Prevencija kardiovaskularnih događaja

Vasitimb je indiciran za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 5.1) u bolesnika s koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, bilo da su prethodno bili liječeni statinom ili ne.

Hiperkolesterolemija

Vasitimb je indiciran kao dodatak dijeti u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotna obiteljska i poligenska) ili miješanom hiperlipidemijom kad je primjena kombiniranog lijeka prikladna:

• u bolesnika koji nisu dobro kontrolirani samim statinom

• u bolesnika koji su već liječeni statinom i ezetimibom Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (HoFH)

Vasitimb je indiciran kao dodatak dijeti u bolesnika s HoFH-om. Bolesnici također mogu dobivati dodatnu terapiju (npr. afereza lipoproteina niske gustoće [LDL]).

Doziranje

Odobrene jačine lijeka Vasitimb ne omogućuju sva doziranja.

Hiperkolesterolemija

Bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida i s istom mora nastaviti tijekom liječenja lijekom Vasitimb.

Lijek se primjenjuje peroralno. Vasitimb se uzima navečer, u dozama od 10/10 mg na dan do

10/80 mg na dan. Uobičajena doza je jednokratna večernja doza od 10/20 mg na dan ili 10/40 mg na dan. Doza od 10/80 mg preporučuje se samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i visokim rizikom od razvoja kardiovaskularnih komplikacija u kojih nije postignut terapijski cilj pomoću nižih doza i kad je očekivana korist veća od mogućih rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Prije početka liječenja ili prilagodbe doze mora se uzeti u obzir razina lipoproteina niske gustoće (LDL kolesterol), rizik nastanka koronarne bolesti i odgovor na trenutnu terapiju za snižavanje kolesterola.

Doza lijeka Vasitimb mora biti prilagođena pojedinom bolesniku na temelju raspoloživih podataka o djelotvornosti različitih jačina lijeka Vasitimb (vidjeti dio 5.1, Tablica 2) i odgovora bolesnika na trenutnu terapiju za snižavanje kolesterola. Ako je to potrebno, doza se može prilagođivati u razmacima koji ne smiju biti kraći od 4 tjedna. Vasitimb se može uzimati s hranom ili bez nje. Tableta se ne smije lomiti.

Bolesnici s koronarnom bolesti srca i AKS događajem u anamnezi

U ispitivanju smanjivanja rizika od kardiovaskularnih događaja (IMPROVE-IT), početna je doza bila 10/40 mg jedanput na dan, navečer. Doza od 10/80 mg preporučuje se samo kad se očekuje da će koristi biti veće od mogućih rizika.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Preporučena početna doza lijeka Vasitimb za bolesnike s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je 10/40 mg na dan, navečer. Doza od 10/80 mg preporučuje se samo kad je očekivana korist veća od mogućih rizika (vidjeti gore; dijelovi 4.3 i 4.4). Vasitimb se može davati ovim bolesnicima kao dodatak drugom obliku liječenja za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili kada drugi oblici liječenja nisu dostupni.

U bolesnika koji istodobno s lijekom Vasitimb uzimaju lomitapid, doza lijeka Vasitimb ne smije biti viša od 10/40 mg na dan (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Vasitimb se mora uzeti najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon primjene sekvestranata žučnih kiselina.

U bolesnika koji istodobno s lijekom Vasitimb uzimaju amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem ili lijekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, doza lijeka Vasitimb ne smije biti viša 10/20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

U bolesnika koji istodobno s lijekom Vasitimb uzimaju hipolipemičke doze niacina (≥1 g/dan) doza lijeka Vasitimb ne smije biti viša od 10/20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze u starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Liječenje se mora započeti pod nadzorom specijalista.

Adolescenti u dobi od 10 ili više godina (pubertetski status: dječaci Tannerov stupanj II ili veći i djevojčice koje su imale menarhu prije najmanje godinu dana): Kliničko iskustvo u pedijatrijskih i adolescentskih bolesnika (u dobi od 10 do 17 godina) je ograničeno. Preporučena uobičajena početna doza je 10/10 mg jedanput na dan, navečer. Preporučeni raspon doza je od 10/10 mg do najviše 10/40 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Djeca u dobi do 10 godina: Ne preporučuje se primjena lijeka Vasitimb u djece mlađe od 10 godina jer nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 5.2). Iskustvo u predpubertetske djece je ograničeno.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh broj bodova 5 do 6). Ne preporučuje se liječenje lijekom Vasitimb u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh broj bodova 7 do 9) ili teškim (Child-Pugh broj bodova >9) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije ≥60 ml/min/1,73 m²). U bolesnika s kroničnom bolešću bubrega i procijenjenom brzinom glomerularne filtracije <60 ml/min/1,73 m², preporučena doza lijeka Vasitimb je 10/20 mg jedanput na dan navečer (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2). Više doze trebaju se primjenjivati uz oprez.

Način primjene

Vasitimb je za peroralnu primjenu. Vasitimb se može primjenjivati navečer kao jedna doza.

• Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

• Aktivna bolest jetre ili trajno povišene vrijednosti serumskih transaminaza nepoznate etiologije.

• Istodobna primjena s potentnim inhibitorima enzima CYP3A4 (lijekovi koji povećavaju AUC za približno 5 puta ili više) (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lijekovi koji sadrže kobicistat) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

• Istodobna primjena s gemfibrozilom, ciklosporinom ili danazolom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

• Istodobna primjena lomitapida s dozama lijeka Vasitimb >10/40 mg u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Nakon stavljanja ezetimiba u promet bili su prijavljeni slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika u kojih se razvila rabdomioliza uzimala je statine istodobno s ezetimibom. Rabdomioliza je, međutim, bila vrlo rijetko prijavljena u bolesnika koji su ezetimib uzimali kao monoterapiju i vrlo

rijetko kad je ezetimib dodavan drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju rizik od rabdomiolize.

Vasitimb sadrži simvastatin. Simvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, ponekad uzrokuje miopatiju koja se očituje kao bol, osjetljivost ili slabost u mišićima, s porastom vrijednosti kreatin kinaze (CK) više od 10 puta iznad gornje granice normale (GGN). Miopatija se ponekad može razviti u rabdomiolizu sa ili bez akutnog zatajenja bubrega zbog mioglobinurije, a vrlo rijetko ima smrtni ishod. Rizik od nastanka miopatije raste s povišenjem inhibitornog djelovanja HMG-CoA reduktaze u plazmi (tj. povišenim razinama simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi), koje dijelom može biti uzrokovano lijekovima koji ulaze u interakcije i interferiraju s metabolizmom i/ili putevima prijenosa simvastatina (vidjeti dio 4.5).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik za razvoj miopatije/rabdomiolize kod primjene simvastatina ovisi o dozi. U bazi podataka kliničkog ispitivanja tijekom kojeg se

41 413 bolesnika liječilo simvastatinom, od kojih se 24 747 (približno 60%) prosječno pratilo najmanje 4 godine, incidencija miopatije iznosila je približno 0,03% uz dozu od 20 mg na dan, 0,08% uz dozu od 40 mg na dan i 0,61% uz dozu od 80 mg na dan. U tim su ispitivanjima bolesnici bili strogo nadzirani i nisu primali neke lijekove za koje se zna da ulaze u interakcije sa simvastatinom.

