada bi se uzimao istodobno s kontraceptivima koji sadržavaju estradiol.

Glukokortikoidi

Istodobna primjena ritonavira s flutikazonom ili drugim glukokortikoidima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 se ne preporučuje, osim ako moguća korist liječenja ne nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda (vidjeti dio 4.5).

Trazodon

Poseban je oprez nužan pri propisivanju ritonavira bolesnicima koji uzimaju trazodon. Trazodon je supstrat CYP3A4 i očekuje se da će istodobna primjena ritonavira povisiti razine trazodona. U ispitivanjima interakcija pri primjeni jednokratnih doza zdravim dobrovoljcima uočene su nuspojave poput mučnine, omaglice, hipotenzije i sinkope (vidjeti dio 4.5).

Rivaroksaban

Ne preporučuje se primjena ritonavira kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban zbog rizika od pojačanog krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Riocigvat

Ne preporučuje se istodobna primjena ritonavira jer može doći do povećanja izloženosti riocigvatu (vidjeti dio 4.5).

Vorapaksar

Ne preporučuje se istodobna primjena ritonavira jer može doći do povećanja izloženosti vorapaksaru (vidjeti dio 4.5).

Bedakilin

Snažni inhibitori CYP3A4 poput inhibitora proteaza mogu povisiti izloženost bedakilinu što može potencijalno dovesti do povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom. Stoga treba izbjegavati kombinaciju bedakilina i ritonavira. Međutim, ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne primjene bedakilina s ritonavirom potreban je oprez. Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.5 te SmPC za bedakilin).

Delamanid

Istodobna primjena delamanida sa snažnim inhibitorom CYP3A (ritonavirom) može povisiti izloženost metabolitu delamanida, koji je povezan s produljenjem QTc intervala. Stoga, ukoliko je nužna istodobna primjena delamanida i ritonavira, preporučuje se vrlo učestalo praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.5 i SmPC za delamanid).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoformi citokroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju ovim slijedom prema jačini: CYP3A4 > CYP2D6. Pri istodobnoj primjeni ritonavira s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A mogu se povećati plazmatske koncentracije drugog lijeka i time povećati ili produžiti njegovi terapijski, ali i neželjeni učinci. Pri istodobnoj primjeni s nekim lijekovima (npr. alprazolamom), inhibicijski učinak ritonavira na CYP3A4 može s vremenom oslabiti. Ritonavir ima i visok afinitet za P-glikoprotein i može ga inhibirati. Inhibicijski učinak ritonavira (sa ili bez drugih inhibitora proteaza) na P-gp može s vremenom oslabiti (npr. u slučaju digoksina i feksofenadina – vidjeti tablicu „Učinci ritonavira na lijekove koji nisu antiretrovirotici“ u nastavku teksta). Ritonavir može inducirati glukuronidaciju i oksidaciju putem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 i tako pojačati biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju tim putovima, zbog čega se može smanjiti sistemska izloženost tim lijekovima te time smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Važne informacije o interakcijama s drugim lijekovima kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač nalaze se i u SmPC-u za određeni inhibitor proteaza u kombinaciji s kojim se ritonavir daje.

Lijekovi koji utječu na razine ritonavira

Serumske razine ritonavira mogu se sniziti pri njegovoj istodobnoj primjeni s biljnim pripravcima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum). To se događa zato što gospina trava inducira enzime koji metaboliziraju lijek. Biljni pripravci koji sadržavaju gospinu travu ne smiju se koristiti u kombinaciji s ritonavirom. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, njenu primjenu treba obustaviti i, ako je moguće, provjeriti broj kopija virusa. Nakon prekida uzimanja gospine trave, razine ritonavira mogu se povisiti pa će možda biti potrebno prilagoditi dozu. Inducirajući učinak može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prekida uzimanja gospine trave (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena nekih lijekova (npr. delavirdina, efavirenza, fenitoina i rifampicina) može utjecati na serumske razine ritonavira. Te su interakcije navedene u tablicama o interakcijama u nastavku.

Lijekovi na koje utječe primjena ritonavira

U tablicama niže navedene su interakcije ritonavira i inhibitora proteaza, antiretrovirotika koji nisu inhibitori proteaza, i lijekova koji nisu antiretrovirotici. Ovaj popis interakcija nije sveobuhvatan i ne uključuje sve moguće interakcije. Potrebno je proučiti sažetak opisa svojstava pojedinog lijeka.

Ritonavir povisuje serumske razine atazanavira zbog inhibicije CYP3A4. Klinička su ispitivanja potvrdila sigurnost i djelotvornost atazanavira u dozi od 300 mg jedanput na dan s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika koji su već primali terapiju. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u SmPC-u za atazanavir.

Darunavir 600, jednokratno

100

svakih 12h

Darunavir ↑ 14 puta

Ritonavir povisuje serumske razine darunavira zbog inhibicije CYP3A. Darunavir se mora davati s ritonavirom da bi se osigurao terapijski učinak. Ritonavir u dozama većima od 100 mg dva puta na dan nije ispitan u kombinaciji s darunavirom. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u SmPC-u za darunavir.

