Tolurindo je indiciran kao zamjenska terapija za liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih bolesnika čija je bolest već dobro kontrolirana istodobnom primjenom telmisartana i indapamida koji se daju u istim dozama kao u kombinaciji, ali u zasebnim tabletama.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Tolurindo je jedna tableta jednom dnevno.

Fiksna kombinacija doza nije prikladna za započinjanje terapije.

Prije prelaska na Tolurindo bolesnike je potrebno kontrolirati stabilnim dozama pojedinačnih komponenti koja se uzimaju istodobno. Doza lijeka Tolurindo treba se temeljiti na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Ako je potrebna promjena doziranja, potrebno ju je provesti individualnom titracijom pojedinačnih komponenata.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) liječenje lijekom Tolurindo je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, ali tiazidni i srodni diuretici potpuno su učinkoviti samo kada je bubrežna funkcija normalna ili samo minimalno oštećena.

Oštećenje funkcije jetre

Tolurindo je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre doza lijeka Tolurindo ne smije premašiti 40 mg/1,5 mg (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnike, ali se kreatinin u plazmi mora prilagoditi u odnosu na dob, težinu i spol. Stariji bolesnici mogu se liječiti lijekom Tolurindo kada je njihova bubrežna funkcija normalna ili samo minimalno oštećena.

Pedijatrijska populacija

Tolurindo se ne preporučuje u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Sigurnost i djelotvornost lijeka Tolurindo nisu utvrđene u tim populacijama.

Način primjene

Tolurindo tablete s prilagođenim oslobađanjem namijenjene su za peroralnu primjenu jednom dnevno, po mogućnosti ujutro, a potrebno ih je progutati cijele s tekućinom, s hranom ili bez nje.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, na druge sulfonamide ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• Teško oštećenje funkcije jetre ili hepatička encefalopatija.

• Teško oštećenje funkcije bubrega.

• Hipokalijemija.

• Bilijarni opstruktivni poremećaji.

• Istodobna primjena telmisartana s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Trudnoća

Primjena blokatora angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB) ne smije se započeti tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije ARB-om ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću potrebno je prebaciti na drugo antihipertenzivno liječenje koje ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje ARB-om se mora odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti s drugom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje funkcije jetre

Telmisartan/indapamid se ne smije davati bolesnicima s kolestazom, bilijarnim opstruktivnim poremećajima ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) budući da se telmisartan uglavnom eliminira putem žuči. Može se očekivati da će ti bolesnici imati smanjen jetreni klirens telmisartana. Telmisartan/indapamid treba primjenjivati samo s oprezom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Hepatička encefalopatija

Kad je funkcija jetre oštećena, diuretici slični tiazidima mogu izazvati, osobito u slučaju neravnoteže elektrolita, hepatičku encefalopatiju koja može napredovati do hepatičke kome. Primjena telmisartana/indapamida mora se odmah prekinuti ako se to dogodi.

Renovaskularna hipertenzija

Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika koji se liječe lijekovima koji utječu na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, a imaju obostranu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije u jedinom funkcionalnom bubregu.

Intravaskularna hipovolemija

Može doći do pojave simptomatske hipotenzije u bolesnika koji imaju smanjen volumen i/ili natrij zbog snažne diuretske terapije, restrikcije unosa soli, proljeva ili povraćanja, osobito nakon prve doze telmisartana. Takva stanja moraju se korigirati prije primjene telmisartana/indapamida. Manjak volumena i/ili natrija potrebno je korigirati prije primjene telmisartana/indapamida.

Oštećenje funkcije bubrega i transplantacija bubrega

Kada se telmisartan koristi u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se povremeno praćenje razine kalija i kreatinina u serumu. Nema iskustva s primjenom telmisartana/indapamida u bolesnika s nedavnom transplantacijom bubrega.

