Zejula 100 mg tvrde kapsule

Lijek Zejula indiciran je:

• kao monoterapija za terapiju održavanja u odraslih bolesnica s uznapredovalim (stadij III i IV prema FIGO klasifikaciji) epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim karcinomom peritoneuma visokog gradusa koje su ostvarile odgovor (potpun ili djelomičan) nakon završetka prvolinijske kemoterapije koja sadrži platinu

• kao monoterapija za terapiju održavanja u odraslih bolesnica s relapsnim, na platinu osjetljivim seroznim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim karcinomom peritoneuma visokog gradusa koje su ostvarile odgovor (potpun ili djelomičan) na kemoterapiju koja sadrži platinu.

Liječenje lijekom Zejula treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Prva linija terapije održavanja za karcinom jajnika

Preporučena početna doza lijeka Zejula je 200 mg (dvije kapsule od 100 mg) jednom na dan. Međutim, za bolesnice tjelesne težine ≥ 77 kg kojima je početni broj trombocita ≥ 150 000/µl preporučena početna doza lijeka Zejula iznosi 300 mg (tri kapsule od 100 mg) jednom na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Terapija održavanja za relapsni karcinom jajnika

Doza je tri tvrde kapsule od 100 mg jednom na dan, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg.

Bolesnice treba potaknuti da svoju dozu uzimaju u približno isto vrijeme svakog dana. Uzimanje lijeka prije spavanja moglo bi pomoći u suzbijanju mučnine.

Preporučuje se nastaviti liječenje do progresije bolesti ili nastupa toksičnosti.

Propuštena doza

Ako bolesnice propuste dozu, sljedeću dozu trebaju uzeti u uobičajeno vrijeme prema rasporedu.

Prilagodba doze zbog nuspojava

Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava navedene su u Tablicama 1, 2 i 3.

Općenito se preporučuje najprije prekinuti liječenje (ali ne dulje od 28 dana uzastopno) kako bi se bolesnice omogućio oporavak od nuspojave, a zatim ponovno započeti s istom dozom. U slučaju da ponovo dođe do nuspojave, preporučuje se privremeno prekinuti primjenu i zatim nastaviti liječenje manjom dozom. Ako su nuspojave i dalje prisutne i nakon prekida od 28 dana, preporučuje se ukidanje lijeka Zejula. Ako se nuspojave ne mogu zbrinuti ovom strategijom prekidanja uzimanja i smanjenja doze, preporučuje se ukidanje lijeka Zejula.

Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava

a Ako je potrebno dodatno smanjiti dozu na manje od 100 mg na dan, liječenje lijekom Zejula treba trajno obustaviti.

Tablica 2: Prilagodbe doze zbog nehematoloških nuspojava

• Prekinite primjenu lijeka Zejula na najviše 28 dana ili dok se nuspojava ne povuče.

• Nastavite primjenu lijeka Zejula smanjenom dozom, u skladu s Tablicom 1.

• Prekinite primjenu lijeka Zejula na najviše 28 dana ili dok se nuspojava ne povuče.

• Nastavite primjenu lijeka Zejula smanjenom dozom ili obustavite liječenje, u skladu s Tablicom 1.

CTCAE = Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria

for Adverse Events).

Tablica 3: Prilagodbe doze zbog hematoloških nuspojava

• U bolesnica s brojem trombocita ≤ 10 000/μl, treba razmotriti davanje transfuzije trombocita. Ako su prisutni i drugi rizični čimbenici za krvarenje, kao što je istodobna primjena antikoagulansa ili antitrombocitnih lijekova, razmotrite privremeni prekid primjene tih lijekova i/ili transfuziju pri većem broju trombocita.

• Nastavite primjenu lijeka Zejula sa smanjenom dozom u skladu s Tablicom 1.

• Prekinite primjenu lijeka Zejula na najviše 28 dana i tjedno pratite krvnu sliku dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100 000/µl.