U kliničkom ispitivanju u kojem su bolesnici s infarktom miokarda u anamnezi uzimali simvastatin u dozi od 80 mg na dan (srednje trajanje praćenja 6,7 godina), incidencija miopatije bila je približno 1,0% u odnosu na 0,02% u bolesnika koji su uzimali dozu od 20 mg na dan. U približno polovice ovih slučajeva miopatija je nastala tijekom prve godine liječenja. Incidencija miopatije u svakoj sljedećoj godini liječenja iznosila je približno 0,1% (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Rizik od razvoja miopatije veći je u bolesnika koji uzimaju ezetimib/simvastatin u dozi od 10/80 mg nego drugu terapiju na bazi statina koja podjednako djelotvorno snižava LDL kolesterol. Stoga se doza ezetimiba/simvastatina od 10/80 mg smije primjenjivati samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija, u kojih nije postignut terapijski cilj pomoću nižih doza i kada je očekivana korist liječenja veća od mogućih rizika. U bolesnika koji uzimaju ezetimib/simvastatin u dozi od 10/80 mg i potreban im je lijek koji ulazi u interakcije sa statinima, treba primijeniti nižu dozu ezetimiba/simvastatina ili drugi terapijski režim na bazi statina kod kojeg je mogućnost ulaska u interakcije manja (vidjeti niže Mjere za smanjenje rizika od miopatije uzrokovane interakcijom lijekova i dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

U ispitivanju “Poboljšano smanjenje ishoda: međunarodno ispitivanje djelotvornosti lijeka Vytorin“ (engl. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE-IT), 18 144 bolesnika s koronarnom bolesti srca i AKS događajem u anamnezi bilo je randomizirano u skupinu koja je primala ezetimib/simvastatin 10/40 mg na dan (n=9067) ili u skupinu koja je primala simvastatin 40 mg na dan (n=9077). Tijekom razdoblja praćenja s medijanom od 6,0 godina, incidencija miopatije iznosila je 0,2% za ezetimib/simvastatin i 0,1% za simvastatin, gdje je miopatija bila definirana kao neobjašnjiva mišićna slabost ili bol uz serumski CK ≥10 puta GGN ili CK ≥5 i <10 puta GGN na dva uzastopna mjerenja. Incidencija rabdomiolize iznosila je 0,1% za ezetimib/simvastatin i 0,2% za simvastatin, gdje je rabdomioliza bila definirana kao neobjašnjiva mišićna slabost ili bol uz serumski CK ≥10 puta GGN s dokazanim oštećenjem funkcije bubrega, ≥5 puta GGN i <10 puta GGN na dva uzastopna mjerenja s dokazanim oštećenjem funkcije bubrega ili CK ≥10 000 IU/l bez dokazanog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).

U kliničkom ispitivanju u kojem je više od 9000 bolesnika s kroničnom bolešću bubrega bilo nasumično određeno da primaju ezetimib/simvastatin u dozi od 10/20 mg na dan (n=4650) ili placebo (n=4620) (medijan praćenja: 4,9 godina), incidencija miopatije bila je 0,2% za ezetimib/simvastatin i 0,1% za placebo (vidjeti dio 4.8.).

U kliničkom ispitivanju u kojem su bolesnici s visokim rizikom od kardiovaskularne bolesti bili liječeni simvastatinom u dozi od 40 mg na dan (medijan praćenja: 3,9 godina), incidencija miopatije bila je približno 0,05% u bolesnika ne-kineskog porijekla (n = 7367) u usporedbi s 0,24% u bolesnika kineskog porijekla (n = 5468). Iako su Kinezi bili jedina azijska populacija procijenjena u ovom

kliničkom ispitivanju, kod propisivanja ezetimiba/simvastatina bolesnicima azijatskog porijekla potreban je oprez i treba primijeniti najnižu potrebnu dozu.

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Vasitimb potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija transportnih proteina OATP u jetri može povećati sistemsku izloženost simvastatinu i povisiti rizik od miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija može se javiti kao posljedica inhibicije uzrokovane interakcijom lijekova (npr. ciklosporin) ili u bolesnika s genotipom SLCO1B1 c.521T>C.

Bolesnici koji nose alel gena SLCO1B1 (c.521T>C) koji kodira manje aktivni protein OATP1B1 imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povišen rizik od miopatije. Rizik od miopatije povezane s visokom dozom (80 mg) simvastatina iznosi oko 1% općenito, bez genetskog testiranja. Na temelju rezultata ispitivanja SEARCH, homozigotni nositelji alela C (koji se još zovu CC) liječeni dozom od 80 mg imaju 15% rizik od miopatije unutar jedne godine, dok je taj rizik za heterozigotne nositelje alela C (CT) 1,5%. Taj je rizik 0,3% u bolesnika koji imaju najčešći genotip (TT) (vidjeti dio 5.2). Kad je dostupna, genotipizaciju za utvrđivanje prisutnosti alela C treba razmotriti kao dio procjene omjera koristi i rizika prije propisivanja simvastatina u dozi od 80 mg pojedinim bolesnicima, a visoke doze izbjegavati u onih u kojih se pronađe da nose genotip CC. Međutim, odsutnost ovog gena nakon genotipizacije ne isključuje miopatiju koja i dalje može nastati.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) ne smije se mjeriti nakon većeg tjelesnog napora ili kad je prisutan neki drugi mogući uzrok povećanja CK, jer to otežava tumačenje izmjerenih vrijednosti. Ako su početne vrijednosti CK značajno povišene (>5 x GGN), mjerenje se mora ponoviti za 5 do 7 dana radi provjere nalaza.

Prije početka liječenja

Sve bolesnike koji započinju liječenje lijekom Vasitimb ili u kojih se povećava doza lijeka Vasitimb mora se upozoriti na rizik od miopatije i uputiti ih da odmah prijave bol, osjetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka.

Nužan je oprez u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za razvoj rabdomiolize. Kako bi se utvrdila referentna početna vrijednost, mora se izmjeriti vrijednost CK prije početka liječenja u sljedećim slučajevima:

• u starijih osoba (u dobi od 65 godina i starijih)

• u žena

• u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

• u bolesnika s hipotiroidizmom koji nisu kontrolirani

• u bolesnika s osobnom ili obiteljskom anamnezom nasljednih mišićnih bolesti

• u bolesnika u kojih je prethodno uzimanje statina ili fibrata imalo toksične učinke na mišiće

• u bolesnika koji prekomjerno konzumiraju alkohol.

U tim slučajevima mora se razmotriti mogući rizik u odnosu na moguću korist liječenja i preporučuje se klinički nadzor bolesnika. Ako je bolesnik već imao mišićne tegobe uz prethodno liječenje fibratom ili statinom, liječenje bilo kojim lijekom koji sadrži statin (kao što je Vasitimb) treba započeti samo uz oprez. Ako je početna vrijednost CK značajno povišena (>5 x GGN), ne smije se započeti s liječenjem.