Funkcija bubrega i diuretici

Tiazidni i srodni diuretici potpuno su učinkoviti samo kada je bubrežna funkcija normalna ili samo minimalno oštećena (kreatinin u plazmi ispod razine reda veličine 25 mg/l, tj. 220 μmol/l u odraslih). U starijih osoba ovaj kreatinin u plazmi mora se prilagoditi u odnosu na dob, težinu i spol.

Hipovolemija, sekundarna zbog gubitka vode i natrija uzrokovanog diuretikom na početku liječenja, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može dovesti do povećanja ureje u krvi i kreatinina u plazmi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema nikakvih posljedica u osoba s normalnom bubrežnom funkcijom, ali može pogoršati već postojeću bubrežnu insuficijenciju.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu telmisartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, ARB-a ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-a ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i ARB-ovi ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Ostala stanja sa stimulacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava

U bolesnika čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija ovise uglavnom o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili oni s postojećom bubrežnom bolesti, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav, poput telmisartana, povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom ili rijetko akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se ne preporučuje primjena telmisartana/indapamida.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstrukcijska hipertrofična kardiomiopatija

Kao i pri uporabi ostalih vazodilatatora, nužan je poseban oprez u bolesnika sa stenozom aortnog ili mitralnog zaliska ili s opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Dijabetičari liječeni inzulinom ili antidijabeticima

U tih bolesnika može doći do hipoglikemije tijekom liječenja telmisartanom. Stoga u ovih bolesnika treba razmotriti odgovarajuće praćenje glukoze u krvi; može biti potrebna prilagodba doze inzulina ili antidijabetika, kada je to indicirano.

Fotosenzitivnost

Opisani su slučajevi fotosenzitivnih reakcija vezani uz primjenu tiazida i tiazidima srodnih diuretika (vidjeti dio 4.8). Ako se reakcija fotosenzitivnosti javi tijekom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. No, ako se ponovno uvođenje diuretika smatra neophodnim, preporuka je zaštiti dijelove kože izložene suncu ili umjetnim UVA-zrakama.

Ravnoteža vode i elektrolita

Razina natrija u plazmi

Razina natrija u plazmi mora se odrediti prije početka liječenja, a zatim u redovitim intervalima kasnije. Sniženje razine natrija u plazmi u početku može biti asimptomatsko pa je stoga ključno redovito praćenje, a određivanje razine mora biti učestalije u starijih osoba i bolesnika s cirozom (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9). Svako liječenje diureticima može uzrokovati hiponatrijemiju, ponekad s vrlo ozbiljnim posljedicama. Hiponatrijemija s hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Popratni gubitak kloridnih iona može dovesti do sekundarne kompenzacijske metaboličke alkaloze: učestalost i stupanj ovog učinka su blagi.

Razina kalija u plazmi

Hiperkalijemija

Primjena lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron može uzrokovati hiperkalijemiju. U starijih osoba, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, u bolesnika s dijabetesom, u bolesnika koji se istodobno liječe drugim lijekovima koji mogu povećati razinu kalija i/ili u bolesnika s interkurentnim događajima, hiperkalijemija može biti fatalna.

Prije razmatranja istodobne primjene lijekova koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron, potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika.

Glavni čimbenici rizika za hiperkalemiju koje treba uzeti u obzir su:

• Dijabetes melitus, oštećenje funkcije bubrega, dob (>70 godina).

• Kombinacija s jednim ili više drugih lijekova koji utječu na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav i/ili nadomjescima kalija. Lijekovi ili terapijske skupine lijekova koji mogu izazvati hiperkalemiju su nadomjesci soli koji sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim.

• Interkurentni događaji, posebice dehidracija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza, pogoršanje bubrežne funkcije, iznenadno pogoršanje bubrežnog stanja (npr. zarazne bolesti), stanična liza (npr. akutna ishemija ekstremiteta, rabdomioliza, produljena trauma).