• Nastavite primjenu lijeka Zejula istom ili smanjenom dozom (u skladu s Tablicom 1), ovisno o kliničkoj procjeni.

• Ako u bilo kojem trenutku broj trombocita

• Prekinite primjenu lijeka Zejula na najviše 28 dana i tjedno pratite krvnu sliku dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100 000/µl.

• Nastavite primjenu lijeka Zejula smanjenom dozom, u skladu s Tablicom 1.

• Prekinite primjenu lijeka Zejula ako se broj trombocita ne vrati na prihvatljive razine unutar 28 dana prekida liječenja ili ako je bolesnici već smanjena doza na

• Prekinite primjenu lijeka Zejula na najviše 28 dana i tjedno pratite krvnu sliku dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1500/µl ili dok se hemoglobin ne vrati na ≥ 9 g/dl.

• Nastavite primjenu lijeka Zejula smanjenom dozom, u skladu s Tablicom 1.

• Prekinite primjenu lijeka Zejula ako se broj neutrofila i/ili hemoglobin ne vrati na prihvatljive razine unutar

• Trajno prekinite primjenu lijeka Zejula.

Bolesnice male tjelesne težine kod terapije održavanja za relapsni karcinoma jajnika

Približno 25% bolesnica u ispitivanju NOVA imalo je tjelesnu težinu manju od 58 kg, a približno 25% bolesnica imalo je tjelesnu težinu veću od 77 kg. Učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja bila je veća u bolesnica s malom tjelesnom težinom (78%) nego u onih s velikom tjelesnom težinom (53%). Samo je 13% bolesnica s malom tjelesnom težinom ostalo na dozi od 300 mg nakon 3. ciklusa. U bolesnica s tjelesnom težinom manjom od 58 kg može se razmotriti početna doza od 200 mg.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnice (≥ 65 godina). Klinički podaci za bolesnice u dobi od 75 godina i starije su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za bolesnice s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadiju bubrežne bolesti koje se podvrgavaju hemodijalizi; u tih bolesnica oprezno primjenjujte lijek (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s blagim oštećenjem funkcije jetre (ili vrijednost aspartat aminotransferaze (AST) iznad gornje granice normale (GGN) i ukupan bilirubin ≤ GGN ili bilo koja vrijednost AST-a i ukupan bilirubin > 1,0 – 1,5 x GGN). Preporučena početna doza lijeka Zejula za bolesnice s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (bilo koja vrijednost AST-a i ukupan

bilirubin > 1,5 – 3 x GGN) je 200 mg jednom na dan. Nema podataka o bolesnicama s teškim oštećenjem funkcije jetre (bilo koja vrijednost AST-a i ukupan bilirubin > 3 x GGN); u tih bolesnica oprezno primjenjujte lijek (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnice s funkcionalnim statusom 2 do 4 prema ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) ljestvici

Klinički podaci za bolesnice s funkcionalnim statusom 2 do 4 prema ECOG ljestvici nisu dostupni.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Zejula u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Izvan odobrenih indikacija Zejula se ispitivala u kombinaciji s dostarlimabom u djece u dobi od 5 do manje od 18 godina s rekurentnim ili refraktornim solidnim tumorima, uključujući osteosarkom i neuroblastom; međutim, podaci iz tog ispitivanja bili su ograničeni, a na temelju rezultata ispitivanja nije se moglo zaključiti da koristi takve primjene nadmašuju njezine rizike. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2.

Način primjene

Zejula se primjenjuje peroralno. Kapsule treba progutati cijele, s vodom. Kapsule se ne smiju žvakati ili zdrobiti.

Zejula kapsule mogu se uzimati bez obzira na obroke (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Hematološke nuspojave

U bolesnica liječenih lijekom Zejula zabilježene su hematološke nuspojave (trombocitopenija, anemija, neutropenija) (vidjeti dio 4.8). Bolesnice manje tjelesne težine ili oni s nižim početnim brojem trombocita mogu imati povećan rizik od trombocitopenije 3. ili višeg stupnja (vidjeti dio 4.2).