Fosamprenavir 700 svakih 12h 100

svakih 12h

Amprenavir ↑ 2,4

puta

↑ 11 puta

Ritonavir povisuje serumske razine amprenavira (iz fosamprenavira) zbog inhibicije CYP3A4. Fosamprenavir se mora davati s ritonavirom da bi se osigurao terapijski učinak. Klinička su ispitivanja potvrdila sigurnost i djelotvornost fosamprenavira u dozi od 700 mg dva puta na dan s ritonavirom u dozi od 100 mg dva puta na dan. Ritonavir u dozama većima od 100 mg dva puta na dan nije ispitan u kombinaciji s fosamprenavirom. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u SmPC-u za fosamprenavir.

Indinavir 800 svakih 12h

100 svakih 12h

Indinavir² ↑ 178% NO

Ritonavir ↑ 72% NO

Ritonavir povisuje serumske razine indinavira zbog inhibicije CYP3A4. Odgovarajuće doze za tu kombinaciju s obzirom na sigurnost i djelotvornost nisu još ustanovljene. Minimalni korisni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom postiže se njegovim dozama većim od 100 mg dva puta na dan. U slučajevima istodobne primjene ritonavira (100 mg dva puta na dan) i indinavira (800 mg dva puta na dan) savjetuje se oprez zbog povećanog rizika od nefrolitijaze.

Nelfinavir 1250

svakih 12h

100

svakih 12h

Nelfinavir ↑ 20 NO do

39%

Ritonavir povisuje serumske razine nelfinavira zbog inhibicije CYP3A4. Odgovarajuće doze za tu kombinaciju s obzirom na sigurnost i djelotvornost nisu još ustanovljene. Minimalni korisni učinak pospješenja farmakokinetike ritonavirom postiže se njegovim dozama većim od 100 mg dva puta na dan.

Tipranavir 500 svakih 12h

200

svakih 12h

Tipranavir ↑ 11 puta

↑ 29 puta

Ritonavir ↓ 40% NO

Ritonavir povisuje serumske razine tipranavira zbog inhibicije CYP3A. Da bi se osigurao terapijski učinak, tipranavir se mora davati s malim dozama ritonavira. Tipranavir se ne smije koristiti s dozama ritonavira manjima od 200 mg dva puta na dan jer to može utjecati na djelotvornost kombinacije. Daljnje informacije liječnik treba potražiti u SmPC-u za tipranavir.

NO: nije određivano.

1. Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 400 mg atazanavira jedanput na dan, u monoterapiji.

2. Zasniva se na usporedbi među ispitivanjima s 800 mg indinavira triput na dan, u monoterapiji.

.

Ritonavir povisuje serumske razine maraviroka zbog inhibicije CYP3A. Maravirok se može davati s ritonavirom, da se poveća izloženost maraviroku. Za daljnje informacije vidjeti SmPC za maravirok.

Raltegravir 400

jednokratno

100 svakih 12h Raltegravir ↓ 16% ↓ 1%

Istodobna primjena ritonavira i raltegravira dovodi do blagog sniženja razina raltegravira.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Alfuzosin Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao plazmatske koncentracije alfuzosina te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Derivati amfetamina

Amfetamin Ritonavir primijenjen kao antiretrovirusni lijek vjerojatno će inhibirati CYP2D6 te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija amfetamina i njegovih derivata. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom (vidjeti dio 4.4).

Analgetici

Buprenorfin 16 svaka 24h 100 svakih 12h ↑ 57% ↑ 77% Norbuprenorfin ↑ 33% ↑

108%

Glukuronidni metaboliti ↔ ↔

Porast razina buprenorfina i njegovog djelatnog metabolita u plazmi nije uzrokovao klinički značajne farmakodinamičke promjene u populaciji bolesnika koji su podnosili opioide. Stoga nije nužno prilagođavanje doze ni buprenorfina ni ritonavira kada se ta dva lijeka daju istodobno. Kada se ritonavir daje u kombinaciji s drugim inhibitorom proteaza i buprenorfinom, specifične informacije o doziranju treba potražiti u SPC-u za drugi inhibitor proteaza.

Petidin, propoksifen Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao plazmatske koncentracije norpetidina i propoksifena te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Fentanil Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A4 te se stoga očekuje da će povećati koncentracije fentanila u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava (uključujući depresiju dišnog sustava) kada se fentanil daje istodobno s ritonavirom.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Metadon¹ 5, jednokratna

doza

500 svakih 12h, ↓ 36% ↓ 38%

Zbog indukcije glukuronidacije, može biti potrebno povećati dozu metadona kada se daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem. Prilagodbu doze treba razmotriti ravnajući se bolesnikovim kliničkim odgovorom na primjenu metadona.

Morfin Razine morfina mogu se sniziti zbog indukcije glukuronidacije pri istodobnoj primjeni ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača.

