Palsonify 20 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Palsonify 20 mg
Doziranje
Za bolesnike koji nikada prije nisu medikamentno liječeni, preporučena početna doza iznosi 20 mg lijeka Palsonify peroralno, jednom dnevno tijekom 2 tjedna, a ako se ta doza dobro podnosi, može se povećati na 40 mg jednom dnevno. Ako se nakon 2 do 4 tjedna uzimanja lijeka Palsonify u dozi od 40 mg jednom dnevno doza od 40 mg dobro podnosi, može se povećati na 60 mg ovisno o razini inzulinu sličnog faktora rasta 1 (engl. insulin-like growth factor-1, IGF-1) ili kliničkim znakovima i simptomima.
Za bolesnike koji su već bili medikamentno liječeni, preporučena početna doza lijeka Palsonify iznosi 40 mg peroralno, jednom dnevno. Nakon 2 do 4 tjedna uzimanja lijeka Palsonify u dozi od 40 mg jednom dnevno, dozu se može povećati na 60 mg jednom dnevno ovisno o razini IGF-1 ili kliničkim znakovima i simptomima.
Ovisno o podnošljivosti (vidjeti dio 4.8), dozu se može privremeno smanjiti za 20 mg. Kad se nuspojave povuku, paltuzotin se može nastaviti primjenjivati u prethodnoj dozi.
Praćenje razina IGF-1 i procjenu simptoma treba provoditi periodički prema odluci liječnika. Normalizacija razina IGF-1 može zahtijevati dulje trajanje liječenja u bolesnika s visokim početnim razinama IGF-1. U bolesnika u kojih je početna razina IGF-1 povišena (npr. ≥ 2,5 × gornja granica normale [GGN]), a osobito u bolesnika koji nikada prije nisu medikamentno liječeni, treba razmotriti potrebu za redovitijim ponavljanjem procjena koristi i rizika liječenja monoterapijom.
Propuštena doza
Ako se propusti dnevna doza lijeka Palsonify, bolesnika treba upozoriti da ne uzme propuštenu dozu nego da nastavi sa sljedećom dozom prema uobičajenom rasporedu.
Interakcije lijek-lijek
Jaki induktori CYP3A4/5, UGT1A1 i P-gp-a
U slučaju istodobne primjene s jakim induktorima (npr. karbamazepin), na temelju razina IGF-1 i sigurnosti bolesnika dozu paltuzotina treba povećati do tri puta u odnosu na terapijsku dozu, ali da ne prelazi 120 mg dnevno (vidjeti dio 4.5).
Umjereni ili slabi induktori CYP3A4/P-gp-a
U slučaju istodobne primjene s umjerenim (npr. efavirenz) ili slabim (npr. prednizon) induktorima, na
temelju razina IGF-1 i sigurnosti bolesnika dozu paltuzotina može se povećati, ali da ne prelazi 120 mg dnevno (vidjeti dio 4.5).
Inhibitor protonske pumpe (PPI)
U slučaju istodobne primjene s inhibitorima protonske pumpe (engl. proton pump inhibitor, PPI) (npr. lanzoprazol, omeprazol), na temelju razina IGF-1 i sigurnosti bolesnika dozu paltuzotina može se povećati do dva puta u odnosu na terapijsku dozu (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Palsonify u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
Ovaj lijek treba progutati cijeli s čašom vode, na prazan želudac, najmanje 6 sati poslije obroka (npr. nakon noćnog posta) i najmanje 1 sat prije obroka.
Povećanje tumora
Budući da se tumori hipofize koji izlučuju hormon rasta (engl. growth hormone, GH) mogu katkad povećati i pritom izazvati ozbiljne komplikacije (npr. ispadi vidnog polja), važno je pomno nadzirati sve bolesnike. Ako se dokaže povećanje tumora, bolesniku se mogu preporučiti drugi načini liječenja.
Žene u reproduktivnoj dobi
U bolesnica s akromegalijom, terapijska korist sniženja razine hormona rasta i normalizacije koncentracije IGF-1 može potencijalno povratiti plodnost. Bolesnice u reproduktivnoj dobi treba upozoriti da tijekom liječenja paltuzotinom, ako je potrebno, koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.6).
Kardiovaskularni poremećaji
U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su poremećaji provodnog sustava srca i druge promjene EKG-a, kao što su produljenje PR intervala i bradikardija (vidjeti dio 4.8). Te promjene EKG-a mogu se pojaviti u bolesnika s akromegalijom. Može biti potrebno prilagoditi doze istodobno uzimanih lijekova koji uzrokuju bradikardiju (npr. beta-blokatori) (vidjeti dio 4.5).
Događaji povezani sa žučnim mjehurom
Palsonify može inhibirati kontraktilnost žučnog mjehura i smanjiti izlučivanje žuči, što može dovesti do nastanka žučnih kamenaca ili mulja. Kod primjene paltuzotina prijavljena je kolelitijaza i s njom povezane komplikacije (vidjeti dio 4.8). Ako se sumnja na komplikacije kolelitijaze, potrebno je provesti procjenu i započeti odgovarajuće liječenje, a u odlučivanju o tome treba li nastaviti ili prekinuti liječenje paltuzotinom, uzeti u obzir omjer koristi i rizika.
Metabolizam glukoze
Zbog učinka na hormon rasta, glukagon i inzulin, paltuzotin može utjecati na regulaciju glukoze. U bolesnika liječenih lijekom Palsonify u kliničkim ispitivanjima prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Na početku liječenja lijekom Palsonify ili pri promjeni doze, potrebno je pratiti razinu glukoze u krvi i u skladu s time prilagoditi liječenje šećerne bolesti (vidjeti dio 4.5).
Poremećaji funkcije štitnjače
Analozi somatostatina mogu suprimirati lučenje tireotropina (engl. thyroid-stimulating hormone, TSH), što može rezultirati hipotireozom. Tijekom liječenja paltuzotinom preporučuje se periodički provjeravati funkciju štitnjače (TSH i ukupni i/ili slobodni T4) (vidjeti dio 4.5).