Preporučuje se tjedna kontrola kompletne krvne slike tijekom prvog mjeseca, a zatim mjesečna tijekom sljedećih 10 mjeseci liječenja te povremeno nakon tog vremena zbog praćenja klinički značajnih promjena bilo kojeg hematološkog parametra tijekom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Ako se u bolesnica razvije teška perzistentna hematološka toksičnost (uključujući pancitopeniju) koja se ne povuče unutar 28 dana od prekida, liječenje lijekom Zejula treba se prekinuti.

Antikoagulanse i lijekove za koje je poznato da smanjuju broj trombocita treba primjenjivati uz oprez zbog rizika od trombocitopenije (vidjeti dio 4.8).

Mijelodisplastični sindrom / akutna mijeloična leukemija

U bolesnica liječenih lijekom Zejula u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi mijelodisplastičnog sindroma/akutne mijeloične leukemije (MDS/AML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

U kliničkim ispitivanjima trajanje liječenja bolesnica lijekom Zejula prije razvoja MDS/AML variralo je od 0,5 mjeseci do > 4,9 godina. Slučajevi su bili karakteristični za sekundarne MDS/AML povezane s liječenjem maligniteta. Sve su bolesnice primile kemoterapijske režime koji su sadržavali platinu, a mnoge su također primile druge lijekove koji oštećuju DNA i radioterapiju. Neke bolesnice imale su u anamnezi supresiju koštane srži. U ispitivanju NOVA, incidencija razvoja MDS/AML bila je viša u skupini s mutacijama gena BRCA u zametnim stanicama (gBRCAmut) (7,4%) nego u skupini bez gBRCAmut (1,7%).

Kod sumnje na MDS/AML ili dugotrajnih hematoloških toksičnosti, bolesnicu treba uputiti hematologu radi daljnje ocjene. Ako se potvrdi MDS/AML, liječenje lijekom Zejula treba prekinuti te bolesnicu odgovarajuće liječiti.

Hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu

Uz primjenu lijeka Zejula zabilježena je hipertenzija, uključujući i hipertenzivnu krizu (vidjeti dio 4.8).

Prethodno postojeća hipertenzija mora biti odgovarajuće kontrolirana prije početka liječenja lijekom Zejula. Krvni tlak treba kontrolirati najmanje jednom tjedno kroz razdoblje od dva mjeseca, zatim jednom mjesečno tijekom prve godine liječenja lijekom Zejula, te nakon toga periodički. Kućna kontrola krvnog tlaka može se uzeti u obzir za prikladne bolesnice, uz uputu da se u slučaju porasta krvnog tlaka obrate svom liječniku.

Hipertenziju treba zbrinuti antihipertenzivnim lijekovima kao i prilagodbom doze lijeka Zejula (vidjeti dio 4.2), ako je potrebno. U kliničkom programu mjerenja krvnog tlaka obavljana su prvog dana svakog dvadesetosmodnevnog ciklusa sve dok su bolesnice liječene lijekom Zejula. U većini je slučajeva hipertenzija odgovarajuće kontrolirana primjenom standardnog antihipertenzivnog liječenja uz prilagodbu ili bez prilagodbe doze lijeka Zejula (vidjeti dio 4.2). U slučaju hipertenzivne krize ili ako se medicinski značajna hipertenzija ne može odgovarajuće kontrolirati antihipertenzivnim liječenjem, liječenje lijekom Zejula treba prekinuti.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Zabilježeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) u bolesnica koje su primale lijek Zejula (vidjeti dio 4.8). Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije je rijedak, reverzibilan neurološki poremećaj koji se može manifestirati brzo razvijajućim simptomima, uključujući napadaje, glavobolju, promijenjen mentalni status, poremećaje vida ili kortikalnu sljepoću, sa ili bez povezane hipertenzije. Za potvrdu dijagnoze PRES-a potrebno je oslikavanje mozga, po mogućnosti magnetskom rezonancijom (MR).