Za vrijeme liječenja

Ako se u bolesnika koji uzimaju Vasitimb pojave bol, slabost ili grčevi u mišićima, potrebno im je izmjeriti vrijednosti kreatin kinaze. Ako izmjerene vrijednosti kreatin kinaze budu značajno povišene (>5 x GGN), premda prethodno nije bilo većeg tjelesnog napora, liječenje se mora prekinuti. Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne nelagode, može se razmotriti prekid liječenja čak i ako je vrijednost kreatin kinaze <5 x GGN. Liječenje se mora prekinuti ako iz bilo kojeg razloga postoji sumnja na miopatiju.

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom (vidjeti dio 4.8).

Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje lijeka Vasitimb ili uvođenje nekog drugog lijeka koji sadrži statin, no u najnižoj dozi i uz strogi nadzor bolesnika.

Veća učestalost miopatije zapažena je u bolesnika u kojih je doza simvastatina titrirana na 80 mg (vidjeti dio 5.1). Preporučuje se periodično mjeriti CK, jer to može biti korisno u prepoznavanju subkliničkih slučajeva miopatije. Međutim, to ne znači da će se na taj način spriječiti miopatija.

Liječenje lijekom Vasitimb mora se privremeno prekinuti nekoliko dana prije planiranog većeg kirurškog zahvata i u slučaju bilo kojeg akutnog medicinskog stanja ili kirurškog zahvata.

Mjere za smanjenje rizika od miopatije uzrokovane interakcijom lijekova (vidjeti također dio 4.5)

Rizik od miopatije i rabdomiolize značajno se povećava kod istodobne primjene lijeka Vasitimb i potentnih inhibitora enzima CYP3A4 (kao što su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lijekovi koji sadrže kobicistat), kao i ciklosporina, danazola i gemfibrozila. Primjena ovih lijekova je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Zbog toga što Vasitimb sadrži simvastatin, rizik od miopatije i rabdomiolize također se povećava kod istodobne primjene drugih fibrata, hipolipemičkih doza niacina (≥1 g/dan) ili kod istodobne primjene amiodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema i određenih doza lijeka Vasitimb (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan kod istodobne primjene fusidatne kiseline i lijeka Vasitimb. U bolesnika s HoFH-om, ovaj rizik može biti povećan kod istodobne primjene lomitapida s lijekom Vasitimb (vidjeti dio 4.5).

Stoga je kontraindicirana istodobna primjena lijeka Vasitimb s inhibitorima enzima CYP3A4 itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lijekovima koji sadrže kobicistat (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Ako je liječenje jakim inhibitorima CYP3A4 (lijekovi koji povećavaju AUC približno 5 puta ili više) neizbježno, tijekom liječenja tim lijekovima mora se prekinuti s primjenom lijeka Vasitimb (i razmotriti primjena drugog statina). Štoviše, nužan je oprez kod istodobne primjene lijeka Vasitimb s nekim drugim slabijim inhibitorima enzima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Istodobno uzimanje soka od grejpa i lijeka Vasitimb mora se izbjegavati.

Vasitimb se ne smije davati istodobno sa sustavnim formulacijama fusidatne kiseline ili unutar 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika gdje se primjena sistemske fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali fusidatnu kiselinu i statine u kombinaciji (vidjeti dio 4.5). Bolesnika se mora savjetovati da odmah potraži liječničku pomoć ako se pojave bilo kakvi simptomi slabosti mišića, boli

ili osjetljivosti.

Terapija statinima se može ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline. U iznimnim okolnostima, kada je potrebna dugotrajna primjena sistemske fusidatne kiseline,

primjerice za liječenje teških infekcija, potrebu za istodobnom primjenom lijeka Vasitimb i fusidatne kiseline treba uzeti u obzir samo od slučaja do slučaja i pod strogim liječničkim nadzorom.

Istodobna primjena lijeka Vasitimb u dozama višim od 10/20 mg na dan i hipolipemičkih doza niacina (≥1 g/dan) mora se izbjeći, osim ako je izgledno da će korist od kliničkih učinaka prevagnuti nad povećanim rizikom od miopatije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Rijetki slučajevi miopatije/rabdomiolize bili su povezani s istodobnom primjenom inhibitora HMG- CoA reduktaze i hipolipemičkih doza niacina (nikotinatna kiselina) (≥1 g/dan), a oba lijeka mogu izazvati miopatiju kad se daju sami.

U kliničkom ispitivanju (medijan praćenja: 3,9 godina) koje je uključivalo bolesnike s visokim rizikom od kardiovaskularne bolesti i dobro kontroliranim razinama LDL-kolesterola pomoću simvastatina u dozi od 40 mg na dan s ezetimibom u dozi od 10 mg ili bez njega, nije bilo dodatnog poboljšanja kardiovaskularnih ishoda kad su se dodavale hipolipemičke doze niacina (nikotinatne kiseline) (≥1 g/dan). Stoga liječnici koji razmatraju istodobnu primjenu terapije simvastatinom i hipolipemičkim dozama niacina (nikotinatnom kiselinom) (≥1 g/dan) ili lijekovima koji sadrže niacin moraju pažljivo razmotriti moguću korist i rizike i pozorno pratiti bolesnike zbog znakova i simptoma boli, osjetljivosti ili slabosti u mišićima, osobito tijekom prvih mjeseci liječenja i kod povišenja doze jednog od ta dva lijeka.

Osim toga, u ovom je ispitivanju incidencija miopatije iznosila približno 0,24% u kineskih bolesnika na simvastatinu u dozi od 40 mg ili ezetimibu/simvastatinu u dozi od 10/40 mg u usporedbi s 1,24% u kineskih bolesnika na simvastatinu u dozi od 40 mg ili ezetimibu/simvastatinu u dozi od 10/40 mg primijenjenih istodobno s nikotinatnom kiselinom/laropiprantom s prilagođenim otpuštanjem u dozi od 2000 mg/40 mg. Iako su Kinezi bili jedina azijska populacija procijenjena u ovom kliničkom ispitivanju, zbog veće incidencije miopatije u bolesnika kineskog nego u ne-kineskog porijekla, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vasitimb s hipolipemičkim dozama niacina (nikotinatne kiseline) (≥1 g/dan) u bolesnika azijatskog porijekla.

Acipimoks je strukturno sličan niacinu. Iako acipimoks nije bio ispitan, rizik od toksičnih učinaka na mišiće može biti sličan onome niacina.

Istodobna primjena lijeka Vasitimb u dozama višim od 10/20 mg na dan i amiodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema mora se izbjegavati. U bolesnika s HoFH-om, istodobna primjena lijeka Vasitimb u dozama višim od 10/40 mg na dan s lomitapidom mora se izbjegavati (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Bolesnici koji uzimaju druge lijekove s umjerenim inhibitornim učinkom na CYP3A4 u terapijskim dozama istodobno s lijekom Vasitimb, osobito višim dozama lijeka Vasitimb, mogu imati povišen rizik od miopatije. Kad se Vasitimb primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorom CYP3A4 (lijekovi koji povećavaju AUC približno 2 do 5 puta), možda će biti potrebna prilagodba doze. Za određene umjerene CYP3A4 inhibitore npr. diltiazem, preporučuje se maksimalna doza od 10/20 mg lijeka Vasitimb (vidjeti dio 4.2).

