CONBRIZA 20 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - CONBRIZA 20 mg
CONBRIZA je indicirana za liječenje postmenopauzalne osteoporoze u žena s povećanim rizikom od prijeloma. Dokazano je značajno smanjenje incidencije prijeloma kralježaka, no nije utvrđena djelotvornost u prijelomima kuka.
Kada se za pojedinu ženu u postmenopauzi razmatra odabir lijeka CONBRIZA ili drugih lijekova, uključujući estrogene, treba uzeti u obzir simptome menopauze, učinke na tkivo maternice i dojki te rizike i koristi za srce i krvne žile (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Preporučena doza lijeka CONBRIZA je jedna tableta jedanput na dan, u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Doze veće od 20 mg se ne preporučuju jer nema dokaza povećane djelotvornosti, a veće doze mogu biti povezane s dodatnim rizikom (vidjeti dio 5.1).
U prehranu treba dodati nadomjeske kalcija i/ili vitamina D ako dnevni unos nije dovoljan.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Bazedoksifen nije dovoljno ispitan u bolesnica s teškim oštećenjem bubrega te je potreban oprez kod primjene u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.
Oštećenje jetre
Sigurnost i djelotvornost bazedoksifena nisu ispitivane u bolesnica s oštećenjem jetre; ne preporučuje se primjena u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Starije bolesnice
Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene bazedoksifena u pedijatrijskoj populaciji Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Sadašnji ili raniji venski tromboembolijski događaji, uključujući duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu mrežnične vene.
CONBRIZA je indicirana za korištenje samo u žena u postmenopauzi. Bazedoksifen ne smiju uzimati žene reproduktivne dobi (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).
Nerazjašnjeno maternično krvarenje.
Bolesnice sa znakovima ili simptomima raka endometrija jer nije dovoljno ispitana sigurnost primjene u toj skupini bolesnica.
Ne preporučuje se primjena lijeka CONBRIZA u žena s povećanim rizikom za venske tromboembolijske događaje. CONBRIZA je povezana s povećanim rizikom za venske tromboembolije (VTE). U kliničkim je ispitivanjima najviša stopa VTE-a zabilježena u prvoj godini liječenja, uz relativan rizik od 2,69 u usporedbi s placebom. Relativan rizik nakon 3 godine bio je 1,63, nakon 5 godina 1,50, a nakon 7 godina ispitivanja 1,51 (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Rizični čimbenici povezani sa slučajevima VTE-a u kliničkim ispitivanjima uključivali su: stariju dob, pretilost, imobilizaciju, kirurški zahvat, veliku traumu i malignu bolest. Nužno je prekinuti primjenu lijeka CONBRIZA prije i tijekom dugotrajne imobilizacije (npr. tijekom oporavka nakon operacije ili dugotrajnog ležanja), a terapiju treba nastaviti tek nakon što je bolesnica u potpunosti pokretna. Osim toga, ženama koje uzimaju lijek CONBRIZA treba savjetovati da tijekom duljeg putovanja povremeno ustanu i hodaju.
Bazedoksifen nije ispitivan u žena u predmenopauzi. Nije ustanovljena sigurnost primjene ovog lijeka u predmenopauzalnih žena te se njegova primjena ne preporučuje u ovoj populaciji.
Nema znakova proliferacije endometrija. Svako maternično krvarenje tijekom terapije lijekom CONBRIZA je neočekivano i treba ga u cijelosti istražiti.
Bazedoksifen nije ispitivan u žena čije su razine triglicerida > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). Ovaj lijek može povisiti razine triglicerida u serumu te je potreban oprez u bolesnica s hipertrigliceridemijom (vidjeti dio 5.1).
Sigurnost lijeka CONBRIZA u bolesnica s rakom dojke nije ispitana. Nema podataka o istodobnoj primjeni s lijekovima koji se koriste u liječenju ranog ili uznapredovalog raka dojke. Stoga se bazedoksifen ne preporučuje za liječenje ili prevenciju raka dojke.
Bazedoksifen nije dovoljno ispitan u bolesnica s teškim oštećenjem bubrega te je potreban oprez kod primjene u ovoj populaciji.
U bolesnica s oštećenjem jetre zabilježeno je povećanje područja ispod krivulje (AUC) za [prosječno] 4,3 puta u odnosu na kontrolne ispitanice. Ne preporučuje se primjena u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
CONBRIZA sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom ukupne laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti tj. zanemarive količine natrija.
U 30-dnevnom ispitivanju bazedoksifen je povisio koncentracije globulina koji veže hormone, uključujući globulin koji veže kortikosteroide, globulin koji veže spolne hormone i globulin koji veže tiroksin.