U slučaju razvoja PRES-a, preporučuje se prekid primjene lijeka Zejula i liječenje specifičnih simptoma, uključujući hipertenziju. Sigurnost ponovnog uvođenja terapije lijekom Zejula u bolesnica koje su prethodno imale PRES nije poznata.

Trudnoća/kontracepcija

Zejula se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće ili u žena reproduktivne dobi koje ne žele koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Zejula (vidjeti dio 4.6). Prije početka liječenja u svih žena reproduktivne dobi treba provesti test na trudnoću.

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju podataka prikupljenih u bolesnica s umjerenim oštećenjem funkcije jetre utvrđeno je da bi u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre moglo doći do povećane izloženosti niraparibu, zbog čega ih je potrebno pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Laktoza

Zejula tvrde kapsule sadrže laktozu hidrat. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjele uzimati ovaj lijek.

Tartrazin (E 102)

Ovaj lijek sadrži tartrazin (E 102) koji može uzrokovati alergijske reakcije.

Farmakodinamičke interakcije

Kombinacija nirapariba s cjepivima ili imunosupresivnim lijekovima nije ispitana.

Podaci o primjeni nirapariba u kombinaciji s citotoksičnim lijekovima su ograničeni. Zbog toga je potreban oprez u slučaju primjene nirapariba u kombinaciji s cjepivima, imunosupresivnim lijekovima ili drugim citotoksičnim lijekovima.

Farmakokinetičke interakcije

Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija nirapariba s drugim lijekovima.

Utjecaj nirapariba na druge lijekove

Indukcija enzima CYP1A2

Niraparib inducira CYP1A2 in vitro. Stoga se preporučuje oprez kad se niraparib kombinira s djelatnim tvarima čiji je metabolizam ovisan o CYP1A2, a pogotovo onima s uskom terapijskom širinom (npr. klozapinom, teofilinom i ropinirolom).

Inhibicija efluksnih prijenosnika [P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistencije raka dojke (BCRP) i

MATE1/2K]

Niraparib je inhibitor P-gp-a in vitro. Budući da klinički podaci nisu dostupni, ne može se isključiti da bi niraparib mogao povećati sistemsku izloženost drugim lijekovima koji se prenose putem P-gp-a, a koji su osjetljivi na inhibiciju P-gp-a u crijevima (npr. dabigatraneteksilat).

Niraparib je inhibitor proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) in vitro. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija sa supstratima BCRP-a. Stoga se preporučuje oprez kad se niraparib kombinira sa supstratima BCRP-a (npr. irinotekanom, rosuvastatinom, simvastatinom, atorvastatinom i metotreksatom) zbog rizika od povećane sistemske izloženosti.

Niraparib je inhibitor prijenosnika za izbacivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1 i 2K in vitro. Kod istodobne primjene s niraparibom mogu se povisiti koncentracije metformina u plazmi. Preporučuje se pomno praćenje glikemije prilikom uvođenja ili

prekida liječenja niraparibom u bolesnika koji primaju metformin. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu metformina.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja te ne smiju biti trudne na početku liječenja. Prije početka liječenja u svih žena reproduktivne dobi treba provesti test na trudnoću.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka Zejula.

Trudnoća

Podaci o primjeni nirapariba u trudnica su ograničeni ili ih nema. Ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti na životinjama nisu provedena. Međutim, temeljeno na njegovom mehanizmu djelovanja, niraparib bi, primjenjen u trudnica, mogao uzrokovati embrionalna ili fetalna oštećenja, uključujući embrioletalne i teratogene učinke.

Zejula se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Dojenje

Nije poznato izlučuju li se niraparib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Dojenje je kontraindicirano tijekom primjene lijeka Zejula i još 1 mjesec nakon primanja posljednje doze (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti. U štakora i pasa uočena je reverzibilna redukcija spermatogeneze (vidjeti dio 5.3).