Antianginici

Ranolazin Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom očekuje se povećanje koncentracija ranolazina. Istodobna primjena s ranolazinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Antiaritmici

Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao plazmatske koncentracije amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainida, flekainida, propafenona i kinidina te je stoga je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Digoksin 0,5 jednokratna i.v.

doza

0,4 jednokratna oralna doza

300 svakih 12h, 3 dana

200 svakih 12h, 13 dana

↑ 86% NO

↑ 22% ↔

Antiastmatici

Ta je interakcija možda posljedica promjene izbacivanja digoksina posredovanog P-glikoproteinom pod utjecajem ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača. Povišene razine digoksina uočene u bolesnika koji primaju ritonavir mogu se s vremenom, s razvojem indukcije, sniziti (vidjeti dio 4.4).

Teofilin¹ 3 mg/kg svakih

8h

500 svakih 12h

↓ 43% ↓ 32%

Zbog indukcije CYP1A2 može biti potrebno povećanje doze teofilina kada ga se daje istodobno s ritonavirom.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Protutumorski lijekovi i inhibitori kinaze

Afatinib 20 mg, jednokratna

doza

40 mg, jednokratna doza

40 mg, jednokratna doza

200 svakih 12h/1h prije

200 svakih 12h/ istodobna primjena 200 svakih 12h/6h kasnije

↑ 48%

↑ 19%

↑ 11%

↑ 39%

↑ 4%

↑ 5%

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicije proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP) i akutne inhibicije P-gp-a uslijed djelovanja ritonavira. Opseg ^{povećanja AUC-a i vrijednosti C}max ^{ovisi o vremenu primjene} ritonavira. Potreban je oprez kada se afatinib primjenjuje zajedno s ritonavirom (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za afatinib).

Nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava povezanih s afatinibom.

Abemaciklib Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira na CYP3A4.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu abemacikliba i ritonavira. Ocijeni li se da je ta istodobna primjena neizbježna, potrebno je vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za abemaciklib za preporuke vezane uz prilagodbu doze. Nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava povezanih s abemaciklibom.

Apalutamid Apalutamid je umjeren do snažan induktor CYP3A4 što može dovesti do smanjene izloženosti ritonaviru i potencijalnog gubitka virološkog odgovora. Dodatno, serumske se koncentracije mogu povećati pri istodobnoj primjeni ritonavira što može dovesti do potencijalnih ozbiljnih štetnih događaja uključujući napadaj.

Istodobna primjena ritonavira s apalutamidom se ne preporučuje.

Ceritinib Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira na CYP3A i P-gp. Potreban je oprez kada se ceritinib primjenjuje zajedno s ritonavirom. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za ceritinib za preporuke vezane uz prilagodbu doze. Nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava povezanih s ceritinibom.

Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin Serumske se koncentracije mogu povećati pri istodobnoj primjeni

ritonavira, zbog čega se može povećati učestalost nuspojava.

Enkorafenib Serumske se koncentracije mogu povećati pri istodobnoj primjeni ritonavira što može povećati rizik od toksičnosti, uključujući rizik od ozbiljnih štetnih događaja kao što je produljenje QT intervala.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu enkorafeniba i ritonavira. Ukoliko se smatra da korist nadmašuje rizik i ritonavir se mora koristiti, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog sigurnosti.

Fostamatinib Istodobna primjena fostamatiniba s ritonavirom može povećati izloženost metabolitu fostamatiniba R406, što može dovesti do štetnih događaja ovisnih o dozi, kao što su hepatotoksičnost, neutropenija, hipertenzija ili proljev. U slučaju da se ti događaji pojave, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za fostamatinib za preporuke vezane uz smanjenje doze.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Ibrutinib Serumske se koncentracije ibrutiniba mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira na CYP3A, što može povećati rizik od toksičnosti uključujući rizik od sindroma tumorske lize. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ibrutiniba i ritonavira. Ukoliko se smatra da korist nadmašuje rizik i ritonavir se mora koristiti, dozu ibrutiniba treba smanjiti na 140 mg i pomno pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti.

Neratinib Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira na CYP3A4.

Istodobna primjena neratiniba i ritonavira je kontraindicirana zbog ozbiljnih i/ili po život opasnih mogućih reakcija, uključujući hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.3).

Venetoklaks Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira na CYP3A, što može povećati rizik od sindroma tumorske lize pri uvođenju liječenja i tijekom razdoblja povećavanja doze (vidjeti dio 4.3 i sažetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks).

U bolesnika koji su završili razdoblje povećavanja doze i koji primaju stabilnu dnevnu dozu venetoklaksa, dozu venetoklaksa treba smanjiti za najmanje 75% pri istodobnoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP3A (za upute za doziranje vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks).

Antikoagulansi

Dabigatran eteksilat, edoksaban Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka

ritonavira na P-gp. Pri istodobnoj primjeni ritonavira mora se razmotriti kliničko praćenje i/ili smanjenje doze direktno djelujućih oralnih antikoagulansa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC) transportiranih putem P-gp, ali ne metaboliziranih putem CYP3A4, uključujući dabigatran eteksilat i edoksaban.