Bazedoksifen se metabolizira putem enzima uridindifosfat glukuronoziltransferaze (UGT) u probavnom traktu i jetri (vidjeti dio 5.2). Metabolizam bazedoksifena može se povećati uz istovremenu primjenu tvari za koje se zna da induciraju UGT, kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin i fenitoin, što potencijalno dovodi do smanjene sistemske koncentracije bazedoksifena.
Bazedoksifen se metabolizira neznatno ili nimalo posredstvom izoenzima citokroma P450 (CYP). Bazedoksifen ne inducira niti inhibira djelovanje glavnih CYP izoenzima. Podaci dobiveni in vitro upućuju na to da bazedoksifen vjerojatno neće ulaziti u interakcije s istodobno primijenjenim lijekovima preko CYP-posredovanog metabolizma.
Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke interakcije između bazedoksifena i sljedećih lijekova: ibuprofena, atorvastatina, azitromicina ili antacida koji sadrže aluminij i magnezijev hidroksid. Sudeći prema obilježjima vezanja bazedoksifena za proteine u plazmi in vitro nisu vjerojatne interakcije s varfarinom, digoksinom i diazepamom.
Trudnoća
CONBRIZA se smije koristiti samo u žena u postmenopauzi. Kontraindicirana je primjena ovog lijeka u žena reproduktivne dobi (vidjeti dio 4.3). Nema podataka o primjeni bazedoksifena u trudnica.
Istraživanja na kunićima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se bazedoksifen u majčino mlijeko. Bazedoksifen nije namijenjen za primjenu u dojilja. CONBRIZA je indicirana za korištenje samo u žena u postmenopauzi (vidjeti dio 4.3) i ne smije se koristiti tijekom dojenja.
Plodnost
Istraživanja na štakorima pokazala su štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.
CONBRIZA zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
U kliničkim je ispitivanjima somnolencija prijavljena kao nuspojava te je bolesnice potrebno upozoriti na mogući učinak na upravljanje vozilima i rad na strojevima.
Bolesnice mogu imati vizualne simptome poput poremećaja oštrine vida ili zamagljenog vida. Pojave li se takvi simptomi, bolesnice trebaju izbjegavati vožnju ili rukovanje strojevima, koji zahtijevaju preciznu vizualnu percepciju, dok se simptomi ne povuku, odnosno dok im liječnik ne savjetuje da je to sigurno činiti.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost lijeka CONBRIZA ispitana je u dva multicentrična, dvostruko slijepa, randomizirana, placebom i aktivnim lijekom kontrolirana ispitivanja faze III: trogodišnjem ispitivanju liječenja osteoporoze sa 7492 žene u postmenopauzi (1886 žena primalo je bazedoksifen u dozi od 20 mg; 1872 žene primale su bazedoksifen u dozi od 40 mg; 1849 žena primalo je raloksifen, a 1885 žena primalo je placebo) i dvogodišnjem ispitivanju prevencije osteoporoze sa 1583 žene u postmenopauzi (321 žena primala je bazedoksifen u dozi od 10 mg, 322 žene primale su bazedoksifen u dozi od 20 mg, 319 žena primalo je bazedoksifen u dozi od 40 mg, 311 žena primalo je raloksifen, a 310 žena primalo je placebo).
Većina nuspojava koje su javile tijekom kliničkih ispitivanja bile su blagog do umjerenog intenziteta i nisu uzrokovale prekid terapije.
Najčešće nuspojave povezane s primjenom lijeka u dvostruko slijepim, randomiziranim ispitivanjima bili su valunzi i grčevi mišića (uključujući grčeve u nogama).
Tablični prikaz nuspojava
Sigurnosni profil u sljedećoj tablici dobiven je iz kliničkih ispitivanja i spontanim prijavljivanjem nakon stavljanja lijeka u promet.
