Upstaza 2,8 × 10 vektorskih genoma (vg)/0,5 ml otopina za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Upstaza 10 vektorskih
Upstaza je indicirana za liječenje bolesnika u dobi od 18 mjeseci i starijih s kliničkom, molekularnom i genetski potvrđenom dijagnozom nedostatka dekarboksilaze aromatskih L-aminokiselina (AADC) i s teškim fenotipom (vidjeti dio 5.1).
Liječenje se mora provesti u centru koji je specijaliziran za stereotaktičku neurokirurgiju, i mora ga provesti kvalificirani neurokirurg u kontroliranim aseptičnim uvjetima.
Doziranje
Bolesnici će primiti ukupnu dozu od 1,8 × 1011 vg isporučenu kao četiri infuzije od 0,08 ml (0,45 × 1011 vg) (dvije po putamenu).
Doziranje je isto za cijelu populaciju obuhvaćenu indikacijom.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost eladokagen eksuparvoveka u djece mlađe od 18 mjeseci nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Iskustvo u bolesnika u dobi od 12 godina i starijih je ograničeno. Sigurnost i djelotvornost eladokagen eksuparvoveka u ovih bolesnika nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1. Nije potrebno uzimati u obzir prilagodbu doze.
Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Sigurnost i djelotvornost eladokagen eksuparvoveka u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i bubrega nisu procijenjene.
Imunogeničnost
Nema podataka o sigurnosti ni djelotvornosti za bolesnike čije su razine protutijela za AAV2 prije liječenja bile > 1:50 (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Intraputaminalna primjena.
Priprema
Upstaza je sterilna otopina za infuziju koja zahtijeva odmrzavanje i pripremu u bolničkoj ljekarni prije primjene.
Za detaljne upute o pripremi, primjeni, mjerama koje treba poduzeti u slučaju slučajnog izlaganja lijeku Upstaza i za njegovo odlaganje vidjeti dio 6.6.
Neurokirurška primjena
Upstaza je bočica za jednokratnu uporabu koja se daje putem bilateralne intraputaminalne infuzije u jednoj kirurškoj sesiji na dva mjesta po putamenu. Četiri zasebne infuzije jednakog volumena provode se na desnom prednjem putamenu, desnom stražnjem putamenu, lijevom prednjem putamenu i lijevom stražnjem putamenu.
Za upute o pripremi za infuziju lijeka Upstaza u kirurškoj sali vidjeti dio 6.6.
Ciljna mjesta za primjenu infuzije definirana su standardnom stereotaktičkom neurokirurškom praksom. Upstaza se primjenjuje kao bilateralna infuzija (2 infuzije po putamenu) intrakranijalnom kanilom. Završna 4 cilja za svaku putanju treba definirati kao 2 mm dorzalno do (iznad) prednjih i stražnjih ciljnih točaka u srednjoj horizontalnoj ravnini (slika 1).
Slika 1 Četiri ciljne točke za mjesta primjene infuzije
-
Nakon dovršetka stereotaktičke registracije, mora se označiti ulazna točka na lubanji. Treba obaviti kirurški pristup kroz kost lubanje i duru mater.
-
Infuzijska kanila postavlja se na označenu točku u putamenu pomoću stereotaktičkih alata na temelju planiranih putanja. Napominjemo da se za svaki putamen odvojeno postavlja infuzijska kanila i provodi infuzija.
-
Upstaza se primjenjuje infuzijom brzinom od 0,003 ml/min u svaku od 2 ciljne točke u svakom putamenu; 0,08 ml lijeka Upstaza daje se infuzijom po putaminalnom mjestu što rezultira
s 4 infuzije ukupnog volumena od 0,320 ml (ili 1,8 × 1011 vg).
-
Počevši od prvog ciljnog mjesta, kanila se umeće kroz otvor u lubanji u putamen, a zatim se polagano povlači, distribuirajući 0,08 ml lijeka Upstaza preko planirane putanje kako bi se optimizirala distribucija cijelim putamenom.
-
Nakon prve infuzije, kanila se povlači, a zatim ponovno umeće u sljedeću ciljnu točku, ponavljajući isti postupak za ostale 3 ciljne točke (prednje i stražnje svakog putamena).