Preporučuje se pažljivo praćenje kalija u serumu u rizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Hipokalijemija

Smanjenje kalija s hipokalijemijom glavni je rizik kod primjene tiazida i tiazidima srodnih diuretika. Hipokalijemija može uzrokovati mišićne poremećaje. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik od pojave hipokalijemije (< 3,4 mmol/l) potrebno je spriječiti u nekih visokorizičnih populacija kao što su starije osobe, pothranjene osobe i/ili osobe koje uzimaju više lijekova, bolesnici oboljeli od ciroze jetre s edemima i ascitesom, bolesnici s koronarnom arterijskom bolešću i bolesnici sa zatajivanjem srca. Kod takvih slučajeva hipokalijemija povećava srčanu toksičnost preparata digitalisa i rizik od pojave aritmija.

U pojedinaca koji imaju dugi QT interval također postoji rizik tih pojava, bilo da je uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalijemija, kao i bradikardija, predstavljaju predisponirajući faktor za nastup teških aritmija, posebice potencijalno smrtonosne torsades de pointes.

U svim gore navedenim situacijama potrebno je učestalije praćenje kalija u plazmi. Prvo mjerenje kalija u plazmi treba obaviti tijekom prvog tjedna liječenja.

Utvrđivanje hipokalijemije zahtijeva odgovarajuću korekciju. Hipokalijemija povezana s niskom koncentracijom magnezija u serumu može biti refraktorna na liječenje ako se ne korigira razina magnezija u serumu.

Razina magnezija u plazmi

Dokazano je da tiazidi i tiazidima srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može uzrokovati hipomagnezijemiju (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Razina kalcija u plazmi

Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija putem urina i uzrokovati blago i prolazno povećanje razina kalcija u plazmi. Značajno povišene razine kalcija mogu biti povezane s nedijagnosticiranim hiperparatireoidizmom.

Kod takvih slučajeva liječenje se mora prekinuti prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.

Glukoza u krvi

Kontrola glukoze u krvi važna je u dijabetičara, osobito kod hipokalijemije.

Mokraćna kiselina

U hiperuricemičnih bolesnika povećana je sklonost napadima gihta.

Etničke razlike

Kao što je primijećeno kod inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, telmisartan i drugi antagonisti receptora angiotenzina II očito su manje učinkoviti u snižavanju krvnog tlaka u osoba crne rase nego u osoba drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja s niskom razinom renina u populaciji crne rase s hipertenzijom.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i tipično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti liječenje što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog tlaka, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili kirurškim zahvatima. Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamide ili penicilin.

Ostalo

Kao i kod bilo kojeg antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom srčanom bolešću ili ishemijskom cerebrovaskularnom bolešću može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Povezano s telmisartanom

Digoksin

Kada je telmisartan bio istodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršne koncentracije digoksina u plazmi (49%) i najniže koncentracije (20%). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja telmisartanom potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.

Poput ostalih lijekova koji djeluju na sustav renin-angiotenzin-aldosteron, telmisartan može izazvati hiperkalijemiju (vidjeti dio 4.4). Rizik od hiperkalijemije povećava se u slučaju kombinacije s drugim lijekovima koji također mogu izazvati hiperkalijemiju (nadomjesci soli koji sadrže kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL, uključujući selektivne COX-2 inhibitore), heparin, imunosupresivi (ciklosporin ili takrolimus) i trimetoprim).

Pojava hiperkalijemije ovisi o udruženim čimbenicima rizika. Rizik se povećava u slučaju gore spomenutih kombinacija liječenja. Rizik je osobito visok u kombinaciji s diureticima koji štede kalij i u kombinaciji s nadomjescima soli koje sadrže kalij. Kombinacija s ACE inhibitorima ili NSAIL-ima, na primjer, predstavlja manji rizik pod uvjetom da se striktno slijede mjere opreza u primjeni.

Ne preporučuje se istodobna primjena

Diuretici koji štede kalij ili dodaci kalija

Antagonisti receptora angiotenzina II, kao što je telmisartan, ublažavaju gubitak kalija induciran diureticima. Diuretici koji štede kalij npr. spirinolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid, dodaci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu dovesti do značajnog porasta kalija u serumu. Ako je indicirana istodobna primjena zbog zabilježene hipokalijemije, primjenjuje ih se oprezno i uz učestalo praćenje kalija u serumu.