Nuspojave su kategorizirane prema sljedećoj učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Organski sustav | Vrlo često | Često | Manje često | Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Poremećaji imunološkogsustava | preosjetljivost | |||
| Poremećajiživčanog sustava | somnolencija | |||
| Poremećaji oka | tromboza mrežnične vene* | Poremećaji vida/Okularnidogađaji# | ||
| Srčani poremećaji | palpitacije |
| Organski sustav | Vrlo često | Često | Manje često | Učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Krvožilni poremećaji | valunzi | duboka venska tromboza*, površinskitromboflebitis | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | plućna embolija* | |||
| Poremećajiprobavnog sustava | suha usta | |||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | urtikarija, osip,pruritus | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | grčevi u mišićima (uključuju ći grčeveu nogama) | |||
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | periferni edem | |||
| Pretrage | povišene razine triglicerida u krvi, povišene razine alanin aminotransferaz e; povišene razine aspartataminotransferaze |
Opis odabranih nuspojava
* U ispitivanju liječenja osteoporoze sa 7492 ispitanice (prosječne dobi 66 godina), žene liječene bazedoksifenom imale su povećan rizik od venske tromboembolije (duboke venske tromboze, plućne embolija i tromboze mrežnične vene). Stopa na 1000 žena-godina tijekom trogodišnjeg razdoblja ispitivanja bila je 2,86 u skupini koja je primala bazedoksifen 20 mg i 1,76 u skupini koja je primala placebo, a u petogodišnjem razdoblju ispitivanja 2,34 u skupini koja je primala bazedoksifen 20 mg i 1,56 u skupini koja je primala placebo. Stopa na 1000 žena-godina tijekom sedmogodišnjeg razdoblja ispitivanja bila je 2,06 u skupini koja je primala bazedoksifen 20 mg i 1,36 u skupini koja je primala placebo. Stopa VTE-a bila je najveća u prvoj godini, uz relativan rizik od 2,69. Nakon 3 godine relativan rizik bio je 1,63, nakon 5 godina 1,50, a nakon 7 godina ispitivanja relativan je rizik bio 1,51 (vidjeti dio 5.1). Mogu nastupiti i drugi tromboembolijski događaji.
#Nakon stavljanja u promet prijavljene su druge očne nuspojave osim tromboze mrežnične vene. One uključuju smanjenje oštrine vida, zamagljen vid, fotopsiju, poremećaj vidnog polja, smetnje vida, suhoću oka, edem kapka, blefarospazam, bol u oku i oticanje oka. Nije poznata podloga tih događaja. Nastupe li očni simptomi, bolesnicu treba savjetovati da potraži liječničku pomoć.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - CONBRIZA 20 mg
Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i modulatori genitalnog sustava, selektivni modulatori estrogenskih receptora, ATK oznaka: G03XC02.
Mehanizam djelovanja
Bazedoksifen pripada skupini lijekova koji se zovu selektivni modulatori estrogenskih receptora. Ovisno o vrsti stanica i tkiva te ciljnim genima, bazedoksifen djeluje kao agonist i/ili antagonist estrogenskih receptora. Bazedoksifen smanjuje resorpciju kosti te snižava biokemijske pokazatelje koštane pregradnje na predmenopauzalne razine. Ti učinci na remodeliranje kosti dovode do povećanja mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD), što pridonosi smanjenju rizika od prijeloma. Bazedoksifen primarno djeluje kao antagonist estrogenskih receptora u tkivima maternice i dojki.
Klinička djelotvornost
Djelotvornost bazedoksifena utvrđena je u dva multicentrična, dvostruko slijepa, randomizirana, placebom i aktivnim lijekom kontrolirana ispitivanja faze III: trogodišnjem ispitivanju liječenja osteoporoze i dvogodišnjem ispitivanju prevencije osteoporoze.
Ispitivanje liječenja osteoporoze
U ispitivanju liječenja osteoporoze, 7492 žene u postmenopauzi (prosječne dobi 66 godina, u rasponu od 50 do 85 godina, te prosječno 19,5 godina od menopauze) primale su bazedoksifen (20 ili 40 mg na dan), raloksifen (60 mg na dan) ili placebo kako bi se utvrdila incidencija novih prijeloma kralježaka tijekom 3 godine (trogodišnje osnovno ispitivanje). Trogodišnje osnovno ispitivanje produljeno je dva puta sa dva dvogodišnja dvostruko slijepa, placebom kontrolirana nastavka ispitivanja, čime ukupno trajanje liječenja iznosi 7 godina (sedmogodišnje ispitivanje). Ukupno je 3146 ispitanica nastavilo ispitivanje u prvom dvogodišnjem nastavku (bazedoksifen 20 mg: n=1047, bazedoksifen 40/20 mg: n=1041, placebo: n=1058). Doza bazedoksifena od 40 mg smanjena je na 20 mg nakon približno 4 godine. Skupina koja je primala raloksifen nije nastavila ispitivanje u prvom dvogodišnjem nastavku. Ukupno su 1732 ispitanice nastavile ispitivanje u drugom dvogodišnjem nastavku (bazedoksifen 20 mg: n=560, bazedoksifen 40/20 mg: n=582, placebo: n=590). Sve su ispitanice morale uzimati 1200 mg elementarnog kalcija i 400 IU vitamina D na dan.
U ovo su ispitivanje većinom bile uključene ispitanice bijele rase (87,3%), koje su ili imale osteoporozu bez prijeloma kralješka na početku ispitivanja (T-vrijednosti BMD-a na lumbalnom dijelu kralježnice ili vratu bedrene kosti između -2,5 i -4,0) ili osteoporozu uz najmanje jedan blagi prijelom kralješka na početku ispitivanja. Srednja vrijednost početne T-vrijednosti na lumbalnom dijelu kralježnice bila je -2,4, a na vratu bedrene kosti -1,7.