-
Nakon standardnih neurokirurških postupaka zatvaranja, bolesniku se provodi postoperativno snimanje mozga (magnetska rezonancija [MR] ili kompjuterizirana tomografija [CT]) kako bi se osiguralo da nema komplikacija (tj. krvarenja).
-
Bolesnik mora ostati u blizini bolnice gdje je obavljen postupak najmanje 48 sati nakon zahvata. Na osnovi savjeta ordinirajućeg liječnika bolesnik se može vratiti kući nakon postupka. Skrb nakon liječenja trebao bi voditi neurokirurg i neurolog. Bolesnik treba obaviti prvo
praćenje 7 dana nakon operacije kako bi se osiguralo da nema komplikacija. Drugi posjet praćenja treba provesti 2 tjedna kasnije (tj. 3 tjedna nakon operacije) za praćenje postoperativnog oporavka i pojave štetnih događaja.
-
Bolesnicima će se ponuditi uključivanje u registar radi daljnje procjene dugoročne sigurnosti i učinkovitosti liječenja u normalnim uvjetima kliničke prakse.
Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Za pripremu i infuziju lijeka Upstaza uvijek treba primjenjivati odgovarajuće aseptičke tehnike.
Praćenje
Bolesnike koji su podvrgnuti genskoj terapiji treba pomno pratiti u pogledu komplikacija povezanih s postupkom, komplikacija povezanih s osnovnom bolešću i rizika povezanih s općom anestezijom tijekom perioperativnog razdoblja. Bolesnici mogu doživjeti egzacerbaciju simptoma osnovnog nedostatka AADC-a kao rezultat kirurškog zahvata i anestezije (vidjeti dio 4.8).
Autonomni i serotoninergički simptomi AADC-a mogu ustrajati nakon liječenja eladokagen eksuparvovekom.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Imunogeničnost
Iskustva s eladokagen eksuparvovekom u bolesnika s razinama anti-AAV2 protutijela > 1:50 prije liječenja nisu dostupna.
Curenje cerebrospinalne tekućine
Cerebrospinalna tekućina (engl. cerebrospinal fluid, CSF) curi kada dođe do rascjepa ili pukotine u ovojnicama oko mozga ili leđne moždine, što omogućuje CSF-u da izađe. Upstaza se daje dvostranom intraputaminalnom infuzijom uporabom izvedenih otvora, stoga može doći do curenja CSF-a nakon operativnog zahvata. Bolesnike koji se liječe eladokagen eksuparvovekom, nakon primjene treba pažljivo motriti u vezi s curenjem CFS-a, posebice u vezi s rizikom od meningitisa i encefalitisa.
Diskinezija
Bolesnici s nedostatkom AADC-a mogu imati povećanu osjetljivost na dopamin zbog njihovog kroničnog nedostatka dopamina. Diskinezija je prijavljena u 26/30 bolesnika nakon liječenja eladokagen eksuparvovekom (vidjeti dio 4.8). Do pojave diskinezije dolazi zbog osjetljivosti na dopamin i ona općenito počinje 1 mjesec nakon primjene genske terapije te se postupno smanjuje tijekom nekoliko mjeseci. Događaji diskinezije bili su liječeni uobičajenom medicinskom skrbi, kao što je liječenje antidopaminergicima (npr. risperidonom) (vidjeti dio 5.1).
Opasnost od izlučivanja virusa
Smatra se da je rizik od izlučivanja ovog lijeka nizak zbog vrlo ograničene sistemske distribucije eladokagen eksuparvoveka (vidjeti dio 5.2). Kao mjera predostrožnosti, bolesnicima/njegovateljima treba savjetovati da na odgovarajući način rukuju otpadnim materijalom nastalim od zavoja i/ili bilo kakvih izlučevina (suze, krv, nazalne izlučevine i CSF), što može uključivati skladištenje otpadnog materijala u hermetički zatvorenim vrećicama prije odlaganja, a bolesnici/njegovatelji nose rukavice pri promjeni zavoja i odlaganju otpada. Ove mjere opreza pri rukovanju treba slijediti tijekom 14 dana nakon primjene eladokagen eksuparvoveka. Preporučuje se da bolesnici/njegovatelji nose rukavice prilikom previjanja i odlaganja otpada, posebno u slučaju trudnoće, dojenja ili imunodeficijencije njegovatelja.