Simvastatin je supstrat efluksnog prijenosnika proteina rezistencije raka dojke na lijekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije; stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze simvastatina ovisno o dozi koja je propisana. Istodobna primjena elbasvira i grazoprevira sa simvastatinom nije bila ispitivana; međutim, doza lijeka Vasitimb u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrže elbasvir i grazoprevir ne

smije biti veća od 10/20 mg na dan (vidjeti dio 4.5).

Nisu provedena ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti istodobne primjene lijeka Vasitimb i fibrata. Rizik od razvoja miopatije povećan je kod istodobne primjene simvastatina i fibrata (osobito gemfibrozila). Stoga je istodobna primjena lijeka Vasitimb i gemfibrozila kontraindicirana (vidjeti dio 4.3), a istodobna primjena s drugim fibratima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Daptomicin

Uz istodobnu primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatina) i daptomicina, prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize. Prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze s daptomicinom potreban je oprez budući da oba lijeka mogu uzrokovati miopatiju i/ili rabdomiolizu kad se daju sami. U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ezetimiba/simvastatina, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika. Provjerite informacije o lijeku za daptomicin kako biste dobili dodatne informacije o ovoj potencijalnoj interakciji s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom i ezetimibom/simvastatinom), kao i za dodatne naputke vezano uz nadzor bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Jetreni enzimi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, u kojima su bolesnici istodobno primali ezetimib i simvastatin, zabilježeno je uzastopno povišenje vrijednosti transaminaza (≥3 x GGN) (vidjeti dio 4.8).

U ispitivanju IMPROVE-IT, 18 144 bolesnika s koronarnom bolesti srca i AKS događajem u anamnezi bilo je randomizirano u skupinu koja je primala ezetimib/simvastatin 10/40 mg na dan (n=9067) ili u skupinu koja je primala simvastatin 40 mg na dan (n=9077). Tijekom razdoblja praćenja s medijanom od 6,0 godina, incidencija uzastopno povišenih transaminaza (≥3 x GGN) iznosila je 2,5% za ezetimib/simvastatin i 2,3% za simvastatin (vidjeti dio 4.8).

U kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem je više od 9000 bolesnika s kroničnom bolešću bubrega bilo randomizirano da primaju ezetimib/simvastatin u dozi od 10/20 mg na dan (n=4650) ili placebo (n=4620) (medijan praćenja: 4,9 godina), incidencija uzastopno povišenih vrijednosti transaminaza (>3 x GGN) bila je 0,7% za ezetimib/simvastatin i 0,6% za placebo (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se napraviti pretrage funkcije jetre prije početka liječenja lijekom Vasitimb te tijekom liječenja prema kliničkoj procjeni. U bolesnika u kojih se doza titrira do 10/80 mg mora se napraviti dodatna pretraga prije titriranja, 3 mjeseca nakon titriranja na dozu od 10/80 mg i povremeno nakon toga (npr. svakih 6 mjeseci) tijekom prve godine liječenja. Posebna pozornost mora se posvetiti bolesnicima u kojih se jave povišene vrijednosti transaminaza; u tih se bolesnika mora odmah ponoviti mjerenje enzima i potom ih raditi češće nego u drugih bolesnika. U slučaju daljnjeg porasta vrijednosti transaminaza, osobito ako porastu 3 x iznad GGN i ostanu trajno povišene, liječenje lijekom Vasitimb mora se prekinuti. Potrebno je imati na umu da ALT može potjecati i iz mišića, pa stoga povećanje ALT zajedno s kreatin kinazom može ukazivati na miopatiju (vidjeti gore, Miopatija/rabdomioliza).

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi zatajenja jetre sa i bez smrtnog ishoda u bolesnika koji su uzimali statine, uključujući simvastatin. Ako tijekom liječenja lijekom Vasitimb nastupi ozbiljno oštećenje jetre s kliničkim simptomima i/ili hiperbilirubinemijom ili žuticom, odmah prekinite liječenje. Ako se ne pronađe druga etiologija, nemojte ponovno započeti liječenje lijekom Vasitimb.

Vasitimb se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji konzumiraju znatne količine alkohola. Oštećenje funkcije jetre

Kako nisu poznati učinci povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, u tih se bolesnika ne preporučuje primjena lijeka Vasitimb (vidjeti dio 5.2).

Šećerna bolest

Neki dokazi pokazuju da statini kao klasa lijekova podižu razinu glukoze u krvi i u nekih bolesnika, s visokim rizikom od šećerne bolesti u budućnosti, mogu dovesti do razine hiperglikemije kod koje je primjereno službeno primijeniti liječenje šećerne bolesti. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika statinima veće je od ovog rizika i stoga to ne bi trebalo biti razlog za prekid liječenja statinima.

Rizične bolesnike (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba klinički i biokemijski nadzirati sukladno nacionalnim smjernicama.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost ezetimiba primijenjenog istodobno sa simvastatinom u bolesnika u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom procijenjena je u kontroliranom kliničkom ispitivanju u adolescentnih mladića (Tannerov stupanj II ili veći) i djevojaka koje su imale menarhe prije najmanje godinu dana.

U tom ograničenom kontroliranom ispitivanju općenito nije bilo primjetnog učinka na rast ili spolno sazrijevanje u adolescentnih mladića i djevojaka, kao niti ikakvog učinka na trajanje menstruacijskog ciklusa u djevojaka. Međutim, nisu ispitani učinci ezetimiba na rast i spolno sazrijevanje kod liječenja koje traje dulje od 33 tjedna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Sigurnost i djelotvornost ezetimiba primijenjenog istodobno sa simvastatinom u dozama višima od 40 mg na dan nisu ispitane u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina.

Ezetimib nije ispitan u bolesnika mlađih od 10 godina ili djevojčica koje još nisu dobile menstruaciju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Nije ispitan dugotrajni utjecaj terapije ezetimibom u bolesnika mlađih od 17 godina na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.

Fibrati

Nisu utvrđena sigurnost i djelotvornost istodobne primjene ezetimiba i fibrata (vidjeti gore i dijelove 4.3 i 4.5).

Antikoagulansi

Ako se lijek Vasitimb dodaje terapiji varfarinom, drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluindionom, nužno je na odgovarajući način pratiti međunarodni normalizirani omjer (INR) (vidjeti dio 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća tijekom liječenja nekim statinima, uključujući i simvastatin, osobito kod dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Znakovi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, smanjenje tjelesne težine i vrućica). Ako se sumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, liječenje lijekom Vasitimb mora se prekinuti.

Vasitimb sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Više mehanizama može pridonijeti potencijalnim interakcijama s inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Lijekovi ili biljni pripravci koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve prijenosa (npr. OATP1B) mogu povisiti koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi te mogu dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Farmakodinamičke interakcije

Interakcije s hipolipemicima koji mogu uzrokovati miopatiju kada se primjenjuju sami

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, povećan je kod istodobne primjene simvastatina i fibrata. Osim toga, simvastatin stupa u farmakokinetičku interakciju s gemfibrozilom koja dovodi do povišenja koncentracije simvastatina u plazmi (vidjeti niže Farmakokinetičke interakcije i dijelove 4.3 i 4.4). Rijetki slučajevi razvoja miopatije/rabdomiolize bili su povezani s istodobnom primjenom simvastatina i hipolipemičkih doza niacina (≥1 g/dan) (vidjeti dio 4.4).