Zabilježeno je značajno smanjenje incidencije novih prijeloma kralježaka nakon 3 godine liječenja bazedoksifenom u dozi od 20 mg (42%), bazedoksifenom u dozi od 40 mg (37%) i raloksifenom u dozi od 60 mg (42%) u usporedbi s placebom. Smanjenje incidencije prijeloma kralježaka bilo je
podjednako u skupini koja je primala bazedoksifen i skupini koja je primala raloksifen. Učinak liječenja bio je sličan u bolesnica koje su imale prethodne prijelome i onih koje ih nisu imale (Tablica 1).
| Tablica 1: Učinak bazedoksifena na rizik od prijeloma kralježaka nakon 3 godine liječenja | ||||
| Broj ispitanica Bazedoksifen Placebo 20 mg Ukupan broj ispitanica n=1724 n=1741Broj (%)a ispitanica s novim 35 (2,34%) 59 (4,07%) prijelomom kralješka | Smanjenje | Smanjenje | ||
| apsolutnog | relativnog rizika | |||
| rizika | (95% CI) | |||
| 1,73% | 42%b | |||
| (11%, 62%) | ||||
| Ispitanice bez prijeloma napočetku ispitivanjaBroj (%)a ispitanica s ≥ 1 novim prijelomom kralješka | n=75713 (1,98%) | n=76020 (3,13%) | 1,15% | 35%c |
| Ispitanice s ≥ 1 prijelomom na | n=967 | n=981 | ||
| početku ispitivanja | ||||
| Broj (%)a ispitanica s ≥ 1 novim | 22 (2,63%) | 39 (4,80%) | 2,17% | 45%d |
| prijelomom kralješka | (6%, 68%) | |||
| a Kaplan-Meierove procjene stopab p-vrijednost = 0,015c p-vrijednost = 0,22d p-vrijednost = 0,035 | ||||
Nakon 5 godina liječenja incidencija novih prijeloma kralježaka ostala je niža u skupini liječenoj bazedoksifenom u dozi od 20 mg (4,49%) nego u skupini koja je primala placebo (6,82%), uz smanjenje relativnog rizika od 36% (p=0,014).
Nakon 7 godina liječenja incidencija novih prijeloma kralježaka i dalje je bila niža u skupini liječenoj bazedoksifenom u dozi od 20 mg (7,64%) nego u skupini koja je primala placebo (9,90%), uz smanjenje relativnog rizika od 30% (p=0,022).
Incidencija nevertebralnih osteoporotičnih prijeloma bila je podjednaka u skupinama koje su primale bazedoksifen u dozi od 20 mg (5,68%), raloksifen u dozi od 60 mg (5,87%) i placebo (6,26%). U post-hoc analizi utvrđena je 10-godišnja vjerojatnost prijeloma, izražena kao indeks početnog rizika prijeloma. Prosječna 10-godišnja vjerojatnost za veliki prijelom zbog osteoporoze iznosila je 11% za cijelu populaciju uključenu u ispitivanje. U ispitanica liječenih bazedoksifenom incidencija prijeloma bila je povezana s početnim rizikom od prijeloma: što je taj rizik bio veći, to je bila veća korist liječenja bazedoksifenom. U ispitanica čija je 10-godišnja vjerojatnost prijeloma bila jednaka ili veća od 16%, primjena bazedoksifena bila je povezana sa značajnim smanjenjem rizika za sve kliničke prijelome.
U post-hoc analizi se relativan rizik za nevertebralne prijelome u ispitanica liječenih bazedoksifenom smanjivao kako se vjerojatnost prijeloma povećavala. Među ispitanicama čija je vjerojatnost prijeloma bila jednaka ili veća od 20% (n=618) rizik za nevertebralne prijelome smanjen je za 55% (95% CI:
18-76) u ispitanica liječenih bazedoksifenom u odnosu na ispitanice koje su primale placebo.
U usporedbi s placebom, BMD u lumbalnom dijelu kralježnice značajno je porastao nakon 6 mjeseci primjene bazedoksifena u dozi od 20 mg i raloksifena u dozi od 60 mg (1,02% odnosno 1,29%) i taj se porast održao se tijekom tri godine primjene (1,32% odnosno 2,08%). Sličan je bio učinak bazedoksifena na BMD na drugim dijelovima skeleta. Porast BMD-a u odnosu na placebo ostao je statistički značajan na svim dijelovima skeleta tijekom petogodišnjeg liječenja bazedoksifenom.