Litij

Zabilježena su reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i toksičnost tijekom istodobne primjene litija s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima te s antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući telmisartan. Ako je primjena kombinacije dokazano potrebna, preporučuje se pažljivo pratiti razine litija u serumu.

Istodobna primjena zahtijeva oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL-i (tj. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu reducirati antihipertenzivni učinak antagonista receptora angiotenzina II. U pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom), istodobna primjena antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga se ova kombinacija mora primjenjivati s oprezom, osobito u starijih osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati te se mora obratiti pažnju na praćenje bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije, kao i periodično nakon toga.

U jednom ispitivanju, istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do povećanja, do 2,5 puta, u AUC^0-24 i C^max ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj spomenutog opažanja nije poznat.

Diuretici (tiazidni diuretici ili diuretici Henleove petlje)

Prethodno liječenje visokim dozama diuretika, kao što su furosemid (diuretik Henleove petlje) i hidroklorotiazid (tiazidni diuretik) može rezultirati deplecijom volumena kao i povećanim rizikom od hipotenzije, pri započinjanju terapije telmisartanom.

Potrebno je uzeti u obzir kod istodobne primjene

Ostali antihipertenzivi

Antihipertenzivni učinak telmisartana može se povećati istodobnom primjenom drugih antihipertenziva.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (pogledajte dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati hipotenzivne učinke svih antihipertenziva, uključujući telmisartan: baclofen, amifostin. Nadalje, ortostatska hipotenzija se može pogoršati konzumacijom alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva.

Kortikosteroidi (sistemska primjena) Smanjenje antihipertenzivnog učinka.

Povezano s indapamidom

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litij

Povišena razina litija u plazmi uz znakove predoziranja, npr. pri neslanoj dijeti (smanjeno izlučivanje litija urinom). Ako je liječenje diureticima ipak neophodno, potrebno je pažljivo praćenje razine litija u plazmi i prilagođavanje doze.

Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri uporabi

Lijekovi koji mogu izazvati torsades de pointes, kao što su, ali nisu ograničeni na:

• antiaritmici skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, disopiramid),

• antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid, bretilij),

• neki antipsihotici:

  • fenotiazini (npr. klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amilsulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

  • butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol),

  • ostali antipsihotici (npr. pimozid),

  • ostali lijekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin).

    Povećani rizik od ventrikularnih aritmija, osobito torsades de pointes (hipokalijemija je čimbenik rizika).

    Prije uvođenja kombinacije telmisartana/indapamida potrebno je pratitu hipokalijemiju te ju po potrebi korigirati. Klinički, treba pratiti elektrolite u plazmi i EKG.

    Poželjno je koristiti lijekove koji ne pokazuju sklonost izazivanju torsades de pointes u prisutnosti

    hipokalijemije.

    Nesteroidni protuupalni lijekovi (sustavni način primjene) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2 inhibitore) i visoku dozu acetilsalicilatne kiseline (3 g/dan)

    Moguće je smanjenje antihipertenzivnog učinka indapamida. Rizik od akutnog zatajenja bubrega u dehidriranih bolesnika (smanjena glomerularna filtracija). Bolesnik mora piti veće količine tekućine; potrebno je praćenje funkcije bubrega od početka liječenja.

    Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori)

    Na početku liječenja ACE inhibitorom, moguća je pojava iznenadne hipotenzije i/ili akutnog zatajenja bubrega u bolesnika s već postojećom deplecijom natrija (osobito u bolesnika sa stenozom bubrežne arterije).

    Kada je prijašnje liječenje diureticima uzrokovalo depleciju natrija u bolesnika s hipertenzijom, neophodno je:

• prekinuti primjenu diuretika 3 dana prije početka liječenja ACE inhibitorom i po potrebi ponovo uvesti diuretik s hipokalijemijskim djelovanjem;

• ili dati niske početne doze ACE inhibitora i povećavati ih vrlo postupno.