Prehrana
U nekih bolesnika analozi somatostatina mogu promijeniti apsorpciju masti iz hrane. Nedostatak vitamina B12
U bolesnika liječenih analozima somatostatina opažene su smanjene razine vitamina B12. Tijekom liječenja lijekom Palsonify potrebno je pratiti razine vitamina B12 ako je klinički indicirano.
Lijekovi koji mogu smanjiti koncentraciju paltuzotina u plazmi
Jaki induktori više enzima i prijenosnika (CYP3A4/5, UGT1A1 i P-gp-a)
U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika pokazalo se da je nakon primjene paltuzotina u dozi od 60 mg karbamazepin, jaki induktor CYP3A4/5, UGT1A1 i P-gp-a, smanjio Cmax i AUC paltuzotina za približno 40 % odnosno 70 %. Stoga istodobna primjena paltuzotina s jakim induktorima može smanjiti terapijski odgovor.
U slučaju istodobne primjene s jakim induktorima (npr. karbamazepinom), na temelju razina IGF-1 i sigurnosti bolesnika dozu paltuzotina treba povećati do tri puta u odnosu na terapijsku dozu, ali da ne prelazi 120 mg dnevno (vidjeti dio 4.2).
Umjereni ili slabi induktori CYP3A4/P-gp-a
Na temelju opaženog smanjenja izloženosti paltuzotinu od 70 % nakon primjene jakog induktora (karbamazepin), očekuje se da će smanjenje izloženosti biti manje nakon primjene umjerenog ili slabog induktora. Stoga istodobna primjena paltuzotina s umjerenim (npr. efavirenz) ili slabim (npr. prednizon) induktorom CYP3A4/P-gp-a može smanjiti terapijski odgovor, a ovisno o kliničkom odgovoru može biti potrebna prilagodba doze.
U slučaju istodobne primjene s umjerenim (npr. efavirenz) ili slabim (npr. prednizon) induktorima CYP3A4/P-gp-a, na temelju razina IGF-1 i sigurnosti bolesnika dozu paltuzotina može se povećati, ali da ne prelazi 120 mg dnevno (vidjeti dio 4.2).
Inhibitori protonske pumpe
U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika pokazalo se da su nakon primjene doza paltuzotina od 20 mg i 60 mg inhibitori protonske pumpe uzrokovali o dozi ovisno smanjenje AUC-a paltuzotina za približno 20 % odnosno 40 %.
Istodobna primjena paltuzotina s inhibitorima protonske pumpe pokazala je o dozi ovisno smanjenje izloženosti paltuzotinu te stoga može smanjiti terapijski odgovor, a ovisno o kliničkom odgovoru može biti potrebna prilagodba doze.
U slučaju istodobne primjene s inhibitorima protonske pumpe (npr. lanzoprazol, omeprazol), na temelju razina IGF-1 i sigurnosti bolesnika dozu paltuzotina može se povećati do dva puta u odnosu na terapijsku dozu (vidjeti dio 4.2).
Ciklosporin
U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika pokazalo se da se nakon primjene ciklosporina u dozi od 200 mg izloženost paltuzotinu povećala ≤ dva puta. Nije potrebna prilagodba doze paltuzotina.
Učinci paltuzotina na farmakokinetiku drugih lijekova
Ciklosporin
U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika, paltuzotin u dozi od 40 mg uzrokovao je smanjenje Cmax i AUC-a ciklosporina u punoj krvi za približno 50 % odnosno 35 %. Istodobna primjena paltuzotina s ciklosporinom rezultirala je smanjenjem bioraspoloživosti ciklosporina.
Da bi se održale terapijske razine, može biti potrebno prilagoditi dozu ciklosporina. Potrebno je slijediti preporuke o terapijskom praćenju lijeka za ciklosporin.
Supstrati CYP3A4
U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika, paltuzotin u dozi od 60 mg uzrokovao je povećanje AUC-a midazolama, supstrata CYP3A4, za približno 30 %. Za supstrate CYP3A4 koji nemaju uski terapijski indeks nije potrebno prilagođavati doze. Oprez i odgovarajuće praćenje
preporučuju se ako se paltuzotin primjenjuje istodobno sa supstratom CYP3A4 s uskim terapijskim indeksom (npr. takrolimus).
Supstrati CYP2D6
In vitro, paltuzotin je inhibitor enzima CYP2D6 (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez kad se paltuzotin primjenjuje istodobno sa supstratom CYP2D6 (npr. karvedilol, nebivolol, metoprolol, fluoksetin ili dekstrometorfan). Nije provedeno kliničko ispitivanje interakcije lijek-lijek. Za supstrate CYP2D6 nije potrebno prilagođavati doze.
Supstrati P-gp-a
In vitro, paltuzotin je inhibitor P-gp-a (vidjeti dio 5.2). Preporučuje se oprez kad se paltuzotin primjenjuje istodobno sa supstratom P-gp-a s uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin). Nije provedeno kliničko ispitivanje interakcije lijek-lijek. Za supstrate P-gp-a nije potrebno prilagođavati doze.
Metformin
U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika pokazalo se da je istodobna primjena metformina s paltuzotinom dovela do smanjenja izloženosti metforminu za 22 % te Cmax za 39 %. Taj se klinički rezultat smatra relevantnim jer na temelju in vitro nalaza inhibicije prijenosnika MATE paltuzotinom takav rezultat nije očekivan. Ipak, promjena u izloženosti metforminu ne smatra se klinički značajnom. Stoga prilagodba doze nije potrebna.
Farmakodinamičke interakcije
Antidijabetici
Prilagodbe doze inzulina i antidijabetika mogu biti potrebne kad se primjenjuju istodobno s paltuzotinom (vidjeti dio 4.4).
Kardiovaskularni lijekovi
Može biti potrebna prilagodba doze lijekova s bradikardijskim učinkom, kao što su beta-blokatori, blokatori kalcijevih kanala ili lijekovi za regulaciju ravnoteže tekućina i elektrolita (vidjeti dio 4.4).