Doniranje krvi, organa, tkiva i stanica
Bolesnici liječeni lijekom Upstaza ne smiju donirati krv, organe, tkiva ili stanice za transplantaciju. Sadržaj natrija i kalija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (39 mg) kalija po dozi, tj. zanemarive količine kalija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Ne očekuje se interakcija zbog vrlo ograničene sistemske distribucije eladokagen eksuparvoveka.
Cijepljenja
Nije prijavljena interakcija između primjene općih cjepiva i genske terapije. Pružatelj zdravstvenih usluga treba utvrditi jesu li potrebne prilagodbe u rasporedu cijepljenja bolesnika.
Na temelju nedostatka sistemske izloženosti i zanemarive biodistribucije u gonade, rizik za prijenos zametnom linijom je nizak.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni eladokagen eksuparvoveka u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama s eladokagen eksuparvovekom (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se eladokagen eksuparvovek u majčino mlijeko.
Eladokagen eksuparvovek ne apsorbira se sistemski nakon intraputaminalne primjene i ne očekuje se učinak na dojenu novorođenčad/dojenčad.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih ili nekliničkih podataka koji se odnose na učinak eladokagen eksuparvoveka na plodnost.
Sažetak sigurnosnog profila
Podaci o sigurnosti zabilježeni su u 3 otvorena klinička ispitivanja u kojima je eladokagen eksuparvovek primijenjen na 30 bolesnika s nedostatkom AADC-a u dobi od 19 mjeseci do 8,5 godina u vrijeme doziranja. Bolesnici su praćeni tijekom medijana od 59,3 mjeseca (minimalno 11,8 mjeseci do najviše 5,7 godina). Dvadeset sedam bolesnika liječenih u kliničkim ispitivanjima uključeno je u dugoročno praćenje. Trajanje praćenja od vremena genske terapije kretalo se od 51,6 do 126,5 mjeseci (približno 4,3 do 10,5 godina).
Najčešća nuspojava bila je diskinezija; prijavljena je u 26 (86,7 %) bolesnika, a prevladavala je tijekom prva 2 mjeseca nakon liječenja.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su prijavljene u tablici 1. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 Nuspojave koje su se pojavile kod ≥ 2 bolesnika u 3 otvorena klinička ispitivanja (n = 30)
| Klasifikacija organskih sustava | vrlo često | često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | poremećaji hranjenja | |
| Psihijatrijski poremećaji | početna nesanica | razdražljivost |
| Poremećaji živčanog sustava | diskinezija | |
| Poremećaji probavnog sustava | hipersekrecija sline |
Tablica 2 Nuspojave povezane s neurokirurškim zahvatom koje su se pojavile kod ≥ 2 bolesnika u 3 otvorena klinička ispitivanja (n = 30)
| Kategorija nuspojave | vrlo često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija |
| Poremećaji živčanog sustava | curenje cerebrospinalne tekućinea |
a Može uključivati pseudomeningokelu
Tablica 3 Nuspojave povezane s anestezijom i postoperativne nuspojave koje su se pojavile kod ≥ 2 bolesnika u roku od ≤ 2 tjedna nakon primjene, u 3 otvorena klinička ispitivanja (n = 30)
| Kategorija nuspojave | vrlo često | često |
| Infekcije i infestacije | pneumonija | gastroenteritis |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipokalijemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | razdražljivost | |
| Poremećaji živčanog sustava | diskinezija | |
| Srčani poremećaji | cijanoza | |
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija | hipovolemički šok |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | zatajenje disanja | |
| Poremećaji probavnog sustava | hemoragija gornjeg probavnog sustava, proljev | ulceracije u ustima |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | dekubitalni ulkus | dermatitis od pelena, osip |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksijaabnormalni respiratorni zvukovi | hipotermija |
| Operativni i medicinski postupci | ekstrakcija zuba |
Opis odabranih nuspojava
Diskinezija
Događaji diskinezije prijavljeni su u 26 (86,7 %) ispitanika (vidjeti dio 4.4).
Od 37 događaja diskinezije, 35 događaja bili su blagi do umjereni, a 2 su bila teška. Većina događaja povukla se nakon približno 2 mjeseca, a svi su se povukli unutar 7 mjeseci od pojave simptoma.
Srednja vrijednost vremena do nastupa događaja diskinezije bila je 25 dana nakon primanja genske terapije. Događaji diskinezije bili su liječeni uobičajenom medicinskom skrbi, kao što je liječenje antidopaminergicima.