Nakon sedam godina liječenja bazedoksifenom porast BMD-a u odnosu na placebo zadržao je statističku značajnost na vratu bedrene kosti, trohanteru bedrene kosti i cijelom kuku. Porast od početnih vrijednosti BMD-a u lumbalnom dijelu kralježnice nakon 7 godina u skupini liječenoj bazedoksifenom u dozi od 20 mg nije bio statistički veći nego u skupini koja je primala placebo.
Ispitanice su isključivane iz ispitivanja u slučaju prekomjernog koštanog gubitka ili slučajnih prijeloma kralježaka. Do takvih je isključivanja dolazilo statistički značajno češće u skupini koja je primala placebo (4,0%) nego u skupini liječenoj bazedoksifenom u dozi od 20 mg (2,8%), odnosno raloksifenom u dozi od 60 mg (2,1%).
Ispitivanje prevencije osteoporoze
U ispitivanju prevencije (1583 ispitanice; prosječna dob 58 godina; prosječno 11 godina od menopauze) uspoređivali su se učinci bazedoksifena (10, 20 ili 40 mg na dan), raloksifena (60 mg na dan) i placeba na mineralnu gustoću kostiju. Sve su ispitanice dnevno uzimale nadomjeske kalcija; većina ih je primala 600 mg kalcija na dan (npr. Caltrate™), a neke su uzimale do 1200 mg na dan. U ovo su ispitivanje uključene ispitanice čija T-vrijednost mineralne gustoće kostiju nije bila manja od
-2,5. Medijan T-vrijednosti kretao se između -0,6 i -1,4, ovisno o dijelu skeleta.
BMD je očuvan u ispitanica liječenih bazedoksifenom u dozi od 20 mg odnosno raloksifenom u dozi od 60 mg, dok je u skupini koja je primala placebo opažen značajan gubitak mineralne gustoće kostiju. U usporedbi s placebom, BMD u lumbalnom dijelu kralježnice značajno je porastao nakon 6 mjeseci primjene bazedoksifena u dozi od 20 mg i raloksifena u dozi od 60 mg (1,14% odnosno 1,26%) i taj se porast održao tijekom dvije godine primjene (1,41% odnosno 1,49%). Sličan je bio učinak bazedoksifena na BMD na drugim dijelovima skeleta.
Klinička sigurnost
Procjena koštane histomorfometrije i koštane pregradnje
U ispitivanju liječenja osteoporoze sa 7492 žene u postmenopauzi (prosječna dob 66 godina) nakon približno dvije ili tri godine liječenja je, po obilježavanju flourokromom, učinjena ukupno 121 biopsija grebena crijevne kosti u ispitanica koje su primale bazedoksifen, raloksifen ili placebo (bazedoksifen 20 mg = 28; bazedoksifen 40 mg = 29, raloksifen 60 mg = 32, placebo = 32). Histološka procjena uzoraka dobivenih biopsijom u svim terapijskim skupinama otkrila je stvaranje normalne lamelarne kosti u svih liječenih ispitanica. Nije bilo znakova osteomalacije, peritrabekularne fibroze ili fibroze koštane srži, stanične toksičnosti ni vlaknaste kosti niti u jednom uzorku biopsije kosti, svih terapijskih skupina. Histomorfometrijska procjena otkrila je normalnu mineralizaciju na koju su ukazivali normalna debljina osteoida, normalno vrijeme između stvaranja i naknadne mineralizacije osteoida i brzina odlaganja minerala.
U ispitivanju liječenja osteoporoze, liječenje bazedoksifenom u dozi od 20 mg i raloksifenom u dozi od 60 mg rezultiralo je značajnim sniženjem serumskih pokazatelja resorpcije (C-telopeptida) i stvaranja kosti (osteokalcina) u usporedbi s placebom, što ukazuje na smanjenje koštane pregradnje. Pri liječenju bazedoksifenom medijan smanjenja vrijednosti C-telopeptida i osteokalcina iznosio je više od 25% u odnosu na početne vrijednosti. Slična smanjenja brzine koštane pregradnje opažena su i u ispitivanju prevencije osteoporoze.
Utjecaj na metabolizam lipida i srčanožilni sustav
U ispitivanju liječenja osteoporoze nakon 3 godine liječenja u skupinama liječenima bazedoksifenom u dozi od 20 mg odnosno raloksifenom u dozi od 60 mg zabilježeno je značajno sniženje serumskih koncentracija ukupnog i kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL), a značajno povišenje kolesterola lipoproteina visoke gustoće (HDL) u usporedbi s primjenom placeba. U skupini liječenoj bazedoksifenom u dozi od 20 mg, medijan postotka promjene u odnosu na početne vrijednosti ukupnog kolesterola iznosio je -3,75%, LDL-kolesterola -5,36%, a HDL-kolesterola 5,10%. Te su vrijednosti bile slične i u skupini koja je primala raloksifen u dozi od 60 mg. Učinak na trigliceride u skupinama koje su primale bazedoksifen 20 mg odnosno raloksifen 60 mg bio je podjednak onomu u skupini koja je primala placebo. Ovakav lipidni profil održao se tijekom svih sedam godina liječenja.