Nadomjesna terapija hormonima štitnjače
Analozi somatostatina mogu utjecati na funkciju štitnjače (vidjeti dio 4.4). Stoga se tijekom istodobnog liječenja nadomjesnom terapijom hormonima štitnjače preporučuje praćenje funkcije štitnjače i kliničko praćenje jer takvo liječenje može dovesti do poremećaja rada štitnjače.
Trudnoća
Podaci o primjeni paltuzotina u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju pri izloženosti u ljudi (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Palsonify tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se paltuzotin/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazuju da se paltuzotin/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojeno novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Palsonify.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učinku paltuzotina na plodnost u ljudi. Iako ispitivanja na životinjama nisu pokazala utjecaj na parenje ili plodnost, u ženki štakora zabilježene su promjene parametara reprodukcije (vidjeti dio 5.3).
Palsonify ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave kod primjene paltuzotina bile su gastrointestinalni simptomi kao što su
proljev (18 %), bol u abdomenu (7 %), mučnina (5 %) i nelagoda u abdomenu (3 %). Tablični prikaz nuspojava
Sigurnost primjene paltuzotina procijenjena je u 169 odraslih osoba s akromegalijom u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja.
Ukupno 233 bolesnika bila su izložena paltuzotinu u svim ispitivanjima faze 2 i 3 kao i u otvorenim produžecima ispitivanja akromegalije. Medijan trajanja liječenja paltuzotinom u bolesnika s akromegalijom iznosio je 65,4 tjedna (raspon: od 0,7 do 244,3 tjedna).
Nuspojave su navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti te prema sljedećoj podjeli: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane redom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperglikemija | često |
| smanjen apetit | često | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | često |
| omaglica | manje često | |
| Srčani poremećaji | sinusna bradikardijaa | često |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često |
| bol u abdomenu | često | |
| mučnina | često | |
| nelagoda u abdomenu | često | |
| distenzija abdomena | često | |
| povraćanje | često | |
| Poremećaji jetre i žuči | kolelitijaza | često |
| kamenac u žučovodu | manje često | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | alopecija | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | često |
a Sinusna bradikardija uključuje preporučene pojmove: sinusna bradikardija i bradikardija. Opis odabranih nuspojava
Bradikardija
Događaji bradikardije pojavili su se u 6 % bolesnika liječenih paltuzotinom, bili su asimptomatski i nisu doveli do prekida primjene lijeka. Događaji su zabilježeni u bolesnika s bradikardijom i bez bradikardije u anamnezi, a pojavili su se u prva tri mjeseca liječenja i nije bilo jasne povezanosti s dozom. Srednja vrijednost smanjenja srčane frekvencije iznosila je 6 otkucaja u minuti (o/min) (vidjeti dio 4.4).
Nuspojave povezane sa žučnim mjehurom
U randomiziranim ispitivanjima kolelitijaza se pojavila između 6 i 9 mjeseci od početka primjene paltuzotina. U svih bolesnika izloženih paltuzotinu u programu kliničkog razvoja kolelitijaza se pojavila u 4,7 %, a kamenac u žučovodu u 0,4 % bolesnika. U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ligandom receptora somatostatina, kolelitijaza je prijavljena u njih 8,3 % (2/24). Nijedan bolesnik nije prekinuo primjenu paltuzotina zbog kolelitijaze (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji probavnog sustava
Gastrointestinalne nuspojave pojavile su se većinom unutar prva dva mjeseca od početka primjene paltuzotina, nijedna nije bila ozbiljna, a medijan njihova trajanja bio je u rasponu od 4 do 12 dana. Nuspojave su većinom bile blage, nijedna nije bila teška i smanjile su se s nastavkom liječenja. Nije bilo prekida primjene zbog gastrointestinalnih nuspojava.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema dostupnih kliničkih podataka o učincima povezanima s predoziranjem i nisu zabilježeni slučajevi predoziranja paltuzotinom. Ispitivanja na životinjama pokazuju da predoziranje može uzrokovati bradikardiju ili hipertenziju. Ako se sumnja na predoziranje, potrebno je uvesti potporno liječenje kao u slučaju predoziranja lijekom koji može uzrokovati bradikardiju.
Farmakološka svojstva - Palsonify 20 mg
Farmakoterapijska skupina: Hormoni hipofize i hipotalamusa i njihovi analozi, ATK oznaka: H01CB06
Mehanizam djelovanja
Slično prirodnom hormonu somatostatinu (SST), paltuzotin snažno suprimira lučenje hormona rasta (GH) i IGF-1. Farmakološko djelovanje paltuzotina temelji se na visokoselektivnom vezanju
(> 4000 puta) na somatostatinski receptor 2 (SST2), uz mali ili nikakav afinitet prema drugim podtipovima receptora SST-a. Paltuzotin inhibira akumulaciju cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP) putem aktivacije ljudskog SST2, pri čemu prosječna koncentracija lijeka (agonista) koja rezultira odgovorom upola manjim od maksimalnog (EC50) iznosi 0,25 nM.
Farmakodinamički učinci
U bolesnika s akromegalijom paltuzotin znatno smanjuje, a u mnogim slučajevima normalizira razine
IGF-1 i GH-a.
Elektrofiziologija srca
Pri izloženosti 4,6 puta većoj od one pri terapijskoj dozi paltuzotina od 60 mg nije opaženo klinički značajno produljenje QTc intervala.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost primjene paltuzotina u medikamentnom liječenju odraslih s akromegalijom ustanovljene su u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze 3 s dvije usporedne skupine (PATHFNDR-2 i PATHFNDR-1).