Rivaroksaban 10, jednokratna

doza

600

svakih12h

↑ 153% ↑ 55%

Inhibicija CYP3A i P-gp-a je rezultirala povećanjem razina u plazmi te povećanjem farmakodinamičkog učinka rivaroksabana što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se ne preporučuje primjena ritonavira kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban.

Vorapaksar Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira na CYP3A. Istodobna primjena vorapaksara i ritonavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 i sažetak opisa svojstava lijeka za vorapaksar).

Varfarin S-varfarin R-varfarin

5, jednokratna doza

400 svakih

12h ↑ 9%

↓ 33%

↓ 9%

↔

Zbog indukcije CYP1A2 i CYP2C9 snižavaju se razine R-varfarina, dok je na S-varfarin uočen tek slab farmakokinetički učinak pri istodobnoj primjeni s ritonavirom. Zbog sniženih razina R-varfarina može oslabiti antikoagulacijski učinak te se stoga preporučuje praćenje koagulacijskih parametara kada se varfarin daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Karbamazepin Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač inhibira CYP3A4 te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija karbamazepina u plazmi. Kada se karbamazepin daje istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Divalproeks, lamotrigin, fenitoin Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički

pojačivač inducira oksidaciju posredovanu enzimom CYP2C9 i glukuronidaciju, zbog čega se očekuje smanjenje koncentracije antikonvulziva u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje serumskih razina ili terapijskih učinaka kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s ritonavirom. Fenitoin može sniziti razine ritonavira u serumu.

Antidepresivi

Amitriptilin, fluoksetin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek vjerojatno bi inhibirao CYP2D6 zbog čega se očekuje povećanje koncentracije imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoksetina, paroksetina i sertralina.

Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom (vidjeti dio 4.4).

Dezipramin 100, jednokratna

oralna doza

500 svakih 12h

↑ 145% ↑ 22%

AUC i Cmax 2-hidroksi metabolita smanjili su se za 15% odnosno 67%. Preporučuje se smanjenje doze dezipramina kada se daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom.

Trazodon 50, jednokratna

doza

200 svakih 12h

↑ 2,4 puta ↑ 34%

Pri primjeni trazodona istodobno s ritonavirom kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem zabilježena je povećana učestalost nuspojava povezanih s trazodonom. Ako se trazodon daje istodobno s ritonavirom, tu kombinaciju treba davati oprezno, a trazodon treba početi davati u najmanjoj dozi te pratiti klinički odgovor i podnošljivost.

Lijekovi za giht

Kolhicin Očekuju se povećane koncentracije kolhicina pri istodobnoj primjeni s ritonavirom.

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre liječenih kolhicinom i ritonavirom (inhibicija CYP3A i P-gp-a) zabilježene su po život opasne i smrtonosne interakcije lijekova (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Vidjeti SmPC za kolhicin.

Antihistaminici

Astemizol, terfenadin Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao koncentracije astemizola i terfenadina u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Feksofenadin Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač može modificirati izbacivanje feksofenadina posredovano P-glikoproteinom, zbog čega će se povećati koncentracije feksofenadina. Povišene razine feksofenadina mogu se s vremenom, s razvojem indukcije, sniziti.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Loratadin Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije loratadina u plazmi. Kada se loratadin daje istodobno s ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Antiinfektivi

Fusidatna kiselina Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao koncentracije i fusidatne kiseline i ritonavira u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Rifabutin¹

25-O-dezacetil metabolit rifabutina

150 na dan 500 svakih 12h ↑ 4 puta

↑ 38 puta

↑ 2,5 puta

↑ 16 puta

Pri primjeni ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača istodobno s određenim inhibitorima proiteaze može biti indicirano smanjenje doze rifabutina na 150 mg triput na tjedan. Specifične preporuke treba potražiti u SmPC-u za istodobno primijenjeni inhibitor proteaza. Valja voditi računa i o službenim preporukama za primjereno liječenje tuberkuloze u bolesnika s HIV infekcijom.

Rifampicin Premda rifampicin može inducirati metabolizam ritonavira, ograničeni podaci upućuju na to da je pri primjeni ritonavira u velikim dozama (600 mg dva puta na dan) istodobno s rifampicinom dodatni inducirajući učinak rifampicina (povrh učinka samog ritonavira) slab i vjerojatno ne utječe klinički značajno na razine ritonavira pri liječenju velikim dozama ritonavira. Učinak ritonavira na rifampicin nije poznat.

Vorikonazol

200 svakih 12h 100 svakih 12h ↓ 39% ↓ 24%

Primjenu vorikonazola istodobno s ritonavirom doziranim kao farmakokinetičkim pojačivačem treba izbjegavati, osim ako procjena omjera korist/rizik za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola.

Atovakon Ritonavir doziran kao antiretrovirusni lijek ili kao farmakokinetički pojačivač inducira glukuronidaciju, zbog čega se očekuje da će smanjiti koncentracije atovakona u plazmi. Kada se atovakon daje istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje njegovih serumskih razina ili terapijskih učinaka.