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, primijećeni su događaji diskinezije za koje je bilo potrebno više od 7 mjeseci da se povuku.
Imunogeničnost
Bolesnicima s titrima protutijela protiv AAV2 < 1:1200 bilo je dopušteno sudjelovati u kliničkim ispitivanjima. Međutim, svi bolesnici koji su primili eladokagen eksuparvovek imali su titar anti-
AAV2 protutijela od ili ispod 1:50 prije liječenja. Nakon liječenja, većina ispitanika (n = 20) imala je pozitivne nalaze na anti-AAV2 protutijela barem jednom unutar prvih 12 mjeseci. Općenito, razine protutijela su se s vremenom stabilizirale ili smanjile. Nije bilo posebnog programa praćenja u svrhu opažanja mogućih reakcija imunogeničnosti ni u jednom od kliničkih ispitivanja, ali nije prijavljeno da je prisutnost anti-AAV2 protutijela u kliničkim ispitivanjima bila povezana s povećanjem težine ili broja nuspojava ili smanjenom djelotvornošću.
Iskustva s eladokagen eksuparvovekom u bolesnika s razinama anti-AAV2 protutijela > 1:50 prije liječenja nisu dostupna.
Nije se mjerila imunološka reakcija na transgene i stanični imunološki odgovor.
Curenje cerebrospinalne tekućine
Tri bolesnika koja su primila eladokagen eksuparvovek u kliničkim ispitivanjima doživjela su curenje CSF-a. Jedan je bolesnik prijavio dva odvojena događaja kao ozbiljne štetne događaje potencijalno povezane s kirurškim zahvatom, dok svi ostali događaji nisu bili ozbiljni.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Rizik od predoziranja malo je vjerojatan zbog kontrolirane i neurokirurške primjene. Ne postoje klinička iskustva s predoziranjem eladokagen eksuparvovekom. U slučaju predoziranja, savjetuje se simptomatsko i suportivno liječenje, kako ordinirajući liječnik smatra potrebnim. Preporučuje se pažljivo kliničko promatranje i praćenje laboratorijskih parametara (uključujući kompletnu krvnu sliku uz diferencijalnu i sveobuhvatni metabolički panel) za sustavni imunološki odgovor. Za upute u slučaju slučajnog izlaganja vidjeti dio 6.6.
Farmakološka svojstva - Upstaza 10 vektorskih
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, Enzimi; ATK oznaka: A16AB26
Mehanizam djelovanja
Nedostatak AADC-a urođena je pogreška neurotransmiterske biosinteze s autosomnim recesivnim nasljeđivanjem u genu dopa dekarboksilaze (DDC). DDC gen kodira AADC enzim koji pretvara
L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA) u dopamin. Mutacije u DDC genu rezultiraju smanjenjem ili odsutnošću aktivnosti AADC enzima, uzrokujući smanjenje razina dopamina i neuspjeh kod većine bolesnika s nedostatkom AADC-a u postizanju razvojnih prekretnica.
Eladokagen eksuparvovek genska je terapija temeljena na rekombinantnom AAV2 vektoru koji sadrži ljudski cDNA za DDC gen. Nakon infuzije u putamen, lijek uzrokuje ekspresiju AADC enzima i naknadnu proizvodnju dopamina te posljedično razvoj motoričke funkcije u liječenih bolesnika s nedostatkom AADC-a.
Farmakodinamički učinci
Unos L-6-[18F] fluoro-3, 4-dihidroksifenilalanina (18F-DOPA) u središnji živčani sustav (SŽS) Mjerenje unosa18F-DOPA u putamen snimanjem pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) nakon liječenja objektivno je mjerenje proizvodnje dopamina de novo u mozgu i procjenjuje uspjeh i
stabilnost transdukcije DDC gena tijekom vremena. Većina bolesnika pokazala je malo, kontinuirano povećanje unosa specifično za PET. Povećanje je bilo vidljivo već nakon 6 mjeseci, došlo je do daljnjeg povećanja 12 mjeseci nakon liječenja te se zadržalo najmanje 5 godina.