Ispitivanje PATHFNDR-2
U ovo 24-tjedno ispitivanje (PATHFNDR-2) bilo je uključeno 111 odraslih bolesnika s akromegalijom koji u vrijeme randomizacije nisu bili medikamentno liječeni i čija bolest nije bila biokemijski kontrolirana. Bolesnici ili nikada prije nisu bili medikamentno liječeni ili nisu bili liječeni unutar
4 mjeseca prije probira („medikamentno neliječeni”), ili je nakon njihovog liječenja ligandom receptora somatostatina, oktreotidom ili lanreotidom u monoterapiji, uslijedilo razdoblje potpune eliminacije lijeka (engl. washout) tijekom probira. U medikamentno neliječenih bolesnika, razine IGF-1 morale su biti ≥ 1,3 × GGN, a u washout bolesnika razine IGF-1 morale su biti ≥ 1,1 × GGN s porastom IGF-1 od najmanje 30 % tijekom razdoblja probira. Bolesnici su bili randomizirani na primanje paltuzotina (N = 54) ili placeba (N = 57) tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja. Početna doza bila je 20 mg na dan tijekom 2 tjedna, a nakon potvrđene podnošljivosti, doza se pri posjetu u
2. tjednu mogla povećati na 40 mg na dan. Ako se doza od 40 mg prihvatljivo podnosila i ovisno o biokemijskoj kontroli bolesti, odnosno ako je vrijednost IGF-1 u 4. tjednu bila > 0,9 × GGN, doza se u
tjednu mogla povećati na 60 mg jednom dnevno. Ako se doza nije dobro podnosila, titracija na nižu dozu bila je dopuštena u svakom trenutku tijekom randomizirane kontrolirane faze ispitivanja. Nakon
12. tjedna, nastavilo se s primjenom iste doze do kraja randomiziranog kontroliranog razdoblja ispitivanja (24. tjedan).
Među bolesnicima je bilo 53 % žena, 52 % bijelaca, 31 % Azijaca, 3 % crnaca ili Afroamerikanaca, 9 % ostalih, 5 % nepoznate rasne pripadnosti. Srednja vrijednost dobi u vrijeme uključivanja u ispitivanje bila je 47 godina (9 % bolesnika imalo je ≥ 65 godina). Srednja vrijednost vremena od postavljanja dijagnoze akromegalije iznosila je 87 mjeseci, pri čemu je 89 % bolesnika bilo podvrgnuto kirurškom zahvatu na hipofizi uz srednju vrijednost vremena od 75 mjeseci prije sudjelovanja u ispitivanju. Ukupna početna srednja vrijednost IGF-1 bila je 2,3 × GGN u medikamentno neliječenih bolesnika i 1,5 × GGN u washout bolesnika.
Mjera primarnog ishoda bila je postignuta, pri čemu je u 55,6 % bolesnika liječenih paltuzotinom postignuta biokemijska kontrola (razina IGF-1 ≤ 1,0 × GGN) u 24. tjednu, u usporedbi s 5,3 % bolesnika koji su primali placebo (p-vrijednost < 0,0001).
Osim što je postignuta mjera primarnog ishoda, primjena paltuzotina dovela je do statistički značajnog (p-vrijednost < 0,0001) smanjenja vrijednosti IGF-1 do normalnih razina i u medikamentno neliječenih bolesnika (42,5 %) i u washout bolesnika (92,9 %) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo bez obzira na prethodno liječenje (tablica 2).
Analiza promjene vrijednosti IGF-1 od početka do 24. tjedna pokazala je da je unatoč tome što se početna srednja vrijednost razina IGF-1 × GGN u skupini liječenoj paltuzotinom podudarala s onom u skupini koja je primala placebo (2,0 odnosno 2,2), primjena paltuzotina rezultirala statistički značajnom razlikom (p-vrijednost < 0,0001) u usporedbi s placebom u svih bolesnika kao i u skupinama medikamentno neliječenih i washout bolesnika (tablica 2).
Tablica 2: Ukupni rezultati djelotvornosti na temelju razina IGF-1 u ispitivanju PATHFNDR-2| Normalizacija IGF-1 | Paltuzotin (N = 54) | Placebo(N = 57) | p-vrijednost |
| Udio bolesnika koji su u24. tjednu postigli razinu IGF-1≤ 1,0 × GGN, n (%) | 30 (55,6 %) | 3 (5,3 %) | < 0,0001 |
| Medikamentno neliječeni iliprethodno liječeni bolesnici, n/N (%) | 17/40 (42,5 %) | 1/42 (2 %) | < 0,0001 |
| Nikada medikamentno liječeni, n/N (%) | 5/22 (22,7 %) | 1/24 (4,2 %) | 0,1509 |
| Prethodno liječeni, n/N (%) | 12/18 (66,7 %) | 0/18 (0) | < 0,0001 |
| Washout bolesnici, n/N (%) | 13/14 (92,9 %) | 2/15 (13,3 %) | < 0,0001 |
| Promjena vrijednosti IGF-1 u odnosu na početnu vrijednost | Paltuzotin(N = 54) | Placebo (N = 57) | p-vrijednost |
| Promjena vrijednosti IGF-1 u24. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (× GGN), LS srednjavrijednost (SE) | -0,819 (0,0789) | 0,087 (0,0751) | < 0,0001 |
| Medikamentno neliječeni iliprethodno liječeni bolesnici, LS srednja vrijednost (SE) | -0,887 (0,0903) | 0,070 (0,0881) | < 0,0001 |
| Nikada medikamentno liječeni, LS srednja vrijednost (SE) | -0,829 (0,1357) | 0,046 (0,1299) | < 0,0001 |
| Prethodno liječeni,LS srednja vrijednost (SE) | -0,964 (0,1151) | 0,108 (0,1151) | < 0,0001 |
| Washout bolesnici, LS srednja vrijednost (SE) | -0,600 (0,1044) | 0,152 (0,1008) | < 0,0001 |
IGF-1 u 24. tjednu temelji se na prosjeku zadnja 2 mjerenja IGF-1 prikupljena u 22. i 24. tjednu. Ako je nedostajalo jedno od ta dva mjerenja IGF-1, upotrijebljena je jedna vrijednost. Randomizirani kontrolirani dio ispitivanja završio je nakon 24 tjedna; ako je bolesnik primio terapiju za hitno ublažavanje simptoma (engl. rescue therapy), upotrijebljena je zadnja procjena učinjena prije primjene te terapije.
IGF-1 = inzulinu sličan faktor rasta 1, LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom
najmanjih kvadrata (engl. least squares), SE = standardna pogreška (engl. standard error), GGN = gornja granica normale
Liječenje paltuzotinom rezultiralo je smanjenjem vrijednosti IGF-1 od približno 37 % do 4. tjedna od
početka liječenja, što se održalo do kraja razdoblja liječenja (slika 1).