Fibrati mogu povećati izlučivanje kolestrola u žuč i tako dovesti do razvoja kolelitijaze. U pretkliničkim istraživanjima na psima, ezetimib je povećao kolesterol u žuči žučne vrećice (vidjeti dio 5.3). Premda važnost ovog pretkliničkog nalaza za ljude nije poznata, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vasitimb i fibrata (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetiče interakcije

Preporuke za propisivanje lijekova koji ulaze u interakciju sažeto su prikazane u sljedećoj tablici (dodatni podaci navedeni su u tekstu; također vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Doza lijeka Vasitimb ne smije biti viša od 10/20 mg na dan

10

H A L M E D

30 - 01 - 2024

Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem

Ne preporučuje se primjena s lijekom Vasitimb u bolesnika azijatskog porijekla

Niacin (nikotinatna kiselina) (≥1 g/day)

Ne preporučuje se primjena s lijekom Vasitimb

Drugi Fibrati Fusidatna kiselina

Potentni inhibitori CYP3A4, npr. Itrakonazol

Ketokonazol Posakonazol Vorikonazol Eritromicin Klaritromicin Telitromicin

Inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir) Boceprevir

Telaprevir Nefazodon Kobicistat Ciklosporin Danazol Gemfibrozil

Preporuke za propisivanje

Lijekovi koji ulaze u interakcije

Učinci drugih lijekova na ezetimib/simvastatin Ezetimib/simvastatin

Niacin: U ispitivanju na 15 zdravih odraslih ispitanika, istodobna primjena ezetimiba/simvastatina (10/20 mg na dan kroz 7 dana) dovela je do malog povećanja prosječne površine ispod krivulje koncentracije (AUC) niacina (22%) i nikotinurinske kiseline (19%) koji su bili primijenjeni u obliku NIASPAN tableta s produljenim oslobađanjem (1000 mg tijekom 2 dana i 2000 mg tijekom 5 dana nakon nemasnog doručka). U istom je ispitivanju istodobna primjena NIASPAN tableta blago povisila prosječni AUC ezetimiba (9%), ukupnog ezetimiba (26%), simvastatina (20%) i simvastatinske kiseline (35%) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Interakcije lijekova s višim dozama simvastatina nisu ispitivane.

Ezetimib

Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije utjecala na njegovu bioraspoloživost. Ovako smanjena apsorpcija ne smatra se klinički značajnom.

Kolestiramin: Istodobna primjena kolestiramina smanjila je prosječnu površinu ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za približno 55%. Dodatno sniženje LDL kolesterola zbog dodavanja lijeka Vasitimb kolestiraminu može biti umanjeno zbog njihove interakcije (vidjeti dio 4.2).

Ciklosporin: U ispitivanju koje je uključilo osam bolesnika nakon presađivanja bubrega s klirensom kreatinina >50 ml/min na stabilnoj dozi ciklosporina, jednokratna primjena ezetimiba u dozi od 10 mg povećala je prosječni AUC ukupnog ezetimiba 3,4 puta (raspon: 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom iz drugog ispitivanja koja je primala samo ezetimib (n=17). U drugom je pak ispitivanju bolesnik s presađenim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega, koji je primao ciklosporin i više drugih lijekova, imao 12 puta veću koncentraciju ukupnog ezetimiba od kontrolnih ispitanika koji su primali samo ezetimib. U ukriženom kliničkom ispitivanju kroz dva razdoblja u 12 zdravih ispitanika, svakodnevna primjena ezetimiba u dozi od 20 mg tijekom 8 dana i jednokratna primjena doze od 100 mg ciklosporina 7. dana dovela je do prosječnog povećanja AUC-a ciklosporina od 15% (raspon: od 10% smanjenja do 51% povećanja) u usporedbi s jednokratnom primjenom samo ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobne primjene ezetimiba na ekspoziciju ciklosporinu u bolesnika s presađenim bubregom.

Istodobna primjena lijeka Vasitimb i ciklosporina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Fibrati: Istodobna primjena fenofibrata ili gemfibrozila povisila je koncentraciju ukupnog ezetimiba za otprilike 1,5 puta, odnosno 1,7 puta. Premda se ova povišenja ne smatraju klinički značajnima, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Vasitimb i fibrata (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Simvastatin

Simvastatin je supstrat citokroma P450 3A4. Potentni inhibitori citokroma P450 3A4 povećavaju rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize time što povećavaju inhibitornu aktivnost HMG-CoA reduktaze u plazmi u vrijeme liječenja simvastatinom. Ovi inhibitori uključuju itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lijekovi koji sadrže kobicistat. Istodobna primjena s itrakonazolom dovela je do porasta ekspozicije simvastatinskoj kiselini (aktivni beta-hidroksilna kiselina metabolit) više od 10 puta. Telitromicin je doveo do porasta ekspozicije simvastatinskoj kiselini 11 puta.

Kontraindicirana je istodobna primjena s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lijekovima koji sadrže kobicistat, kao i s gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom (vidjeti dio 4.3). Ako je liječenje potentnim inhibitorima CYP3A4 (lijekovima koji povećavaju AUC približno 5 puta ili više) neizbježno, za njegova trajanja mora se prekinuti uzimanje lijeka Vasitimb (i razmotriti primjenu nekog drugog statina). Nužan je oprez kod istodobne primjene lijeka Vasitimb s određenim lijekovima koji su manje potentni inhibitori CYP3A4: flukonazol, verapamil ili diltiazem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tikagrelor: Istodobna primjena tikagrelora sa simvastatinom povećala je C^max simvastatina za 81% i AUC simvastatina za 56% i povećala je C^max simvastatinske kiseline za 64% i AUC simvastatinske kiseline za 52% s nekim pojedinačnim povećanjima od 2 do 3 puta. Istodobna primjena tikagrelora s dozama simvastatina koje prelaze 40 mg dnevno može uzrokovati nuspojave uzrokovane simvastatinom, što treba odvagati u odnosu na potencijalne prednosti. Nije bilo učinka simvastatina na plazmatsku razinu tikagrelora. Istodobna primjena tikagrelora s dozama simvastatina ili lovastatina većima od 40 mg se ne preporučuje.

Flukonazol: Prijavljeni su rijetki slučajevi rabdomiolize povezani s istodobnom primjenom simvastatina i flukonazola (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin: Istodobna primjena ciklosporina i lijeka Vasitimb povećava rizik od razvoja miopatije/rabdomiolize; stoga je primjena s ciklosporinom kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Premda mehanizam još nije u potpunosti razjašnjen, pokazalo se da ciklosporin povećava AUC inhibitora HMG-CoA reduktaze. Povećanje AUC-a simvastatinske kiseline vjerojatno je, barem djelomično, posljedica inhibicije enzima CYP3A4 i/ili OATP1B1.