U bolesnika sa zatajenjem srca početi s vrlo niskom dozom ACE inhibitora, po mogućnosti tek nakon smanjenja doze već uvedenog hipokalijemijskoga diuretika.

U svim slučajevima potrebno je pratiti funkciju bubrega (razinu kreatinina u plazmi) tijekom prvih tjedana liječenja ACE inhibitorom.

Ostali lijekovi koji uzrokuju hipokalijemiju: amfotericin B (i.v.), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sustavna primjena), tetrakozaktid, stimulirajući laksativi

Rizik od hipokalijemije je povećan (aditivni učinak).

Praćenje razina kalija i njihova korekcija mora se obaviti ako je to potrebno. Posebna pozornost potrebna je u slučajevima liječenja sa srčanim glikozidima. Ne smiju se primjenjivati stimulirajući laksativi.

Baklofen

Uočen je pojačan antihipertenzivni učinak.

Potrebno je hidrirati bolesnika; pratiti funkciju bubrega na početku liječenja.

Pripravci digitalisa

Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija stvaraju predispoziciju za toksične učinke digitalisa. Razine kalija i magnezija potrebno je pratiti i obavljati EKG te, ako je to potrebno, prilagoditi liječenje.

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost

Alopurinol

Istodobna primjena s indapamidom može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Kombinacije koje je potrebno razmotriti

Diuretici koji štede kalij (amilorid, spironolakton, triamteren)

Navedene kombinacije su korisne u pojedinih bolesnika, no hipokalijemija ili hiperkalijemija (osobito u bolesnika sa zatajenjem bubrega ili dijabetičara) se ipak može pojaviti. Potrebno je pratiti razinu kalija u plazmi i EKG te, ako je nužno, prilagoditi liječenje.

Metformin

Povećani rizik nastanka laktacidoze zbog metformina kao posljedica mogućeg zatajenja funkcije bubrega povezanog s primjenom diuretika, osobito diuretika Henleove petlje. Bolesnici ne smiju uzimati metformin kada koncentracija kreatinina u plazmi prelazi 15 mg/l (135 μmol/l) u muškaraca i 12 mg/l (110 μmol/l) u žena.

Jodirano kontrastno sredstvo

U slučajevima dehidracije uzrokovane diureticima, postoji povećani rizik pojave akutnog renalnog zatajenja, posebno kada se koriste visoke doze jodiranog kontrastnog sredstva.

Rehidracija se mora obaviti prije primjene jodirane komponente.

Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklici), neuroleptici

Antihipertenzivni učinak i rizik od ortostatske hipotenzije su povećani (aditivni učinak).

Kalcij (soli)

Rizik od hiperkalcijemije zbog smanjene eliminacije kalcija urinom.

Ciklosporin, takrolimus

Rizik od povećanih razina kreatinina u plazmi bez ikakve promjene cirkulirajućih razina ciklosporina, čak i ako ne postoji deplecija vode i natrija.

Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sustavna primjena)

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadržavanje vode i soli izazvano kortikosteroidima).

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni telmisartana u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki podaci vezani uz teratogeni rizik nakon izloženosti ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne omogućuju konačan zaključak; međutim, ne može se isključiti malen porast rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku uz antagoniste receptora angiotenzina II, slični rizici mogu postojati za ovu klasu lijekova. Osim ako se produljena terapija antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra nužnom, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativno antihipertenzivno liječenje s utvrđenim sigurnosnim profilom primjene u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II treba se odmah prekinuti te, ako je potrebno, započeti s primjenom drugog lijeka.

Poznato je da izloženost antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnij, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti

dio 5.3).

Ako dođe do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuju se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i razvoja lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II mora se pažljivo pratiti radi hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida u trudnoći ograničeni (manje od 300 trudnoća). Produljena izloženost tiazidu tijekom trećeg tromjesečja trudnoće može smanjiti volumen plazme u majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3.).

Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu indapamida tijekom trudnoće.