Promjena vrijednosti IGF-1 × GGN (±SE) u odnosu na početnu vrijednost0.4
0.2
0.0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
Palsonify Placebo Početak 2. 4. 6. 8. 12. 16. 20. 22. 24. Tjedan Slika 11: Promjena LS srednje vrijednosti (±SE) IGF-1 (× GGN) u odnosu na početnu vrijednost po posjetu u svih bolesnika u ispitivanje PATHFNDR-2Populacija uključuje sve randomizirane bolesnike na temelju metoda višestruke imputacije.
IGF-1 = inzulinu sličan faktor rasta 1, LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna pogreška, GGN = gornja granica normale
Analiza vremena od randomizacije do odgovora pokazala je da je tijekom ispitivanja 59 % bolesnika liječenih paltuzotinom postiglo normalizaciju IGF-1 u usporedbi s 9 % bolesnika u skupini koja je primala placebo. Do normalizacije IGF-1 došlo je većinom tijekom prva 4 tjedna liječenja. Ti su rezultati u skladu s analizom mjere primarnog ishoda koja pokazuje kontinuirani odgovor u većine bolesnika liječenih paltuzotinom do kraja 24. tjedna.
Tablica 3: Udio bolesnika s vrijednošću IGF-1 < 1,3 × GGN u ispitivanju PATHFNDR-2| IGF-1 < 1,3 × GGN | Paltuzotin(N = 54) | Placebo(N = 57) | p-vrijednost |
| Udio bolesnika koji su u 24. tjednu postigli razinu IGF-1 < 1,3 × GGN, n (%) | 36 (66,7 %) | 8 (14 %) | < 0,0001 |
| Medikamentno neliječeni ili prethodno liječeni bolesnici, n/N (%) | 22/40 (55 %) | 4/42 (9,5 %) | < 0,0001 |
| Nikada medikamentno liječeni, n/N (%) | 8/22 (36,4 %) | 2/24 (8,3 %) | 0,0495 |
| Prethodno liječeni, n/N (%) | 14/18 (77,8 %) | 2/18 (11,1 %) | 0,0001 |
| Washout bolesnici, n/N (%) | 14/14 (100 %) | 4/15 (26,7 %) | < 0,0001 |
IGF-1 u 24. tjednu temelji se na prosjeku zadnja 2 mjerenja IGF-1 prikupljena u 22. i 24. tjednu. Ako je nedostajalo jedno od ta dva mjerenja IGF-1, upotrijebljena je jedna vrijednost. Randomizirani kontrolirani dio ispitivanja završio je nakon 24 tjedna; ako je bolesnik primio terapiju za hitno ublažavanje simptoma, upotrijebljena je zadnja procjena učinjena prije primjene te terapije.
IGF-1 = inzulinu sličan faktor rasta 1, GGN = gornja granica normale
U skladu s mehanizmom djelovanja paltuzotina, ciljne razine GH-a < 1,0 ng/ml postiglo je 57 %
bolesnika liječenih paltuzotinom u usporedbi sa 17,5 % bolesnika koji su primali placebo (p-vrijednost
< 0,0001) u 24. tjednu (tablica 4).
Tablica 4: Udio bolesnika s vrijednošću GH-a < 1,0 × GGN u ispitivanju PATHFNDR-2| GH < 1,0 × GGN | Paltuzotin(N = 54) | Placebo(N = 57) | p-vrijednost |
| Udio bolesnika koji su u 22. tjednu postigli razinu GH-a < 1,0 × GGN, n (%) | 31 (57,4 %) | 10 (17,5 %) | < 0,0001 |
| Medikamentno neliječeni ili prethodno liječeni bolesnici, n/N (%) | 21/40 (52,5 %) | 3/42 (7,1 %) | < 0,0001 |
| Nikada medikamentno liječeni, n/N (%) | 8/22 (36,4 %) | 1/24 (4,2 %) | 0,0148 |
| Prethodno liječeni, n/N (%) | 13/18 (72,2 %) | 2/18 (11,1 %) | 0,0005 |
| Washout bolesnici, n/N (%) | 10/14 (71,4 %) | 7/15 (46,7 %) | 0,3297 |
GH = hormon rasta, GGN = gornja granica normale
U ispitivanju PATHFNDR-2 mjerila se pomoću dnevnika simptoma akromegalije (engl. acromegaly symptoms diary, ASD) težina kliničkih simptoma za 7 čestica povezanih s akromegalijom (glavobolja, bol u zglobovima, znojenje, umor, slabost u nogama, oticanje i utrnulost ili trnci), uz rezultat za svaku česticu u rasponu od 0 (nema simptoma) do 10 (najgori simptomi). Preliminarni raspon praga za karakterizaciju značajne promjene u samog bolesnika za ukupni rezultat ASD-u bila je promjena od -4 do -6 bodova za poboljšanje ili pogoršanje od ukupnog rezultata od 70 bodova. Na početku ispitivanja bolesnici su imali blage do umjerene simptome. Promjena ukupnog rezultata ASD-a od početka ispitivanja do 24. tjedna pokazala je statistički značajno poboljšanje od -2,669 u bolesnika liječenih paltuzotinom, u usporedbi s pogoršanjem od 2,754 u bolesnika koji su primali placebo
(p-vrijednost = 0,0039). U medikamentno neliječenih ili prethodno liječenih bolesnika koji su primali paltuzotin, rezultat ASD-a pokazao je poboljšanje od -4,187 u usporedbi s pogoršanjem od 0,163 u bolesnika koji su primali placebo. Među washout bolesnicima, u onih koji su primali paltuzotin pokazalo se poboljšanje od -1,610 u usporedbi s pogoršanjem od 5,777 u onih koji su primali placebo (tablica 5).