Bedakilin Ne postoji ispitivanje interakcija samo s ritonavirom. U ispitivanju interakcija pojedinačne doze bedakilina i višestrukih doza lopinavira/ritonavira, AUC bedakilina je bio povišen 22%. Ovo povišenje se vjerojatno događa zbog ritonavira i moguć je izraženiji učinak tijekom produljene primjene. Zbog rizika od štetnih događaja uzrokovanih bedakilinom, istodobnu primjenu treba izbjegavati.

Ukoliko korist nadmašuje rizik, istodobna primjena bedakilina s ritonavirom mora se provoditi uz oprez. Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.4 te SmPC za bedakilin).

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Zbog velike terapijske širine klaritromicina, bolesnicima s urednom funkcijom bubrega smanjenje doze ne bi trebalo biti potrebno.

Klaritromicin u dozama većima od 1 g na dan ne treba davati istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ni kao farmakokinetičkim pojačivačem. U bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega valja razmotriti smanjivanje doze klaritromicina - bolesnicima s klirensom kreatinina od 30 do 60 ml/min dozu treba smanjiti za 50%, a onima s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min za 75%.

Delamanid Ne postoje ispitivanja interakcija samo s ritonavirom. U ispitivanju interakcija delamanida u dozi od 100 mg dva puta na dan i lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg dva puta na dan tijekom 14 dana kod zdravih dobrovoljaca, izloženost metabolitu delamanida DM-6705 je bila povišena za 30%. Zbog rizika od produženja QTc intervala povezanog s metabolitom DM-6705, ukoliko je nužna istodobna primjena delamanida i ritonavira, preporučuje se vrlo često praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.4 i SmPC za delamanid).

Eritromicin, itrakonazol Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije eritromicina i itrakonazola u plazmi. Kada se eritromicin ili itrakonazol daju istodobno s ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Ketokonazol 200 na dan 500 svakih 12h

↑ 3,4 puta ↑ 55%

Ritonavir inhibira metabolizam ketokonazola posredovan enzimom CYP3A. Zbog povećane učestalosti nuspojava povezanih s probavnim sustavom i jetrom valja razmotriti smanjivanje doze ketokonazola kada se daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem.

Sulfametoksazol/trimetoprim² 800/160, jednokratna doza

500 svakih 12h

↓ 20% / ↑ 20% ↔

Mijenjanje doze sulfametoksazola/trimetoprima ne bi trebalo biti nužno pri njihovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom.

Antipsihotici/neuroleptici

Klozapin, pimozid Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao koncentracije klozapina ili pimozida u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Haloperidol, risperidon, tioridazin Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao

antiretrovirusni lijek vjerojatno bi inhibirao CYP2D6, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije haloperidola, risperidona i tioridazina. Kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje njihovih terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Lurasidon Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracija lurasidona. Istodobna primjena s lurasidonom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Kvetiapin Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracija kvetiapina. Istodobna primjena ritonavira i kvetiapina je kontraindicirana jer može povećati s kvetiapinom povezanu toksičnost (vidjeti dio 4.3).

β2-agonist (dugodjelujući)

Salmeterol Ritonavir inhibira CYP3A4 te se stoga očekuje znatan porast koncentracija salmeterola u plazmi. Stoga se istodobna primjena ne preporučuje.

Antagonisti kalcijevih kanala

Amlodipin, diltiazem, nifedipin Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao

antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije antagonista kalcijevih kanala u plazmi. Kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje njihovih terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Antagonisti endotelinskih receptora

Bosentan

Istodobna primjena bosentana i ritonavira može povećati maksimalne koncentracije bosentana u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) i površinu ispod krivulje (AUC)

Riocigvat

Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka ritonavira na CYP3A i P-gp. Istodobna primjena riocigvata i ritonavira se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 i sažetak opisa svojstava lijeka za riocigvat).

Derivati ergota

Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin

GI propulziv

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao koncentracije derivata ergota u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Cisaprid Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao koncentracije cisaprida u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Direktno djelujući antivirotici za liječenje HCV-a

Glekaprevir/pibrentasvir Serumske se koncentracije mogu povećati zbog inhibicijskog učinka

ritonavira na P-glikoprotein, BCRP i OATP1B (polipeptid za prijenos organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide)).

Istodobna primjena glekaprevira/pibrentasvira i ritonavira se ne preporučuje zbog povećanog rizika od porasta razine alanin-aminotransferaze (ALT) koji je povezan s povećanom izloženošću glekapreviru.

Inhibitori proteaze HCV-a

Simeprevir 200 jedanput na dan 100 svakih 12h ↑ 7,2 puta ↑ 4,7 puta Ritonavir inhibira CYP3A4 što dovodi do povećanja koncentracije simeprevira u plazmi. Istodobna primjena ritonavira i simeprevira se ne preporučuje.

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin

Hormonski kontraceptivi

Očekuje se da će se koncentracije inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi, koji su izrazito ovisni o metabolizmu posredovanom enzimima CYP3A, poput lovastatina i simvastatina, znatno povećati pri njihovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem. Budući da povećane koncentracija lovastatina i simvastatina mogu u bolesnika izazvati sklonost k pojavi miopatija, uključujući rabdomiolizu, kombinacija tih lijekova s ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Atorvastatin je manje ovisan o metabolizmu posredovanom enzimima CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne ovisi o CYP3A, prijavljena je povećana izloženost rosuvastatinu pri njegovoj istodobnoj primjeni s ritonavirom.