Danazol: Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kod istodobne primjene danazola i lijeka Vasitimb; stoga je primjena s danazolom kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil povećava AUC simvastatinske kiseline 1,9 puta, vjerojatno zbog inhibicije glukuronidacije i/ili OATP1B1 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Istodobna primjena s gemfibrozilom je kontraindicirana.

Fusidatna kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može se povećati istodobnom primjenom sistemske fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički ili oboje) još uvijek nije poznat. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali ovu kombinaciju. Istodobna primjena ove kombinacije može prouzročiti povišene koncentracije oba lijeka u plazmi.

Ako je liječenje fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje simvastatinom mora se prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).

Amiodaron: Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kod istodobne primjene amiodarona i simvastatina (vidjeti dio 4.4). U kliničkom je ispitivanju miopatija bila prijavljena u 6% bolesnika koji

su primali simvastatin u dozi od 80 mg i amiodaron. Stoga doza lijeka Vasitimb u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrže amiodaron ne smije biti viša od 10/20 mg na dan.

Blokatori kalcijevih kanala

Verapamil: Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kod istodobne primjene verapamila i simvastatina u dozi od 40 mg ili 80 mg (vidjeti dio 4.4). U farmakokinetičkom ispitivanju, istodobna primjena simvastatina i verapamila povisila je ekspoziciju simvastatinskoj kiselini 2,3 puta, što je vjerojatno djelomično bila posljedica inhibicije enzima CYP3A4. Stoga doza lijeka Vasitimb u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrže verapamil ne smije biti viša od 10/20 mg na dan.

Diltiazem: Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kod istodobne primjene diltiazema i simvastatina od 80 mg (vidjeti dio 4.4). U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju istodobna primjena diltiazema i simvastatina povisila izloženost simvastatinskoj kiselini 2,7 puta, najvjerojatnije zbog inhibicije enzima CYP3A4. Stoga doza lijeka Vasitimb u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrže diltiazem ne smije biti viša od 10/20 mg na dan.

Amlodipin: Bolesnici koji uzimaju amlodipin i istodobno se liječe simvastatinom imaju povećan rizik od miopatije. U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju istodobna primjena amlodipina povisila ekspoziciju simvastatinskoj kiselini 1,6 puta. Stoga doza lijeka Vasitimb u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrže amlodipin ne smije biti viša od 10/20 mg na dan.

Lomitapid: Rizik od miopatije i rabdomiolize može biti povećan kod istodobne primjene lomitapida sa simvastatinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Stoga, u bolesnika s HoFH-om, doza lijeka Vasitimb ne smije biti viša od 10/40 mg na dan u bolesnika koji istodobno primaju lijek s lomitapidom.

Umjereno potentni inhibitori enzima CYP3A4: Bolesnici koji uzimaju druge lijekove koji imaju umjereno inhibitorno djelovanje na enzim CYP3A4 istodobno s lijekom Vasitimb, osobito višim dozama lijeka Vasitimb, mogu imati povišen rizik od miopatije (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori transportnog proteina OATP1B1: Simvastatinska kiselina supstrat je transportnog proteina OATP1B1. Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju transportni protein OATP1B1 može dovesti do povećane koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi i povećanog rizika od miopatije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori proteina rezistencije raka dojke na lijekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP): Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju BCRP, uključujući lijekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Sok od grejpa: Sok od grejpa inhibira citokrom P450 3A4. Istodobna primjena simvastatina s velikim količinama soka od grejpa (više od 1 litre na dan) povisila je ekspoziciju simvastatinskoj kiselini 7 puta. Kada se sok od grejpa uzimao samo ujutro u količini od 240 ml, a simvastatin navečer, ekspozicija je bila povišena 1,9 puta. Zbog toga se mora izbjegavati uzimanje soka od grejpa tijekom liječenja lijekom Vasitimb.

Kolhicin: Prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize kod istodobne primjene kolhicina i simvastatina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Savjetuje se pomni klinički nadzor bolesnika koji uzimaju ovu kombinaciju lijekova.

Rifampicin: Budući da je rifampicin potentni induktor enzima CYP3A4, u bolesnika koji dugotrajno uzimaju terapiju rifampicinom (npr. liječenje tuberkuloze) može doći do gubitka djelotvornosti simvastatina. U farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih ispitanika, površina ispod krivulje koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi (AUC) smanjila se za 93% kod istodobne primjene rifampicina.

Niacin: Opaženi su slučajevi miopatije/rabdomiolize kad se simvastatin primjenjivao istodobno s hipolipemičkim dozama niacina (≥1 g/dan) (vidjeti dio 4.4).

Daptomicin: Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan pri istodobnoj primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatina i ezetimiba/simvastatina) i daptomicina (vidjeti dio 4.4).

Učinci ezetimiba/simvastatina na farmakokinetiku drugih lijekova Ezetimib:

U pretkliničkim se ispitivanjima pokazalo da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji sudjeluju u metabolizmu lijekova. Nisu zabilježene klinički značajne interakcije između ezetimiba i lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N- acetiltransferaze.

Antikoagulansi: U kliničkom ispitivanju u 12 zdravih odraslih muškaraca istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajnog učinka na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijava o povećanju međunarodnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika liječenih varfarinom ili fluindionom kojima je bio dodan ezetimib. Pri započinjanju liječenja lijekom Vasitimb u bolesnika koji primaju varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, nužno je na odgovarajući način pratiti INR (vidjeti dio 4.4).

Simvastatin:

Simvastatin nema inhibicijski učinak na citokrom P450 3A4. Stoga se ne očekuje da će utjecati na koncentraciju u plazmi drugih lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma P450 3A4.

Peroralni antikoagulansi: Tijekom dva klinička ispitivanja, jednog u zdravih dobrovoljaca, a drugog u bolesnika s hiperkolesterolemijom, simvastatin je u dozi od 20 mg do 40 mg na dan umjereno pojačavao djelovanje kumarinskih antikoagulanasa: protrombinsko vrijeme, mjereno kao međunarodni normalizirani omjer (INR), povećalo se od početne vrijednosti 1,7 na 1,8 u zdravih dobrovoljaca, odnosno sa 2,6 na 3,4 u bolesnika uključenih u ispitivanje. Vrlo su rijetko bili prijavljeni slučajevi povećanja INR-a. U bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja lijekom Vasitimb i nakon toga dovoljno često u ranoj fazi liječenja kako ne bi došlo do značajne promjene protrombinskog vremena. Jednom kad se ustanovi stabilno protrombinsko vrijeme, treba ga nadzirati u vremenskim intervalima koji su u skladu s preporukama za bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. Isti postupak treba ponoviti u slučaju promjene doze ili prekida liječenja lijekom Vasitimb. Terapija simvastatinom nije bila povezana s krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Ateroskleroza je kronični proces i u pravilu prekid liječenja hipolipemicima tijekom trudnoće ne bi trebao značajnije utjecati na dugoročni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.