Tablica 5: Promjena ukupnog rezultata ASD-a od početka ispitivanja do 24. tjedna u ispitivanju PATHFNDR-2| Paltuzotin(N = 54) | Placebo(N = 57) | Terapijska razlika(95 % CI) | p-vrijednost | |
| Promjena ukupnog rezultata ASD-a od početka ispitivanja do 24. tjedna | ||||
| LS srednja vrijednost (SE) | -2,669(±1,422) | 2,754(±1,364) | -5,423(-9,070; -1,776) | 0,0039 |
| Medikamentno neliječeni ili prethodno liječenibolesnici | -4,187(±1,605) | 0,163(±1,565) | -4,349(-8,831; 0,132) | 0,0570 |
| Nikada medikamentno liječeni | -3,189(±1,976) | 2,669(±1,848) | -5,868(-11,336; -0,380) | 0,0367 |
| Prethodno liječeni | -5,344(±2,547) | -3,381(±2,621) | -1,963(-9,44; 5,518) | 0,5967 |
| Washout bolesnici | -1,610(±2,209) | 5,777(±2,054) | -7,387(-13,638; -1,137) | 0,0224 |
Randomizirani kontrolirani dio ispitivanja završio je nakon 24 tjedna; ako je bolesnik primio terapiju za hitno ublažavanje simptoma, upotrijebljena je zadnja procjena učinjena prije primjene te terapije. Početni ukupni rezultat ASD-a za 7 čestica (glavobolja, bol u zglobovima, znojenje, umor, slabost u nogama, oticanje i utrnulost ili trnci) zbroj je tjednih prosjeka na 1. dan ili prije toga, a ukupni rezultat ASD-a nakon početka ispitivanja zbroj je tjednih prosjeka na datum zakazanog posjeta ili prije toga, uključujući i datum posjeta. Srednja vrijednost ukupnog rezultata ASD-a bila je na početku ispitivanja 17,48 u skupini liječenoj paltuzotinom i 15,54 u skupini koja je primala placebo.
ASD = dnevnik simptoma akromegalije, CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval), LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna pogreška
Rezultati su, prema promjeni broja bodova za pojedinačnu česticu ASD-a od početka ispitivanja do
24. tjedna, pokazali trend u prilog paltuzotinu za svih 7 čestica, od kojih je za njih 5 promjena bila statistički značajna (glavobolja, znojenje, umor, slabost u nogama, oticanje; p < 0,05).
Promjena LS srednjih vrijednosti (±SE) od početka do kraja liječenja za najneugodnije simptome iznosila je -0,553 (±0,4219) u skupini liječenoj paltuzotinom i 0,357 (±0,3770) u skupini koja je primala placebo, uz terapijsku razliku od -0,910 (95 % CI: -1,976; 0,157) u prilog paltuzotinu (nominalni p = 0,0935).
Opaženi profil sigurnosti i podnošljivosti ostao je nepromijenjen (vidjeti dio 4.8) u otvorenom produžetku ispitivanja PATHFNDR-2 koje je u tijeku, a kliničke koristi liječenja zadržale su se u bolesnika u kojih je primjena doze trajala 120 tjedana.
Ispitivanje PATHFNDR-1
U 36-tjedno ispitivanje (PATHFNDR-1) bilo je uključeno 58 bolesnika koji su bili biokemijski kontrolirani na terapiji ligandom receptora somatostatina, depo injekcijom oktreotida ili lanreotida. U vrijeme probira i randomizacije u svih je bolesnika morala biti postignuta biokemijska kontrola bolesti (definirano kao razine IGF-1 ≤ 1,0 × GGN). Bolesnici su bili randomizirani na primanje paltuzotina (N = 30) ili placeba (N = 28) tijekom 36-tjednog razdoblja liječenja. Dozu se ovisno o vrijednosti
IGF-1 moglo titrirati od 40 mg do najviše 60 mg ili smanjiti ovisno o podnošljivosti. Nakon 24. tjedna, paltuzotin se nastavio primjenjivati u istoj dozi do kraja randomiziranog kontroliranog razdoblja
(36. tjedan).
Među bolesnicima je bilo 55 % žena, 72 % bijelaca, 3 % Azijaca, 5 % crnaca ili Afroamerikanaca, 12 % ostalih, 7 % nepoznate rasne pripadnosti. Srednja vrijednost dobi u vrijeme uključivanja u ispitivanje bila je 55 godina (28 % bolesnika imalo je ≥ 65 godina). Srednja vrijednost vremena od postavljanja dijagnoze akromegalije iznosila je 155 mjeseci, pri čemu je 86 % bolesnika bilo podvrgnuto kirurškom zahvatu na hipofizi uz srednju vrijednost vremena od 138 mjeseci prije sudjelovanja u ispitivanju. Početna srednja vrijednost IGF-1 iznosila je 0,83 × GGN s početnom srednjom vrijednošću razine GH-a od 0,90 ng/ml. Od uključenih bolesnika, njih 59 % prethodno je liječeno oktreotidom, a 41 % lanreotidom. Većina uključenih bolesnika primala je prije probira terapiju umjerenim ili visokim dozama odobrenog liganda receptora somatostatina.
Mjera primarnog ishoda bila je postignuta, pri čemu je u 83,3 % bolesnika liječenih paltuzotinom održana biokemijska kontrola bolesti (razina IGF-1 ≤ 1,0 × GGN) u 36. tjednu, u usporedbi s 3,6 % bolesnika koji su primali placebo (tablica 6).
Tablica 6: Ukupni rezultati djelotvornosti na temelju razina IGF-1 u ispitivanju PATHFNDR-1| Normalizacija IGF-1 | Paltuzotin(N = 30) | Placebo(N = 28) | p-vrijednost |
| Udio bolesnika u kojih se u36. tjednu zadržao odgovor u razini IGF-1(≤ 1,0 × GGN), n (%) | 25 (83,3 %) | 1 (3,6 %) | < 0,0001 |
| Promjena vrijednostiIGF-1 u odnosu na početnu vrijednost | Paltuzotin (N = 30) | Placebo (N = 28) | p-vrijednost |
| Promjena vrijednosti IGF-1 u 36. tjednu u odnosu na početnu vrijednost(× GGN), LS srednjavrijednost (SE) | 0,042(±0,093) | 0,833(±0,096) | < 0,0001 |
Randomizirani kontrolirani dio ispitivanja završio je nakon 36 tjedana; ako je bolesnik primio terapiju za hitno ublažavanje simptoma, upotrijebljena je zadnja procjena učinjena prije primjene te terapije. IGF-1 = inzulinu sličan faktor rasta 1, LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna pogreška, GGN = gornja granica normale
Primjena paltuzotina rezultirala je stabilnim razinama IGF-1 u bolesnika koji su prešli s prijašnje terapije ligandom receptora somatostatina, što se održalo do kraja 36-tjednog razdoblja liječenja (IGF-1 × GGN: 0,04 ± 0,093). Nasuprot tome, u bolesnika koji su randomizirani na placebo, došlo je do porasta razina IGF-1 (IGF-1 × GGN: 0,83 ± 0,096) u 36. tjednu, a na kraju razdoblja liječenja, razlika između skupina bila je statistički značajna (p-vrijednost < 0,0001) (slika 2).