Učinak liječenja na lipide bio je sličan i u ispitivanju prevencije osteoporoze. Nije utvrđen klinički značaj tih promjena.
U ispitivanju liječenja osteoporoze sa 7492 ispitanice (prosječne dobi 66 godina), žene liječene bazedoksifenom imale su povećan rizik od VTE-a (duboke venske tromboze, plućne embolije i tromboze mrežnične vene) (vidjeti dio 4.8). Najveća stopa VTE-a na 1000 žena-godina praćenja zabilježena je u prvoj godini: 4,64 u skupini liječenoj bazedoksifenom 20 mg te 1,73 u skupini koja je primala placebo (relativan rizik 2,69). Nakon 3 godine stopa na 1000 žena-godina je u skupini liječenoj bazedoksifenom 20 mg iznosila 2,86, a u skupini koja je primala placebo 1,76 (relativan rizik 1,63).
Stopa na 1000 žena-godina nakon pet godina je u skupini liječenoj bazedoksifenom 20 mg iznosila 2,34, a u skupini koja je primala placebo 1,56 (relativan rizik 1,50). Nakon 7 godina je stopa na 1000 žena-godina u skupini liječenoj bazedoksifenom 20 mg iznosila 2,06, a u skupini koja je primala placebo 1,36 (relativan rizik 1,51).
Utjecaj na moždano krvožilje
U trogodišnjem osnovnom ispitivanju je stopa ishemijskog moždanog udara na 1000 žena-godina bila podjednaka u skupinama koje su primale bazedoksifen u dozi od 20 mg (1,98) odnosno placebo (2,2), a veći u skupini koja je primala bazedoksifen u dozi od 40 mg (2,72). Stopa prolaznih ishemijskih ataka (TIA) na 1000 žena-godina bila je podjednaka u skupinama koje su primale bazedoksifen u dozi od 20 mg (1,1) odnosno placebo (0,88), a veći u skupini koja je primala bazedoksifen u dozi od 40 mg (1,59).
Nakon 5 godina liječenja stopa ishemijskog moždanog udara na 1000 žena-godina bila je podjednaka u skupinama koje su primale bazedoksifen 20 mg (1,87) odnosno placebo (2,02). Stopa TIA-a na 1000 žena-godina bila je veća u skupini liječenoj bazedoksifenom 20 mg (0,94) nego u skupini koja je primala placebo (0,62).
Nakon 7 godina liječenja stopa ishemijskog moždanog udara na 1000 žena-godina bila je jednaka u skupinama koje su primale bazedoksifen 20 mg (1,78) odnosno placebo (1,78). Stopa TIA-a na 1000 žena-godina bila je veća u skupini liječenoj bazedoksifenom 20 mg (0,96) nego u skupini koja je primala placebo (0,55).
Učinci na maternicu
U ispitivanju liječenja osteoporoze nakon dvije su godine transvaginalnim ultrazvukom (TVU) dokazane minimalne promjene debljine endometrija u skupinama koje su primale placebo (-0,08 mm, n=131), bazedoksifen 20 mg (-0,07 mm, n=129) odnosno raloksifen 60 mg (0,16 mm, n=110). Nakon 3 godine u ispitanica liječenih bazedoksifenom u dozi od 20 mg nije bilo slučajeva raka endometrija, a zabilježen je jedan slučaj (0,1%) hiperplazije endometrija. U ispitanica liječenih raloksifenom u dozi od 60 mg zabilježen je 1 slučaj (0,1%) raka endometrija, 1 slučaj (0,1%) sarkoma i 1 slučaj (0,1%) hiperplazije endometrija. U skupini koja je primala placebo zabilježena su 3 slučaja (0,2%) raka endometrija i 1 slučaj (0,1%) hiperplazije endometrija. Do kraja 36. mjeseca liječenja polipi endometrija dijagnosticirani su u 10 ispitanica u skupini koja je primala bazedoksifen 20 mg, 17 ispitanica u skupini koja je primala raloksifen 60 mg i 11 ispitanica koje su primale placebo.
Nakon 5 godina liječenja, debljina endometrija u skupini liječenoj bazedoksifenom, u dozi od 20 mg, nije se promijenila i ostala je slična kao kod primjene placeba; u skupini koja je primala bazedoksifen 20 mg nije zabilježen niti jedan slučaj raka endometrija, dok ih je u skupini koja je primala placebo bilo šest (p<0,05).