Ezetimib/simvastatin

Vasitimb je kontraindiciran tijekom trudnoće. Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba/simvastatina u trudnoći. Istraživanja kombinirane primjene na životinjama pokazala su

reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Simvastatin

Sigurnost primjene simvastatina u trudnica nije utvrđena. Do sada nije provedeno kontrolirano kliničko ispitivanje primjene simvastatina u trudnica. Prijavljeni su rijetki slučajevi kongenitalnih anomalija nakon intrauterine ekspozicije inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, u prospektivnom praćenju otprilike 200 trudnoća izloženih simvastatinu ili drugom strukturno sličnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze tijekom prvog tromjesečja, učestalost kongenitalnih anomalija bila je slična onoj zabilježenoj u općoj populaciji. Ovaj broj praćenih trudnoća statistički je bio dovoljan da se isključi porast kongenitalnih anomalija od 2,5 puta ili veći u odnosu na uobičajenu incidenciju kongenitalnih anomalija u općoj populaciji.

Premda nema dokaza da se incidencija urođenih anomalija u djece bolesnika koji su primali simvastatin ili drugi strukturno sličan inhibitor HMG-CoA reduktaze razlikuje od one zabilježene u općoj populaciji, uzimanje simvastatina u trudnoći može u fetusa smanjiti razinu mevalonata koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Zbog navedenog, Vasitimb ne smiju uzimati žene koje su trudne, planiraju trudnoću ili sumnjaju da su trudne. Liječenje lijekom Vasitimb mora se prekinuti za cijelog trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3).

Ezetimib

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba u trudnoći. Dojenje

Vasitimb je kontraindiciran tijekom dojenja. Istraživanja u štakora pokazala su da se ezetimib izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuju li se djelatne tvari lijeka ezetimiba/simvastatina u majčino mlijeko u ljudi (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ezetimib

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o učincima ezetimiba na plodnost u ljudi. Ezetimib nije imao utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Simvastatin

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o učincima simvastatina na plodnost u ljudi. Simvastatin nije imao utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima treba imati na umu da je kod primjene ovoga lijeka bila prijavljena omaglica.

• Vrlo često (≥ 1/10)

  - Često (≥ 1/100 do < 1/10)

  - Manje često (≥ 1/1,000 do < 1/100)

  - Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

• Vrlo rijetko (< 1/10 000)

• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

  Sažetak sigurnosnog profila

  Sigurnost primjene ezetimiba/simvastatina (ili istodobne primjene ezetimiba i simvastatina u dozama koje odgovaraju ezetimibu/simvastatinu) bila je ispitana u klničkim ispitivanjima na približno 12 000 bolesnika.

  Sljedeće nuspojave bile su primijećene u bolesnika liječenih ezetimibom/simvastatinom (N=2404) i uz veću učestalost nego kod primjene placeba (N=1340). te među bolesnicima liječenima ezetimibom/simvastatinom (n = 9595) i uz incidenciju veću nego kod primjene samo statina

  (n = 8883) u kliničkim ispitivanjima ezetimiba ili simvastatina i/ili su prijavljene kod primjene ezetimiba/simvastatina, ezetimiba ili simvastatina nakon njihova stavljanja u promet. Nuspojave su navedene u Tablici 1 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

  Tablični popis nuspojava

  Tablica 1 Nuspojave

  Klasifikacija organskog sustavaUčestalost	Nuspojava
  Poremećaji krvi i limfnog sustava
  Nepoznato	trombocitopenija, anemija
  Poremećaji imunološkog sustava
  Vrlo rijetko	anafilaksija
  Nepoznato	preosjetljivost
  Poremećaji metabolizma i prehrane
  Nepoznato	smanjen tek
  Psihijatrijski poremećaji
  Manje često	poremećaj spavanja, nesanica
  Nepoznato	depresija
  Poremećaji živčanog sustava
  Manje često	omaglica, glavobolja, parestezija
  Nepoznato	periferna neuropatija, poremećaj pamćenja, miastenijagravis
  Poremećaji oka
  Rijetko	zamagljen vid, poremećaj vida
  Nepoznato	okularna miastenija
  Krvožilni poremećaji
  Nepoznato	navala vrućine, hipertenzija
  Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
  Nepoznato	kašalj, dispneja, intersticijska bolest pluća (vidjeti dio 4.4)
  Poremećaji probavnog sustava
  Manje često	bol u abdomenu, nelagoda u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, dispepsija, flatulencija, mučnina, povraćanje, distenzija abdomena, proljev, suha usta,gastroezofagealna refluksna bolest
  Poremećaji jetre i žuči
  Nepoznato	hepatitis/žutica, zatajivanje jetre sa smrtnim ishodom ili beznjega, kolelitijaza, kolecistitis
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva
  Manje često	pruritus, osip, urtikarija
  Vrlo rijetko	lihenoidne erupcije uzrokovane lijekom
  Nepoznato	alopecija, multiformni eritem, angioedem
  Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
  Često	mialgija
  Manje često	artralgija, mišićni spazmi, mišićna slabost, nelagoda u
  16		H A L M E D30 - 01 - 2024O D O B R E N O

  Klasifikacija organskog sustavaUčestalost	Nuspojava
  	mišićima i kostima, bol u vratu, bol u ekstremitetu, bol uleđima, bol u mišićima i kostima
  Vrlo rijetko	ruptura mišića
  Nepoznato	mišićni grčevi, miopatija* (uključujući miozitis), rabdomioliza praćena akutnim zatajenjem bubrega ili bez njega (vidjeti dio 4.4), tendinopatija koja je ponekadpraćena rupturom kao komplikacijom, imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija**
  Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
  Vrlo rijetko	ginekomastija
  Nepoznato	erektilna disfunkcija
  Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
  Manje često	astenija, bol u prsištu, umor, malaksalost, periferni edem
  Nepoznato	bol
  Pretrage
  Često	povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a, povišenevrijednosti kreatin kinaze u krvi
  Manje često	povišene vrijednosti bilirubina u krvi, povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi, povišene vrijednosti gama- glutamiltransferaze, povišen internacionalni normalizirani omjer, prisutnost proteina u mokraći, smanjena tjelesnatežina
  Nepoznato	povišene vrijednosti alkalne fosfataze, odstupanja unalazima testova jetrene funkcije

  * U jednom je kliničkom ispitivanju miopatija bila česta u bolesnika liječenih simvastatinom u dozi od 80 mg na dan u odnosu na bolesnike liječene dozom od 20 mg na dan (1,0% naspram 0,02%) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

  ** Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), koja je jedna vrsta autoimune miopatije. Kliničke karakteristike IMNM-a su dugotrajna slabost proksimalnih mišića i povišene serumske vrijednosti kreatin kinaze koje su perzistentne unatoč prekidu liječenja statinima, nalaz mišićne biopsije koji pokazuje nekrotizirajuću miopatiju bez značajne upale te poboljšanje uz liječenje imunosupresivima (vidjeti dio 4.4).

  Pedijatrijska populacija

  U ispitivanju u adolescentnih bolesnika (u dobi od 10 do 17 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (n = 248), primijećeno je povišenje ALT i/ili AST (≥3 x GGN, uzastopno) u 3% (4 bolesnika) bolesnika koji su uzimali ezetimib/simvastatin i 2% (2 bolesnika) u skupini koja je primala monoterapiju simvastatinom; CPK je bio povišen (≥ 10 x GGN) u 2% (2 bolesnika) u prvoj skupini i 0% u drugoj skupini. Nije prijavljen niti jedan slučaj miopatije.