Dojenje

Ne preporučuje se liječenje lijekom Tolurindo tijekom dojenja.

Budući da nisu dostupne informacije o primjeni telmisartana tijekom dojenja, telmisartan se tijekom dojenja ne preporučuje te se savjetuje zamjensko liječenje lijekovima s bolje utvrđenim sigurnosnim profilom, osobito kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Nedostaju podaci o izlučivanju indapamida/metabolita u majčinom mlijeku. Moguća je i pojava preosjetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalijemija. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Indapamid je srodan tiazidskim diureticima koji su povezani, tijekom dojenja, sa smanjenjem, pa čak i prestankom izlučivanja mlijeka.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nisu primijećeni učinci telmisartana na mušku i žensku plodnost.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti pokazala su da nema učinka na plodnost u ženki i mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3.). Ne očekuju se učinci na plodnost u ljudi.

Telmisartan/indapamid može izazvati različite reakcije u odnosu na sniženje krvnog tlaka u pojedinim slučajevima, osobito na početku liječenja. Prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima mora se uzeti u obzir da se može javiti omaglica ili umor.

Sažetak sigurnosnog profila

Povezano s telmisartanom

Teške nuspojave obuhvaćaju anafilaktičku reakciju i angioedem koji se mogu rijetko pojaviti (≥1/10 000 i <1/1000) i akutno zatajenje bubrega.

Ukupna incidencija nuspojava zabilježenih s telmisartanom bila je uobičajeno usporediva s placebom (41,4% u odnosu na 43,9%) u kontroliranim ispitivanjima u bolesnika liječenih zbog hipertenzije.

Incidencija nuspojava nije bila povezana s dozom te nije pokazala korelaciju sa spolom, dobi ili rasom bolesnika. Profil sigurnosti telmisartana u bolesnika liječenih radi smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta bio je u skladu s onim u bolesnika s hipertenzijom.

Dolje navedene nuspojave prikupljene su iz kontroliranih kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih zbog hipertenzije i iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Popis također uzima u obzir teške nuspojave i nuspojave koje dovode do prekida liječenja, zabilježene u tri dugotrajna klinička ispitivanja koja su uključila 21 642 bolesnika liječena telmisartanom radi smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta, u trajanju do šest godina.

Povezano s indapamidom

Najčešće prijavljene nuspojave su hipokalijemija i reakcije preosjetljivosti, većinom kožne, u osoba predisponiranih za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularne osipe.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su klasificirane po učestalosti koristeći sljedeću podjelu:

- vrlo često (≥ 1/10)

- često (≥ 1/100 i < 1/10)

- manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)

- rijatko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

• vrlo rijetko (< 1/10 000)

• nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

  H A L M E D

  MedDRA Klasifikacija organskih sustava	Nuspojave	Učestalost
  		Telmisartan	Indapamid
  Infekcije i infestacije	Infekcije mokraćnog sustava uključujućicistitis	Manje često	–
  	Infekcije gornjeg dišnog sustava uključujućifaringitis i sinusitis	Manje često	–
  	Sepsa uključujući fatalan ishod1	Rijetko	–
  Poremećaji krvi i limfnog sustava	Anemija	Manje često	–
  	Eozinofilija	Rijetko	–
  	Trombocitopenija	Rijetko	Vrlo rijetko
  	Agranulocitoza	–	Vrlo rijetko
  	Aplastična anemija	–	Vrlo rijetko
  	Hemolitička anemija	–	Vrlo rijetko
  	Leukopenija	–	Vrlo rijetko
  Poremećajiimunološkog sustava	Anafilaktičke reakcije	Rijetko	–
  	Preosjetljivost	Rijetko	–
  Poremećaji metabolizma i prehrane	Hiperkalijemija	Manje često	–
  	Hipoglikemija (u dijabetičara)	Rijetko	–
  	Hiperkalcijemija	–	Vrlo rijetko
  	Hipokalijemija	–	Često
  	Hiponatrijemija (vidjeti dio 4.4)	–	Manje često
  	Hipokloremija		Rijetko
  	Hipomagnezijemija		Rijetko
  Psihijatrijski poremećaji	Insomnija	Manje često	–
  	Depresija	Manje često	–
  	Anksioznost	Rijetko	–
  Poremećaji živčanog sustava	Somnolencija	Rijetko	–
  	Umor	–	Rijetko
  	Glavobolja	–	Rijetko
  	Parestezije	–	Rijetko
  	Sinkopa	Manje često	Nepoznato
  Poremećaji oka	Poremećaj vida	Rijetko	–
  	Miopija	–	Nepoznato
  	Zamućen vid	–	Nepoznato
  	Efuzija žilnice	–	Nepoznato
  	Akutni glaukom zatvorenog kuta	–	Nepoznato
  	Oštećenje vida	–	Nepoznato
  Poremećaji uha ilabirinta	Vrtoglavica	Manje često	Rijetko
  Srčani poremećaji	Bradikardija	Manje često	–
  	Tahikardija	Rijetko	–
  	Aritmija	–	Vrlo rijetko
  	Torsade de pointes (potencijalno s fatalnimishodom) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)	–	Nepoznato
  Krvožilni poremećaji	Hipotenzija2	Manje često	Vrlo rijetko
  	Ortostatska hipotenzija	Manje često
  			–
  				22 - 04 - 2025O D O B R E N O

  Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja	Dispneja	Manje često	–
  	Kašalj	Manje često	–
  	Intersticijska bolest pluća4	Vrlo rijetko	–
  Poremećaji probavnog sustava	Bol u abdomenu	Manje često	–
  	Proljev	Manje često	–
  	Dispepsija	Manje često	–
  	Flatulencija	Manje često	–
  	Povraćanje	Manje često	Manje često
  	Nelagoda u želucu	Rijetko	–
  	Disgeuzija	Rijetko	–
  	Suha usta	Rijetko	Rijetko
  	Mučnina	–	Rijetko
  	Konstipacija	–	Rijetko
  	Pankreatitis	–	Vrlo rijetko
  Poremećaji jetre i žuči	Abnormalna jetrena funkcija/poremećaj3	Rijetko	Vrlo rijetko
  	Mogući nastanak hepatičke encefalopatije u slučaju insuficijencije jetre (vidjeti dijelove4.3. i 4.4.)	–	Nepoznato
  	Hepatitis	–	Nepoznato
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Makulopapulozni osipi	–	Često
  	Reakcije preosjetljivosti	–	Često
  	Pruritus	Manje često	–
  	Hiperhidroza	Manje često	–
  	Osip	Manje često	–
  	Purpura	–	Manje često
  	Ekcem	Rijetko	–
  	Eritem	Rijetko	–
  	Izbijanje kožnih promjena uzrokovanolijekom	Rijetko	–
  	Izbijanje kožnih promjena uzrokovanotoksičnim učinkom lijeka	Rijetko	–
  	Angioedem (također s fatalnim ishodom zatelmisartan)	Rijetko	Vrlo rijetko
  	Urtikarija	Rijetko	Vrlo rijetko
  	Toksična epidermalna nekroliza	–	Vrlo rijetko
  	Stevens-Johnsonov sindrom	–	Vrlo rijetko
  	Reakcije fotoosjetljivosti (vidjeti dio 4.4)	–	Nepoznato
  Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Bol u leđima (npr. išijas)	Manje često	–
  	Grčevi u mišićima	Manje često	Nepoznato
  	Mijalgija	Manje često	Nepoznato
  	Artralgija	Rijetko	–
  	Bol u udovima	Rijetko	–
  	Bol u tetivama (simptomi slični tendinitisu)	Rijetko	–
  	Slabost mišića	–	Nepoznato
  	Rabdomioliza	–	Nepoznato
  	Moguće pogoršanje već postojećeg akutnogdiseminiranog lupusa eritematozusa	–	Nepoznato
  Poremećajibubrega i mokraćnog sustava	Oštećenje funkcije bubrega uključujućiakutno zatajenje bubrega	Manje često	–
  	Zatajenje bubrega	–	Vrlo rijetko
  Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki	Erektilna disfunkcija	–	Manje često
  				H A L M E D22 - 04 - 2025O D O B R E N O

  Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene	Bol u prsištu	Manje često	–
  	Astenija (slabost)	Manje često	–
  	Bolest nalik gripi	Rijetko	–
  Pretrage	Povišene vrijednosti kreatinina u krvi	Manje često	–
  	Snižene vrijednosti hemoglobina	Rijetko	–
  	Povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi	Rijetko	Nepoznato
  	Povišene vrijednosti jetrenih enzima	Rijetko	Nepoznato
  	Povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze ukrvi	Rijetko	–
  	Produljen QT interval u elektrokardiogramu(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)	–	Nepoznato
  	Povišene razine glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4)	–	Nepoznato

  1, 2, 3, 4: Za dodatni opis, molimo pogledajte odlomak „ Opis odabranih nuspojava“

  Opis odabranih nuspojava

  Tijekom ispitivanja faze II i III u kojima su uspoređeni indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza razine kalija u plazmi pokazala je učinak indapamida ovisan o dozi:

• Indapamid u dozi od 1,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 10% bolesnika, a

  < 3,2 mmol/l u 4% bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,23 mmol/l.

• Indapamid u dozi od 2,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 25% bolesnika, a

< 3,2 mmol/l u 10% bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,41 mmol/l.

Sepsa

U ispitivanju PRoFESS, primijećena je povećana incidencija sepse uz telmisartan u usporedbi s placebom. Događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom (također vidjeti dio 5.1).

Hipotenzija

Ova nuspojava zabilježena je kao česta u bolesnika s kontroliranim krvnim tlakom koji su liječeni telmisartanom radi smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta uz standardnu skrb.

Abnormalna funkcija jetre/poremećaj rada jetre

Većina slučajeva abnormalne funkcije jetre/poremećaja rada jetre nakon stavljanja lijeka u promet pojavila se u japanskih bolesnika. Japanski bolesnici liječeni telmisartanom imaju veće izglede za razvoj ovih nuspojava.

Bolest plućnog intersticija

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je vremenska povezanost slučajeva bolesti plućnog intersticija s unosom telmisartana. Međutim, nije utvrđena uzročna povezanost.

Intestinalni angioedem

Nakon primjene antagonista receptora angiotenzina II prijavljeni su slučajevi intestinalnog angioedema (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Postoje ograničeni dostupni podaci u vezi s predoziranjem u ljudi. Simptomi

Povezano s telmisartanom

Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom bile su hipotenzija i tahikardija; također su prijavljeni bradikardija, omaglica, porast kreatinina u serumu i akutno zatajenje bubrega.

Povezano s indapamidom

Nije ustanovljena toksičnost indapamida do doze od 40 mg, tj. doze koja je 27 puta veća od terapijske. Znakovi akutnoga trovanja u prvom se redu manifestiraju poremećajem ravnoteže vode i elektrolita (hiponatrijemija, hipokalijemija). Od kliničkih pojava moguće su mučnina, povraćanje, hipotenzija, grčevi, vrtoglavica, omamljenost, smetenost, poliurija ili oligurija sve do anurije (zbog hipovolemije).

Liječenje

Povezano s telmisartanom

Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Bolesnika se mora pažljivo pratiti, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje ovisi o vremenu proteklom od unosa lijeka i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili lavažu želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja. Elektroliti i kreatinin u serumu moraju se često pratiti. Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika treba polegnuti na leđa i brzo dati nadomjestke soli i volumena.

Povezano s indapamidom

Početne mjere moraju uključiti brzo uklanjanje uzetoga lijeka (uzetih lijekova) ispiranjem želuca i/ili davanjem aktivnog ugljena, a nakon toga ponovno uspostavljanje ravnoteže vode i elektrolita u zdravstvenoj ustanovi.