Nakon 7 godina liječenja, debljina endometrija u skupini liječenoj bazedoksifenom, u dozi od 20 mg, nije se promijenila i ostala je slična kao kod primjene placeba; u skupini koja je primala bazedoksifen 20 mg nije zabilježen niti jedan slučaj raka endometrija, dok ih je u skupini koja je primala placebo bilo sedam (p<0,008).
U ispitivanju prevencije osteoporoze nakon dvije su godine transvaginalnim ultrazvukom dokazane minimalne promjene od početne debljine endometrija u skupinama koje su primale placebo (-0,24 mm, n=154), bazedoksifen 20 mg (-0,06 mm, n=158) odnosno raloksifen 60 mg (0,01 mm, n=154). Niti u jedne ispitanice liječene bazedoksifenom ili raloksifenom nisu zabilježeni hiperplazija niti maligna bolest endometrija.
Učinci na dojke
U ispitivanju liječenja osteoporoze incidencija nuspojava vezanih za dojke je nakon 3 godine liječenja bila podjednaka u skupinama koje su primale bazedoksifen odnosno placebo. Zabilježeno je 5 slučajeva raka dojke na 4591 osoba-godinu praćenja u skupini liječenoj bazedoksifenom u dozi od 20 mg (1,09 na 1000), 7 slučajeva raka dojke na 4526 osoba-godina praćenja u skupini liječenoj raloksifenom u dozi od 60 mg (1,55 na 1000) te 8 slučajeva raka dojke na 4604 osoba-godine praćenja u skupini koja je primala placebo (1,74 na 1000). Nakon 5 godina liječenja je u skupini liječenoj bazedoksifenom u dozi od 20 mg zabilježeno 9 slučajeva raka dojke (1,40 na 1000 žena-godina), a u skupini koja je primala placebo 10 slučajeva (1,56 na 1000 žena-godina). Nakon 7 godina liječenja je u skupini liječenoj bazedoksifenom u dozi od 20 mg zabilježeno 13 slučajeva raka dojke (1,78 na 1000 žena-godina), dok ih je u skupini koja je primala placebo bilo 11 (1,50 na 1000 žena-godina).
U ispitivanju prevencije osteoporoze incidencija nuspojava vezanih za dojke (osjetljivost dojki, bol u dojkama, rak dojke, benigna neoplazma dojke) u skupinama koje su primale bazedoksifen 20 mg ili raloksifen 60 mg bila je podjednaka onoj u skupini koja je primala placebo.
U ispitivanju gustoće dojki, dodatku uz ispitivanje liječenja osteoporoze, procijenjene su mamografske promjene gustoće dojki u 444 postmenopauzalne žene (prosječna dob 59 godina) s osteoporozom iz sve 4 terapijske skupine nakon 24 mjeseca liječenja. Prosječne promjene mamografske gustoće dojki u skupini liječenoj bazedoksifenom 20 mg bile su značajno smanjene u odnosu na početne vrijednosti (-1,45 postotnih bodova, p<0,05), dok u skupini koja je primala placebo nisu opažene promjene (-0,15 postotnih bodova).
Utjecaj na maligne bolesti štitnjače i jajnika
U ispitivanju liječenja osteoporoze sa 7492 žene u postmenopauzi (prosječne dobi 66 godina) nakon 7 godina je među 1886 žena liječenih bazedoksifenom (20 mg) zabilježeno 5 slučajeva raka štitnjače (0,69 na 1000), dok je među 1885 ispitanica koje su primale placebo zabilježen 1 slučaj raka štitnjače (0,14 na 1000). U skupini liječenoj bazedoksifenom 40 mg do 5 godina nije zabilježen niti jedan slučaj raka štitnjače.
U ispitivanju liječenja osteoporoze sa 7492 žene u postmenopauzi (prosječne dobi 66 godina) nakon 7 godina je među 1886 žena liječenih bazedoksifenom (20 mg) zabilježeno 5 slučajeva raka jajnika (0,69 na 1000), dok među 1885 ispitanica koje su primale placebo nije zabilježen niti jedan slučaj raka jajnika. U skupini liječenoj bazedoksifenom 40 mg do 5 godina zabilježen je jedan slučaj raka jajnika.