Zejula umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. U bolesnica koje uzimaju lijek Zejula može doći do astenije, umora, omaglice ili poteškoća s koncentracijom. Bolesnice u kojih se jave ti simptomi trebaju biti oprezne pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave svih stupnjeva koje su se javile u ≥ 10% od 851 bolesnica koje su primale monoterapiju lijekom Zejula prema objedinjenim podacima iz ispitivanja PRIMA (početna doza od 200 mg ili 300 mg) i NOVA bile su mučnina, anemija, trombocitopenija, umor, konstipacija, povraćanje,

glavobolja, nesanica, smanjen broj trombocita, neutropenija, bol u abdomenu, smanjen apetit, proljev, dispneja, hipertenzija, astenija, omaglica, smanjen broj neutrofila, kašalj, artralgija, bol u leđima, smanjen broj bijelih krvnih stanica i navale vrućine.

Najčešće ozbiljne nuspojave (> 1% učestalosti zabilježene tijekom liječenja) bile su trombocitopenija i anemija.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave utvrđene su na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prikupljenih u bolesnica koje su primale monoterapiju lijekom Zejula (vidjeti

Tablicu 4).

Učestalosti javljanja nuspojava temelje se na objedinjenim podacima o nuspojavama iz ispitivanja PRIMA i NOVA (fiksna početna doza od 300 mg na dan) za koje su poznati podaci o izloženosti bolesnica, a definirane su kao:

Vrlo često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 i < 1/10

Manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100 Rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000 Vrlo rijetko: < 1/10 000

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 4: Tablični prikaz nuspojava

CTCAE = verzija 4.02 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje.

a Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja nirapariba. Podaci nisu ograničeni na pivotalno ispitivanje nirapariba kao monoterapije, ENGOT-OV16.

b Uključuje preosjetljivost, preosjetljivost na lijekove, anafilaktoidnu reakciju, izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom, angioedem i urtikariju.

c Uključuje poremećaj pamćenja i poremećaj koncentracije.

Nuspojave opažene u skupini bolesnica koje su zbog svoje tjelesne težine ili broja trombocita na početku liječenja primale početnu dozu lijeka Zejula od 200 mg javljale su se sa sličnom ili manjom učestalošću nego u skupini koja je primala fiksnu početnu dozu od 300 mg (Tablica 4).

Specifične informacije o učestalosti trombocitopenije, anemije i neutropenije navode se u nastavku. Opis odabranih nuspojava

Hematološke nuspojave (trombocitopenija, anemija, neutropenija), uključujući kliničke dijagnoze i/ili laboratorijske nalaze, općenito su se javljale rano tijekom liječenja niraparibom, a učestalost se s vremenom smanjivala.

Bolesnice pogodne za liječenje lijekom Zejula u ispitivanjima NOVA i PRIMA imale su sljedeće početne vrijednosti hematoloških parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1500 stanica/µl, trombociti ≥ 100 000 stanica/µl i hemoglobin ≥ 9 g/dl (NOVA) ili ≥ 10 g/dl (PRIMA). U programu kliničkih ispitivanja hematološke nuspojave zbrinjavale su se laboratorijskim praćenjem i prilagodbama doze (vidjeti dio 4.2).

U usporedbi sa skupinom koja je primala fiksnu početnu dozu od 300 mg, u bolesnica u ispitivanju PRIMA koje su primale početnu dozu lijeka Zeluja prilagođenu temeljem početne tjelesne težine ili broja trombocita, stopa trombocitopenije, anemije i neutropenije ≥ 3. stupnja smanjila se s 48% na 21%, s 36% na 23% odnosno s 24% na 15%. Zbog trombocitopenije je liječenje prekinulo

3% bolesnica, zbog anemije njih 3%, a zbog neutropenije 2% bolesnica.