  Ovo ispitivanje nije bilo prikladno za usporedbu rijetkih nuspojava. Bolesnici s koronarnom bolesti srca i AKS događajem u anamnezi

  U ispitivanju IMPROVE-IT (vidjeti dio 5.1), koje je uključilo 18 144 bolesnika liječenih ili ezetimibom/simvastatinom 10/40 mg (n=9067; od čega je u njih 6% doza ezetimiba/simvastatina povišena na 10/80 mg) ili simvastatinom 40 mg (n=9077; od čega je u njih 27% doza simvastatina bila povišena na 80 mg), sigurnosni profili bili su slični tijekom razdoblja praćenja s medijanom od 6,0 godina. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 10,6% u bolesnika liječenih ezetimibom/simvastatinom i 10,1% u bolesnika liječenih simvastatinom. Incidencija miopatije bila je

  0,2% za ezetimib/simvastatin i 0,1% za simvastatin, gdje je miopatija bila definirana kao neobjašnjiva mišićna slabost ili bol uz serumski CK ≥10 puta GGN ili CK ≥5 i <10 puta GGN na dva uzastopna mjerenja. Incidencija rabdomiolize iznosila je 0,1% za ezetimib/simvastatin i 0,2% za simvastatin, gdje je rabdomioliza bila definirana kao neobjašnjiva mišićna slabost ili bol uz serumski CK ≥10 puta GGN s dokazanim oštećenjem funkcije bubrega, ≥5 puta GGN i <10 puta GGN na dva uzastopna mjerenja s dokazanim oštećenjem funkcije bubrega ili CK ≥10 000 IU/l bez dokazanog oštećenja funkcije bubrega. Incidencija uzastopno povišenih transaminaza (≥3 x GGN) iznosila je 2,5% za ezetimib/simvastatin i 2,3% za simvastatin (vidjeti dio 4.4). Nuspojave povezane sa žučnim mjehurom bile su prijavljene u 3,1% bolesnika koji su primali ezetimib/simvastatin naspram 3,5% bolesnika koji su primali simvastatin. Incidencija hospitalizacije zbog kolecistektomije iznosila je 1,5% u obje terapijske skupine. Rak (definiran kao bilo koja nova zloćudna tvorevina) je bio dijagnosticiran tijekom kliničkog ispitivanja u 9,4% odnosno 9,5% bolesnika.

  Bolesnici s kroničnom bolešću bubrega

  U Ispitivanju zaštite srca i bubrega (ispitivanju SHARP) (vidjeti dio 5.1), koje je uključilo više od 9000 bolesnika liječenih ezetimibom/simvastatinom u dozi od 10/20 mg na dan (n=4650) ili placebom (n=4620), sigurnosni profili bili su usporedivi tijekom medijana praćenja od 4,9 godina. U tom su ispitivanju bile zabilježene samo ozbiljne nuspojave i prekidi liječenja zbog nekog štetnog događaja. Stope prekida liječenja zbog štetnih događaja bile su usporedive (10,4% u bolesnika liječenih ezetimibom/simvastatinom, 9,8% u bolesnika liječenih placebom). Incidencija miopatije/rabdomiolize bila je 0,2% u bolesnika liječenih ezetimibom/simvastatinom i 0,1% u bolesnika liječenih placebom. Uzastopno povišene vrijednosti transaminaza (> 3X GGN) nastale su u 0,7% bolesnika liječenih ezetimibom/simvastatinom u usporedbi s 0,6 % bolesnika liječenih placebom (vidjeti dio 4.4). U tom ispitivanju nije bilo statistički značajnog povećanja incidencije prethodno definiranih štetnih događaja, uključujući rak (9,4% za ezetimib/simvastatin, 9,5% za placebo), hepatitis, kolecistektomiju ili komplikacije zbog žučnih kamenaca ili pankreatitisa.

  Laboratorijske vrijednosti

  U ispitivanjima istodobne primjene, učestalost klinički važnih povišenja koncentracije serumskih transaminaza (ALT-a i/ili AST-a ≥3 x GGN, uzastopno) iznosila je 1,7% u bolesnika liječenih ezetimibom/simvastatinom. Ta su povišenja uglavnom bila bez simptoma, nisu bila povezana s kolestazom, a vrijednosti su se vratile na početne nakon prekida ili nakon nastavka liječenja (vidjeti dio 4.4).

  Klinički značajna povišenja CK (≥10 x GGN) bila su primijećena u 0,2% bolesnika koji su primali ezetimib/simvastatin.

  Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

  Rijetko je bio prijavljen jasni sindrom preosjetljivosti koji je uključivao neke od sljedećih simptoma: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatičnu polimialgiju, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopeniju, eozinofiliju, ubrzanu sedimentaciju eritrocita, artritis i artralgiju, urtikariju, reakciju fotoosjetljivosti, pireksiju, crvenilo uz osjećaj vrućine, dispneju i malaksalost

  Povišenja razine HbA1c i glukoze u serumu natašte zabilježena su uz statine, uključujući simvastatin.

  Nakon stavljanja lijeka u promet rijetko je zabilježeno kognitivno oštećenje (npr. gubitak pamćenja, zaboravljivost, amnezija, narušeno pamćenje, smetenost) povezano s primjenom statina, uključujući simvastatin. Zabilježeni slučajevi općenito nisu bili ozbiljni i bili su reverzibilni nakon prekida primjene statina, uz raznolika vremena do nastupa simptoma (1 dan do više godina) i povlačenja simptoma (medijan od 3 tjedna).

  Sljedeće nuspojave bile su prijavljene uz primjenu nekih statina:

  • poremećaji spavanja, uključujući noćne more

  • poremećaj spolne funkcije

    2

  • šećerna bolest: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m , povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

  Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

  Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Ezetimib/simvastatin

U slučaju predoziranja moraju se primijeniti simptomatske i suportivne mjere. U istraživanjima akutne, peroralne toksičnosti miševi i štakori dobro su podnosili ezetimib (1000 mg/kg) istodobno primijenjen sa simvastatinom (1000 mg/kg). Kod ovih životinja nisu bili zabilježeni klinički znakovi toksičnosti. Procijenjena oralna LD⁵⁰ i za ezetimib i za simvastatin u obje vrste bila je ≥1000 mg/kg.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima u 15 zdravih ispitanika koji su primali ezetimib u dozi od 50 mg na dan u trajanju do 14 dana i u 18 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg na dan u trajanju do 56 dana, ezetimib se općenito dobro podnosio. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina ih nije bila povezana sa štetnim neželjenim učincima.

Prijavljeni neželjeni učinci nisu bile ozbiljne prirode. U životinja nije zapažen toksičan učinak nakon jednokratne primjene ezetimiba u dozi od 5000 mg/kg na štakorima i miševima, odnosno od

3000 mg/kg na psima.

Simvastatin

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja, a najveća primijenjena doza bila je 3,6 g. Svi su se bolesnici oporavili bez posljedica.