U Tablici 2 sažeto su prikazani prosječni parametri bazedoksifena nakon primjene višestrukih doza u zdravih pokretnih postmenopauzalnih žena, u kojih je menopauza nastupila prirodno ili su podvrgnute obostranoj ovarijektomiji.
| Tablica 2: Srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara bazedoksifena (n=23) | |||||
| Cmax | tmax | t½ | AUC | Cl/F | |
| (ng/ml) | (h) | (h) | (ng•h/ml) | (l/h/kg) | |
| Višestruke doze20 mg na dan | 6,2 ± 2,2 | 1,7 ± 1,8 | 28 ± 11 | 82 ± 37 | 4,1 ± 1,7 |
Apsorpcija
Bazedoksifen se brzo apsorbira, uz tmax od približno 2 sata, a koncentracije u plazmi rastu linearno nakon primjene jedne doze u rasponu od 0,5 mg do 120 mg i višestrukih dnevnih doza od 1 mg do 80 mg. Apsolutna bioraspoloživost bazedoksifena iznosi približno 6%.
Kad su pojedinačne doze od 20 mg bazedoksifena primijenjene uz punomasan obrok, Cmax je porastao za 28%, a AUC za 22%. Dodatno ispitivanje u kojemu su ispitivani učinci standardiziranog umjereno masnog obroka na farmakokinetiku bazedoksifena u stanju dinamičke ravnoteže pokazalo je povećanje Cmax za 42%, a AUC-a za 35% kada se doza bazedoksifena od 20 mg primjenjivala s hranom. S obzirom da se te promjene ne smatraju statistički značajnima, bazedoksifen se može primjenjivati neovisno o obroku.
Distribucija
Nakon intravenske primjene doze bazedoksifena od 3 mg volumen distribucije iznosi 14,7 ± 3,9 l/kg. Bazedoksifen se in vitro u velikom opsegu (98% - 99%) veže za proteine u plazmi.
Biotransformacija
Metabolička dispozicija bazedoksifena u postmenopauzalnih žena određena je nakon peroralne primjene doze od 20 mg radioaktivno označenog bazedoksifena. Bazedoksifen se u žena opsežno metabolizira. Osnovni metabolički put je glukuronidacija. Metabolizam posredovan citokromom P450 je neznatan ili ne postoji. Glavni metabolit u cirkulaciji je bazedoksifen- 5-glukuronid. Koncentracije tog glukuronida u plazmi su približno 10 puta veće od koncentracija nepromijenjene djelatne tvari.
Eliminacija
Bazedoksifen se eliminira uz poluvijek od približno 30 sati. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se do drugog tjedna primjene jedanput na dan. Prividan klirens bazedoksifena nakon peroralne primjene je približno 4 do 5 l/h/kg. Radioaktivno označen bazedoksifen izlučuje se prvenstveno fecesom, a manje od 1% doze eliminira se mokraćom.
Posebne populacije
Oštećenje jetre
Uspoređena je raspoloživost jedne doze bazedoksifena od 20 mg u bolesnica s oštećenjem jetre
[Child-Pugh stadij A (n=6), B (n=6) i C (n=6)] i ispitanica s normalnom jetrenom funkcijom (n=18). U bolesnica s oštećenjem jetre zabilježeno je povećanje AUC-a za prosječno 4,3 puta u odnosu na kontrolne ispitanice. Sigurnost primjene i djelotvornost nisu dodatno ispitivane u bolesnica s oštećenjem jetre. Ne preporučuje se primjena u ovoj populaciji bolesnica (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje bubrega
Malo je kliničkih podataka (n=5) o ispitanicama s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl < 50 ml/min). Tim je ispitanicama primijenjena jedna doza bazedoksifena od 20 mg. Mokraćom je eliminirana neznatna količina bazedoksifena. Poremećaj bubrežne funkcije ima malen ili nikakav utjecaj na farmakokinetiku bazedoksifena te nije potrebno prilagođavati dozu.
Starije bolesnice
Farmakokinetika jedne doze bazedoksifena od 20 mg ocijenjena je u ispitivanju sa 26 zdravih žena u postmenopauzi. U usporedbi sa ženama u dobi od 51 do 64 godine (n=8), u žena u dobi između 65 i 74 godine (n=8) zabilježen je prosječan porast AUC-a za 1,5 puta, a u žena u dobi od > 75 godina (n=8) prosječan porast AUC-a za 2,3 puta. Taj se porast najvjerojatnije može pripisati dobno uvjetovanim promjenama jetrene funkcije. Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika bazedoksifena nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji.
Rasa
Nisu opažene razlike u farmakokinetici s obzirom na etničko podrijetlo.
Farmaceutski podaci - CONBRIZA 20 mg
Jezgra tablete laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična
škrob, prethodno geliran (kukuruzni) natrijev škroboglikolat
natrijev laurilsulfat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
askorbatna kiselina
Film ovojnica hipromeloza
titanijev dioksid (E171) makrogol 400
PVC/Aclar blisteri sa 7, 28, 30, 84 i 90 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.