Mehanizam te interakcije nije jasan, no možda je riječ o inhibiciji prijenosnika. Kada se daju istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem, atorvastatin ili rosuvastatin treba davati u najmanjim mogućim dozama. Metabolizam pravastatina ni fluvastatina ne ovisi o CYP3A, te se ne očekuje njihova interakcija s ritonavirom. Ako je indicirano liječenje inhibitorom HMG-CoA reduktaze, preporučuje se pravastatin ili fluvastatin.

Etinilestradiol 50 µg,

jednokratna doza

500 svakih 12h

↓ 40% ↓ 32%

Zbog smanjenja koncentracija etinilestradiola valja razmotriti korištenje mehaničkih ili drugih nehormonskih metoda kontracepcije pri istodobnoj primjeni ritonavira kao antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača. Ritonavir vjerojatno mijenja profil uterinog krvarenja i smanjuje učinkovitost kontraceptiva koji sadržavaju estradiol (vidjeti dio 4.4).

Imunosupresivi

Ciklosporin, takrolimus, everolimus Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao

antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A4, zbog čega se očekuje povećanje koncentracije ciklosporina, takrolimusa i everolimusa u plazmi. Kada se ti lijekovi daju istodobno s ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje njihovih terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Lijekovi koji modificiraju lipide

Lomitapid Inhibitori CYP3A4 povećavaju izloženost lomitapidu, s tim da snažni inhibitori povećavaju izloženost približno 27 puta. Zbog inhibicije CYP3A ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracija lomitapida. Istodobna primjena ritonavira i lomitapida je kontraindicirana (vidjeti SmPC za lomitapid) (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori fosfodiesteraze (PDE5)

doza

Avanafil 50, jednokratna

600 svakih 12 h ↑ 13 puta ↑ 2.4 puta

Istodobna primjena avanafila s ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Sildenafil 100, jednokratna

doza

500 svakih 12h

↑ 11 puta ↑ 4 puta

Pri primjeni sildenafila za liječenje erektilne disfunkcije istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem nužan je oprez, a sildenafil se ni u kojem slučaju ne smije davati u dozama većima od 25 mg u 48 sati (vidjeti i dio 4.4). Istodobna primjena sildenafila s ritonavirom je kontraindicirana u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Tadalafil 20, jednokratna

doza

200 svakih 12h

↑ 124% ↔

Tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije istodobno s ritonavirom kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem treba davati oprezno, u manjim dozama, ne većima od 10 mg tadalafila svaka 72 sata i uz pažljivije praćenje mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Kada se tadalafil primjenjuje istodobno s ritonavirom kod bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom, treba pogledati SmPC za tadalafil.

Vardenafil 5, jednokratna

doza

600 svakih 12h

↑ 49 puta ↑ 13 puta

Sedativi/hipnotici

Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralni i parenteralni midazolam

Istodobna primjena vardenafila s ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povećao koncentracije klorazepata, diazepama, estazolama i flurazepama u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Midazolam se opsežno metabolizira putem CYP3A4. Pri njegovoj primjeni istodobno s ritonavirom moguć je velik porast koncentracije tog benzodiazepina. Ispitivanje interakcija pri istodobnoj primjeni ritonavira i benzodiazepina nije provedeno. Na temelju podataka o drugim inhibitorima CYP3A4, očekuje se da bi koncentracije midazolama u plazmi bile značajno veće pri njegovoj oralnoj primjeni. Stoga se ritonavir ne smije davati istodobno s midazolamom koji se uzima oralno (vidjeti dio 4.3), a pri korištenju ritonavira istodobno s midazolamom za parenteralnu primjenu nužan je oprez. Podaci o istodobnoj primjeni parenteralnog midazolama s drugim inhibitorima proteaza upućuju na to da se razine midazolama u plazmi mogu povećati 3-4 puta. Ako se ritonavir daje istodobno s parenteralnim midazolamom, to treba činiti u jedinici intenzivnog liječenja (JIL) ili u sličnim uvjetima u kojima je moguće pažljivo kliničko praćenje i pružanje primjerene skrbi u slučaju depresije dišnog sustava i/ili produžene sedacije. Valja razmotriti prilagođavanje doze midazolama, posebno ako se daje više od jedne doze midazolama.

Triazolam 0,125,

jednokratna doza

200, 4 doze ↑ > 20 puta ↑ 87%

Istodobno primijenjeni ritonavir vjerojatno bi povisio koncentracije triazolama u plazmi te je stoga kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

Istodobna primjena petidina i ritonavira je kontraindicirana zbog povećanih koncentracija metabolita norpetidina, koji djeluje kao analgetik i kao stimulator središnjeg živčanog sustava (SŽS).

Povećane koncentracije norpetidina mogu povećati rizik od učinaka na SŽS (npr. napadaja); vidjeti dio 4.3.