Promjena vrijednosti IGF-1 × GGN (±SE) u odnosu na početnu vrijednost 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4Palsonify Placebo
Početak 4. 8. 12. 16. 20. 24. 28. 32. 34. 36. Tjedan Slika 2: Promjena LS srednje vrijednosti (±SE) IGF-1 (× GGN) u odnosu na početnu vrijednost po posjetu u svih bolesnika u ispitivanju PATHFNDR-1Populacija uključuje sve randomizirane bolesnike na temelju metoda višestruke imputacije.
IGF-1 = inzulinu sličan faktor rasta 1, LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna pogreška, GGN = gornja granica normale
Ciljne razine GH-a < 1,0 ng/ml održane su u 34. tjednu u 87 % bolesnika liječenih paltuzotinom koji
su bili kontrolirani na početku ispitivanja u usporedbi s 28 % bolesnika koji su primali placebo
(p-vrijednost < 0,0003).
U ispitivanju PATHFNDR-1 se pomoću dnevnika simptoma akromegalije (ASD) mjerila težina kliničkih simptoma akromegalije za 7 čestica (glavobolja, bol u zglobovima, znojenje, umor, slabost u nogama, oticanje i utrnulost ili trnci). Preliminarni raspon praga za karakterizaciju značajne promjene u samog bolesnika za ukupni rezultat ASD-a bila je promjena od -4 do -6 bodova za poboljšanje ili pogoršanje od ukupnog rezultata od 70 bodova. Na početku ispitivanja bolesnici su imali blage do umjerene simptome. Promjena ukupnog rezultata ASD-a od početka ispitivanja do 36. tjedna pokazala je poboljšanje od -0,606 u skupini bolesnika liječenih paltuzotinom, u usporedbi s pogoršanjem od 4,558 u bolesnika koji su primali placebo (p-vrijednost = 0,0216) (tablica 7).
Tablica 7: Promjena ukupnog rezultata ASD-a od početka ispitivanja do 36. tjedna u ispitivanju PATHFNDR-1| Paltuzotin(N = 30) | Placebo(N = 28) | Terapijska razlika(95 % CI) | p-vrijednost | |
| Promjena ukupnog rezultata ASD-a od početka ispitivanja do 36. tjedna | ||||
| LS srednja vrijednost (SE) | -0,606(±1,504) | 4,558 (±1,593) | -5,164(-9,536; -0,792) | 0,0216 |
Randomizirani kontrolirani dio ispitivanja završio je nakon 36 tjedana; ako je bolesnik primio terapiju za hitno ublažavanje simptoma, upotrijebljena je zadnja procjena učinjena prije primjene te terapije.
Početni ukupni rezultat ASD-a za 7 čestica (glavobolja, bol u zglobovima, znojenje, umor, slabost u nogama, oticanje i utrnulost ili trnci) zbroj je tjednih prosjeka na 1. dan ili prije toga, a ukupni rezultat ASD-a nakon početka ispitivanja zbroj je tjednih prosjeka na datum zakazanog posjeta ili prije toga, uključujući i datum posjeta. Srednja vrijednost ukupnog rezultata ASD-a bila je na početku ispitivanja 13,21 u skupini liječenoj paltuzotinom i 10,86 u skupini koja je primala placebo.
ASD = dnevnik simptoma akromegalije, CI = interval pouzdanosti, LS = metoda najmanjih kvadrata, SE = standardna pogreška
Rezultati su, prema promjeni broja bodova za pojedinačnu česticu ASD-a od početka ispitivanja do
36. tjedna, pokazali trend u prilog paltuzotinu za svih 7 čestica, od kojih je za njih 2 promjena bila statistički značajna (bol u zglobovima i utrnulost ili trnci; p-vrijednost < 0,05). Nijedna od čestica ASD-a nije imala prevladavajući utjecaj na ukupni rezultat ASD-a, što pokazuje da je u bolesnika liječenih paltuzotinom došlo do poboljšanja i stabilizacije svih ocijenjenih simptoma akromegalije u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo.
Promjena LS srednjih vrijednosti (±SE) od početka do kraja liječenja za najneugodnije simptome iznosila je -0,530 (±0,360) u skupini liječenoj paltuzotinom i 0,617 (±0,381) u skupini koja je primala placebo, uz terapijsku razliku od -1,147 (95 % CI: -2,199; -0,094) u prilog paltuzotinu (nominalni
p = 0,0335).
Opaženi profil sigurnosti i podnošljivosti ostao je nepromijenjen (vidjeti dio 4.8) u otvorenom produžetku ispitivanja PATHFNDR-1 koje je u tijeku, a kliničke koristi liječenja zadržale su se u bolesnika u kojih je primjena doze trajala 120 tjedana.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Palsonify u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju akromegalije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon primjene jedne peroralne doze u zdravih dobrovoljaca, medijan Tmax bio je u rasponu od 1,4 do 2,0 h (tablica 8). U stanju dinamičke ravnoteže, nakon primjene doze od 60 mg, geometrijska srednja vrijednost Cmax paltuzotina (geometrijski % CV) iznosila je 290 (67,5) ng/ml, a geometrijska srednja vrijednost AUC0-24 (geometrijski % CV) 2890 (63,5) ng*h/ml. U analizi populacijske farmakokinetike, omjeri akumulacije bili su 1,31 za Cmax i 1,55 za AUC0-24. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se do
1. tjedna. Farmakokinetika u zdravih dobrovoljaca slična je onoj u bolesnika s akromegalijom.