Trombocitopenija

U ispitivanju PRIMA, trombocitopenija 3./4. stupnja javila se u 39% bolesnica liječenih lijekom Zejula i 0,4% bolesnica koje su primale placebo, uz medijan vremena od prve doze do prvog nastupa trombocitopenije od 22 dana (raspon: 15 – 335 dana) i medijan trajanja od 6 dana (raspon:

1 – 374 dana). Liječenje je zbog trombocitopenije prekinulo 4% bolesnica koje su primale niraparib.

U ispitivanju NOVA, u približno 60% bolesnica došlo je do trombocitopenije bilo kojeg stupnja, a u 34% bolesnica došlo je do trombocitopenije 3./4. stupnja. U bolesnica s početnim brojem trombocita manjim od 180 × 10⁹/l, javila se trombocitopenija bilo kojeg stupnja u njih 76%, a 3./4. stupnja u 45%. Medijan vremena do nastupa trombocitopenije bez obzira na stupanj bio je 22 dana, a do nastupa trombocitopenije 3./4. stupnja bio je 23 dana. Učestalost pojave novih slučajeva trombocitopenije nakon intenzivnih modifikacija doza koje su provedene tijekom prva dva mjeseca liječenja od 4. ciklusa bila je 1,2%. Medijan trajanja događaja trombocitopenije bez obzira na stupanj bio je 23 dana, a medijan trajanja trombocitopenije 3./4. stupnja bio je 10 dana. Bolesnice liječene lijekom Zejula koje razviju trombocitopeniju mogu imati povećan rizik od krvarenja. U kliničkom programu trombocitopenija je bila zbrinuta praćenjem laboratorijskih nalaza, modifikacijom doze i transfuzijom trombocita kada je bilo primjereno (vidjeti dio 4.2). Do prekida zbog slučajeva trombocitopenije (trombocitopenije i smanjenja broja trombocita) došlo je u približno 3% bolesnica.

U ispitivanju NOVA, 13% bolesnica (48/367) doživjelo je krvarenje praćeno trombocitopenijom; svi događaji krvarenja praćeni trombocitopenijom bili su 1. ili 2. stupnja težine, osim jednog slučaja petehija i hematoma 3. stupnja koji je opažen istodobno s pancitopenijom kao ozbiljnom nuspojavom. Trombocitopenija je bila češća u bolesnica kojima je početni broj trombocita bio manji od 180 × 10⁹/l. Približno 76% bolesnica s manjim početnim brojem trombocita (< 180 × 10⁹/l) koje su primale lijek Zejula doživjelo je trombocitopeniju bilo kojeg stupnja, a njih 45% trombocitopeniju 3./4. stupnja.

Pancitopenija je opažena u < 1% bolesnica koje su primale niraparib.

Anemija

U ispitivanju PRIMA, anemija 3./4. stupnja javila se u 31% bolesnica liječenih lijekom Zejula i

2% bolesnica koje su primale placebo, uz medijan vremena od prve doze do prvog nastupa od 80 dana (raspon: 15 – 533 dana) i medijan trajanja od 7 dana (raspon: 1 – 119 dana). Liječenje je zbog anemije prekinulo 2% bolesnica koje su primale niraparib.

U ispitivanju NOVA, u približno 50% bolesnica došlo je do anemije bilo kojeg stupnja, a u 25% bolesnica došlo je do anemije 3./4. stupnja. Medijan vremena do nastupa anemije bilo kojeg stupnja bio je 42 dana, a 85 dana za anemiju 3./4. stupnja. Medijan trajanja anemije bilo kojeg stupnja bio je 63 dana, a anemije 3./4. stupnja 8 dana. Anemija bilo kojeg stupnja može perzistirati tijekom liječenja lijekom Zejula. U kliničkom programu anemija je bila zbrinuta praćenjem laboratorijskih nalaza, modifikacijom doze (vidjeti dio 4.2) i transfuzijom crvenih krvnih stanica kada je bilo primjereno. Do prekida zbog anemije došlo je u 1% bolesnica.