Alprazolam 1, jednokratna

doza

200 svakih

12h, 2 dana

500 svakih

12h,10 dana

↑ 2,5 puta ↔

↓ 12% ↓ 16%

Metabolizam alprazolama bio je inhibiran nakon uvođenja ritonavira. Nakon primjene ritonavira tijekom 10 dana više nije bilo inhibicijskog učinka ritonavira. Ako se alprazolam daje istodobno s ritonavirom doziranim kao antiretrovirusnim lijekom ili kao farmakokinetičkim pojačivačem, nužan je oprez tijekom prvih nekoliko dana, dok ne nastupi indukcija metabolizma alprazolama.

Buspiron Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija buspirona u plazmi. Kada se buspiron daje istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Sredstva za spavanje

Zolpidem 5 200, 4 doze ↑ 28% ↑ 22% Zolpidem i ritonavir mogu se davati istodobno, uz pažljivo praćenje zbog moguće pojave pretjeranih sedacijskih učinaka.

Sredstva za odvikavanje od pušenja

Bupropion 150 100 svakih 12h

150 600 svakih

12h

↓ 22% ↓ 21%

↓ 66% ↓ 62%

Steroidi

Inhalacijski, injekcijski ili intranazalni flutikazonpropionat, budezonid, triamcinolon

Bupropion se prvenstveno metabolizira putem CYP2B6. Pri istodobnoj primjeni bupropiona s višekratnim dozama ritonavira očekuje se smanjenje razina bupropiona. Smatra se da ti učinci odražavaju indukciju metabolizma bupropiona. No kako se pokazalo da ritonavir i inhibira aktivnost CYP2B6 in vitro, ne smije se premašiti preporučena doza bupropiona. Za razliku od dugotrajne primjene ritonavira, nije bilo značajne interakcije s bupropionom pri kratkotrajnoj primjeni ritonavira u malim dozama (200 mg dva puta na dan tijekom 2 dana), što upućuje na to da se koncentracije bupropiona možda počinju smanjivati nekoliko dana nakon uvođenja ritonavira.

Sistemski učinci kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda (u gornjem se ispitivanju pokazalo da su se razine kortizola u plazmi snizile za 86%), prijavljeni su u bolesnika koji su primali ritonavir i inhalacijski ili intranazalni flutikazonpropionat; sličnih bi učinaka moglo biti i pri primjeni drugih kortikosteroida koji se metaboliziraju putem CYP3A, npr. pri primjeni budezonida i triamcinolona. Slijedom toga, istodobna

Učinci ritonavira na istodobno primijenjene lijekove koji nisu antiretrovirotici

primjena ritonavira doziranog kao antiretrovirusnog lijeka ili kao farmakokinetičkog pojačivača i tih glukokortikoida se ne preporučuje, osim ako očekivana korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). Valja razmotriti smanjivanje doze glukokortikoida i pažljivo pratiti lokalne i sistemske učinke, ili prijeći na primjenu glukokortikoida koji nije supstrat enzima CYP3A4 (npr. beklometazon). Nadalje, u slučaju obustave glukokortikoida može se pokazati potrebnim progresivno smanjivanje doze tijekom dužeg razdoblja.

Deksametazon Ritonavir doziran kao farmakokinetički pojačivač ili kao antiretrovirusni lijek inhibira CYP3A te se zbog toga može očekivati povećanje koncentracija deksametazona u plazmi. Kada se deksametazon daje istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava.

Prednizolon 20 200 svakih 12h ↑ 28% ↑ 9% Kada se prednizolon daje istodobno s ritonavirom preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih učinaka i mogućih nuspojava. AUC prednizolonova metabolita povećao se za 37% i 28% nakon 4 odnosno 14 dana primjene ritonavira.

Nadomjesna terapija tireoidnog hormona

Levotiroksin Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi koji ukazuju na moguću interakciju lijekova koji sadrže ritonavir i levotiroksina. U bolesnika liječenih levotiroksinom potrebno je pratiti tireostimulirajući hormon (TSH) barem prvi mjesec nakon početka i/ili kraja liječenja ritonavirom.

NO: nije određivano.

1. Zasnovano na usporedbi paralelnih skupina. 2.Sulfametoksazol se davao istodobno s trimetoprimom.

Prijavljeni su srčani i neurološki događaji kada se ritonavir davao istodobno s dizopiramidom, meksiletinom ili nefazodonom. Mogućnost interakcija među tim lijekovima ne može se isključiti.

Osim gore navedenih interakcija, budući da se ritonavir u visokom stupnju veže na proteine, treba imati na umu i mogućnost pojačanih terapijskih i toksičnih učinaka zbog istiskivanja na proteine vezanih lijekova primijenjenih istodobno s ritonavirom.

Važne informacije o interakcijama među lijekovima kada se ritonavir daje kao farmakokinetički pojačivač mogu se naći i u SmPC-u za inhibitor proteaze koji se istodobno primjenjuje.