Tablica 8: Parametri izloženosti jednokratnoj dozi paltuzotina kad je nakon primjene slijedio post od 1 sata| 20 mg | 40 mg | 60 mg | |
| Cmax (ng/ml) | 80,7 (54) | 153 (36) | 258 (51) |
| AUC0-24 (ng*h/ml) | 651 (53) | 1310 (41) | 2370 (45) |
| Tmax (h) | 1,4 (0,8 – 4,0) | 1,5 (1,5 – 4,0) | 2,0 (1,0 – 4,0) |
Rezultati su prikazani kao geometrijske srednje vrijednosti (geometrijski % CV) osim vrijednosti Tmax koja je prikazana kao medijan (raspon).
AUC0-24 = površina ispod krivulje odnosa koncentracije u plazmi i vremena od 0 do 24 sata, Cmax = maksimalna (vršna) koncentracija lijeka u plazmi, Tmax = vrijeme potrebno da se postigne maksimalna (vršna) koncentracija lijeka u plazmi nakon primjene
Apsolutna bioraspoloživost filmom obloženih tableta paltuzotina iznosi 51 %.
Učinak hrane na oralnu apsorpciju
U odnosu na primjenu natašte, primjena paltuzotina s obrokom s visokim udjelom masti smanjila je AUC za 85 %, a Cmax za 81 %. Primjena paltuzotina s obrokom s niskim udjelom masti smanjila je AUC za 72 %, a Cmax za 68 % (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije (Vz/F) filmom obloženih tableta paltuzotina iznosi 406 l. Paltuzotin je u visokom postotku vezan za proteine plazme, i albumin (> 99 %) i α-1-kiseli glikoprotein (> 98 %).
Omjer koncentracije u krvi i plazmi bio je gotovo 1. Metabolizam
Paltuzotin se metabolizira prvenstveno u jetri, glukuronidacijom i oksidacijom. In vitro, glukuronidacija je bila glavni metabolički put, a posredovana je pretežno enzimima UGT1A1 i UGT1A9. Oksidacija je bila sekundarni metabolički put, a katalizira se uglavnom putem CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP2D6. Paltuzotin je supstrat P-gp-a. Prema in vitro ispitivanjima, ne očekuje se da bi inhibicija UGT1A1 povećala izloženost paltuzotinu u klinički važnoj mjeri.
Eliminacija
Nakon što su postignute maksimalne koncentracije, koncentracija paltuzotina se smanjila uz prividni terminalni poluvijek (t½) od 25,5 sati, što govori u prilog doziranju jednom dnevno. Prividni klirens filmom obloženih tableta paltuzotina iznosi 11,0 l/h.
Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog paltuzotina, izlučivanje fecesom bilo je prevladavajući put eliminacije, uz srednju vrijednost nađene ukupne primijenjene radioaktivnosti od 90 % u fecesu i 3,9 % u urinu. Nepromijenjeni paltuzotin bio je glavna komponenta u ekskretu.
Linearnost
U zdravih dobrovoljaca pokazalo se da se izloženost paltuzotinu povećava proporcionalno dozi pri dozama u rasponu od 20 mg do 120 mg. U bolesnika s akromegalijom, prividno povećanje proporcionalno dozi opaženo je za srednje vrijednosti najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene doza do 60 mg jednom dnevno.
Posebne populacije
Dob, tjelesna težina, spol, rasa i polimorfizam UGT1A1
Spol i polimorfizam UGT1A1 nemaju klinički relevantan učinak na farmakokinetiku paltuzotina. Na temelju tih čimbenika nije potrebna prilagodba doze paltuzotina.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, dob (290 sudionika [92 %] u dobi 18 – 65 godina i 25 starijih sudionika [8 %], uključujući 20 u dobi 65 – 74 godina, 5 u dobi 75 – 84 godina i nijedan sudionik u dobi od 85 ili više godina) nije imala klinički relevantan učinak na farmakokinetiku paltuzotina.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, tjelesna težina (srednja vrijednost: 76 kg; medijan: 73 kg; interkvartilni raspon: 65 – 85 kg; min: 45 kg; maks.: 138 kg) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku paltuzotina.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike (među sudionicima bilo je 196 bijelaca, 12 crnaca ili Afroamerikanaca, 17 Kineza, 35 Japanaca, 48 sudionika druge rase i 7 nepoznate rase), rasa nije imala klinički značajan učinak na izloženost paltuzotinu.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju u kojemu su sudionici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre uspoređeni sa sudionicima s normalnom funkcijom jetre, izloženost paltuzotinu bila je nepromijenjena. Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da klirens putem bubrega malo pridonosi eliminaciji paltuzotina u ljudi, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije provedeno posebno farmakokinetičko ispitivanje. U analizi populacijske farmakokinetike u koju je bilo uključeno 279 sudionika s normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min), 32 s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 60 do < 90 ml/min) i 4 s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 30 do < 60 ml/min), funkcija bubrega nije imala značajan učinak na izloženost paltuzotinu. Nisu dostupni podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijem bolesti bubrega (eGFR < 30 ml/min).
Farmaceutski podaci - Palsonify 20 mg
Jezgra tablete
kopovidon
celuloza, mikrokristalična krospovidon
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
manitol (E 421)
Film-ovojnica
Palsonify 20 mg filmom obložene tablete
hipromeloza
titanijev dioksid (E 171) triacetin (E 1518)
željezov oksid, žuti (E 172) željezov oksid, crveni (E 172)
Palsonify 30 mg filmom obložene tablete
hipromeloza
titanijev dioksid (E 171) triacetin (E 1518)
željezov oksid, žuti (E 172)
Bijela bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena zaštitnom folijom i bijelim polipropilenskim (PP) zatvaračem sigurnim za djecu.
Jedna bočica sadrži 60 filmom obloženih tableta i sredstvo za sušenje od silikagela. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.