Neutropenija

U ispitivanju PRIMA, neutropenija 3./4. stupnja javila se u 21% bolesnica liječenih lijekom Zejula i 1% bolesnica koje su primale placebo, uz medijan vremena od prve doze do prvog nastupa od 29 dana (raspon: 15 – 421 dan) i medijan trajanja od 8 dana (raspon: 1 – 42 dana). Liječenje je zbog neutropenije prekinulo 2% bolesnica koje su primale niraparib.

U ispitivanju NOVA, u približno 30% bolesnica došlo je do neutropenije bilo kojeg stupnja, a u 20% bolesnica došlo je do neutropenije 3./4. stupnja. Medijan vremena do nastupa neutropenije bilo kojeg stupnja bio je 27 dana, a za slučajeve 3./4. stupnja 29 dana. Medijan trajanja neutropenije bilo kojeg stupnja bio je 26 dana, a za slučajeve 3./4. stupnja 13 dana. Osim toga je u približno 6% bolesnica liječenih niraparibom kao istodobna terapija za neutropeniju primijenjen faktor stimulacije kolonije granulocita (engl. Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF). Do prekida zbog slučajeva neutropenije došlo je u 2% bolesnica.

Mijelodisplastični sindrom / akutna mijeloična leukemija

U kliničkim su se ispitivanjima MDS/AML javili u 1% bolesnica liječenih lijekom Zejula, pri čemu je 41% slučajeva imalo smrtni ishod. Nakon 75 mjeseci praćenja preživljenja, incidencija je bila veća u bolesnica s relapsnim karcinomom jajnika koje su prethodno primile 2 ili više linija kemoterapije koja je sadržavala platinu i koje su imale gBRCAmut. S obzirom na prethodno liječenje kemoterapijom koja je sadržavala platinu, sve su bolesnice imale faktore koji bi mogli pridonijeti razvoju MDS/AML. Mnoge su bolesnice primile i druge lijekove koji oštećuju DNA te radioterapiju. Većina slučajeva prijavljena je u nositelja gBRCAmut. Neke su bolesnice imale rak ili supresiju koštane srži u anamnezi.

U ispitivanju PRIMA, uz razdoblje praćenja od 74 mjeseca, incidencija MDS/AML iznosila je 2,3% u bolesnica liječenih lijekom Zejula odnosno 1,6% u bolesnica koje su primale placebo.

U ispitivanju NOVA provedenom u bolesnica s relapsnim karcinomom jajnika koje su primile najmanje dvije prethodne linije kemoterapije koja je sadržavala platinu, uz razdoblje praćenja od 75 mjeseci, ukupna incidencija MDS/AML iznosila je 3,8% u bolesnica liječenih lijekom Zejula

odnosno 1,7% u bolesnica koje su primale placebo. U skupini s gBRCAmut i skupini bez gBRCAmut (non-gBRCAmut) incidencija MDS/AML iznosila je 7,4% odnosno 1,7% u bolesnica liječenih lijekom Zejula te 3,1% odnosno 0,9% u bolesnica koje su primale placebo.

Hipertenzija

U ispitivanju PRIMA, hipertenzija 3./4. stupnja javila se u 6% bolesnica liječenih lijekom Zejula i

1% bolesnica koje su primale placebo, uz medijan vremena od prve doze do prvog nastupa od 50 dana (raspon: 1 – 589 dana) i medijan trajanja od 12 dana (raspon: 1 – 61 dan). Nijedna bolesnica nije prekinula liječenje zbog hipertenzije.

U ispitivanju NOVA, hipertenzija bilo kojeg stupnja razvila se u 19,3% bolesnica liječenih lijekom Zejula. Hipertenzija 3./4. stupnja razvila se u 8,2% bolesnica. Hipertenzija se mogla lako zbrinuti antihipertenzivnim lijekovima. Do prekida zbog hipertenzije došlo je u < 1% bolesnica.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema specifičnog liječenja u slučaju predoziranja lijekom Zejula, a simptomi predoziranja nisu ustanovljeni. U slučaju predoziranja liječnici trebaju slijediti opće potporne mjere i liječiti simptomatski.