Inhibitori protonske crpke i antagonisti H2-receptora

Inhibitori protonske crpke i antagonisti H2-receptora (npr. omeprazol i ranitidin) mogu smanjiti koncentracije istodobno primijenjenih inhibitora proteaza. Za specifične informacije o utjecaju istodobne primjene pripravaka koji smanjuju kiselost vidjeti SmPC za inhibitor proteaze koji se istodobno daje. Na temelju ispitivanja interakcija inhibitora proteaza pospješenih ritonavirom (lopinavir/ritonavir, atazanavir), pri istodobnoj primjeni omeprazola ili ranitidina ne mijenja se značajno učinkovitost ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača, unatoč blagoj promjeni izloženosti (za oko 6%-18%).

Trudnoća

Ritonaviru je tijekom trudnoće bio izložen velik broj žena (6100 živorođene djece); od njih je 2800 živorođene djece bilo izloženo ritonaviru tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Ti se podaci pretežno odnose na slučajeve u kojima se ritonavir davao u kombinaciji s drugim lijekom, ne u

terapijskim dozama već u manjim dozama, kao pojačivač farmakokinetike drugih IP-ova. Prema tim podacima, stopa urođenih mana nije bila veća od one zabilježene u sustavima za praćenje urođenih mana u općoj populaciji. Podaci dobiveni u životinja pokazali su reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3). Norvir se može primjenjivati tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Ritonavir ima nepoželjne interakcije s oralnim kontraceptivima. Stoga se za vrijeme liječenja treba koristiti drugom djelotvornom i pouzdanom metodom kontracepcije.

Dojenje

Ograničeni objavljeni podaci pokazuju da je ritonavir prisutan u majčinom mlijeku.

Nema informacija o učincima ritonavira na dojenčad niti o učincima lijeka na proizvodnju mlijeka. Zbog mogućnosti (1) prijenosa HIV-a (u HIV-negativne dojenčadi), (2) razvoja virusne rezistencije (u HIV-pozitivne dojenčadi) i (3) pojave ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, žene koje žive s HIV-om ne smiju dojiti svoju djecu ako primaju Norvir.

Plodnost

Podaci o učinku ritonavira na plodnost u ljudi nisu dostupni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke ritonavira na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena. Omaglica je poznata nuspojava o kojoj valja voditi računa pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave povezane s primjenom ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača ovise o određenom istodobno primijenjenom inhibitoru proteaza. Za informacije o nuspojavama vidjeti SmPC za određeni istodobno primijenjeni inhibitor proteaza.

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i iz postmarketinškog praćenja kod odraslih bolesnika

Najčešće zabilježene nuspojave među bolesnicima koji su uzimali ritonavir sam ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima bili su poremećaji probavnog sustava (uključujući proljev, mučninu, povraćanje, bol u gornjem i donjem dijelu abdomena), neurološki poremećaji (uključujući paresteziju i oralnu paresteziju) i umor/astenija.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene prijavljene umjerene do teške nuspojave, koje su moguće ili vjerojatno bile povezane s ritonavirom. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene padajućim slijedom prema njihovoj ozbiljnosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Događaji nepoznate učestalosti su oni prijavljeni praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

U bolesnika koji su uzimali ritonavir sam ili u kombinaciji s drugim antiretroviroticima, zabilježena su povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza više nego peterostruko iznad gornje granice normale, klinički hepatitis i žutica.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s HIV-infekcijom i teškom imunodeficijencijom može se na početku kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (CART) javiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) su također zabilježeni; no zabilježeno je varijabilno vrijeme nastupa poremećaja, koji može nastupiti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika koji su primali ritonavir uočena je pojava pankreatitisa, uključujući bolesnike koji su razvili hipertrigliceridemiju. Neki su slučajevi završili smrtnim ishodom. Bolesnici s uznapredovalom HIV bolesti mogu biti izloženi riziku od povišenja razine triglicerida i pankreatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću i u bolesnika na dugotrajnom kombiniranom antiretrovirusnom liječenju (CART). Učestalost te nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil lijeka Norvir u djece u dobi od dvije godine i starije je sličan onom u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Iskustva s predoziranjem ritonavirom u ljudi su ograničena. Jedan je bolesnik u kliničkom ispitivanju uzimao 1500 mg ritonavira na dan tijekom dva dana i prijavio pojavu parestezije, koja je prošla nakon smanjivanja doze. Prijavljen je slučaj zatajenja bubrega s eozinofilijom.

Među znakove toksičnosti zamijećene u životinja (miševi i štakori) ubrajaju se smanjena aktivnost, ataksija, dispneja i tremori.

Liječenje

Nema specifičnog antidota za predoziranje ritonavirom. Liječenje predoziranja ritonavirom treba se sastojati od općih potpornih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja bolesnika. Zbog karakteristika topivosti i mogućnosti transintestinalne eliminacije, predlaže se da liječenje predoziranja uključuje i ispiranje želuca te primjenu aktivnog ugljena. Budući da se ritonavir opsežno metabolizira u jetri i da se u visokom stupnju veže na proteine, dijaliza vjerojatno ne bi značajnije pomogla u uklanjanju lijeka.