Tablica 4 Postotna promjena od početne vrijednosti u unosu 18F-DOPA nakon liječenja eladokagen eksuparvovekom (ispitivanja AADC-010 i AADC-011)
| Vremenska točka | 12. mjesec (n = 19) | 24. mjesec (n = 17) | 60. mjesec (n = 11) |
| Unos specifičan za PET%-tna promjena od početne vrijednosti | 220,3 | 261,39 | 287,88 |
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost genske terapije lijekom Upstaza ocijenjena je u 2 klinička ispitivanja (AADC-010, AADC-011). Zajedno, ta 2 ispitivanja uključivala su 22 bolesnika s teškim nedostatkom AADC-a, dijagnosticiranim smanjenom razinom homovanilne kiseline i 5-hidroksiindoloctene kiseline i povišenim razinama L-DOPA u CSF-u, prisutnošću mutacije DDC gena na oba alela i prisutnosti kliničkih simptoma nedostatka AADC-a (uključujući zastoj u razvoju, hipotoniju, distoniju i okulogirnu krizu [OGC]). Ti bolesnici nisu postigli ciljeve motoričkog razvoja na početku, uključujući sposobnost sjedenja, stajanja ili hodanja, što odgovara teškom fenotipu. Bolesnici su liječeni ukupnom dozom od 1,8 × 1011 vg (N = 13) ili 2,4 × 1011 vg (N = 9) tijekom jedne operacijske sesije. Rezultati parametara djelotvornosti i sigurnosti bili su slični za te 2 doze.
Podaci nakon vremenskih točaka 60. mjeseca i 12. mjeseca u ispitivanju AADC-010 odnosno ispitivanju AADC-011 prikupljeni su u dugoročnom ispitivanju praćenja AADC-1602 kako je navedeno u nastavku.
Ispitivanje AADC-CU/1601 provedeno je terapijom iz starijeg postupka proizvodnje. U to ispitivanje uključeno je 8 ispitanika i ono je pokazalo slične rezultate s korišću koja se održala do 126,5 mjeseci.
Motorička funkcija
Postignuće ciljeva motoričke funkcije dobiveno je iz Peabody razvojne motoričke ljestvice, verzija 2 (engl. Peabody Developmental Motor Scale, PDMS-2). PDMS-2 je procjena motoričkog
razvoja djeteta do razvojne dobi od 5 godina, a procjenjuje grubu i finu motoriku, sa stavkama koje posebno bilježe postignuća ciljeva motoričke funkcije. PDMS-2 motoričke vještine odabrane su kako bi se odredio broj bolesnika koji su postigli barem sljedeće motoričke ciljeve: (usavršavanje vještine – rezultat 2): 1) potpuna kontrola glave (sjedenje uz potporu za bokove i držanje glave poravnate dok okreće glavu kako bi pratio igračku 8 sekundi), 2) sjedenje bez pomoći (sjedi bez potpore i održava ravnotežu dok je u sjedećem položaju 60 sekundi), 3) stajanje uz potporu (pravi najmanje 4 naizmjenična koraka, bilo na mjestu ili u kretanju naprijed, pri čemu su ruke procjenitelja oko djetetovog trupa) i 4) hodanje uz pomoć (hoda najmanje 8 stopa naizmjeničnim koracima, pri čemu je procjenitelj pored bolesnika i drži samo jednu djetetovu ruku).
Tablica 5 sažeto prikazuje primarnu analizu koja je procijenila broj bolesnika koji su pokazali postizanje ključnih motoričkih ciljeva (usavršavanje vještine), 24 mjeseca, 60 mjeseci i 96 mjeseci nakon genske terapije.
Liječenje eladokagen eksuparvovekom pokazalo je postizanje motoričkih ciljeva opaženih
već 3 mjeseca nakon operacije. Postizanje ključnih motoričkih ciljeva nastavljeno je ili održano nakon 24 mjeseca i do 96 mjeseci, što odgovara 8-godišnjem praćenju (slika 2).
Tablica 5 Kumulativni broj ispitanika koji su postigli PDMS-2 motoričke ciljeve (usavršavanje vještine) u 24. mjesecu, 60. mjesecu i 96. mjesecu) (ispitivanja AADC-010, AADC-011 i AADC-1602; N = 22)
| Motorički cilj/mjesec | Broj ispitanika (%) | ||
| 24. mjesec | 60. mjesec | 96. mjesec | |
| Potpuna kontrola glave | 14 (64) | 17 (77) | 17 (77) |
| Sjedenje bez pomoći | 11 (50) | 15 (68) | 16 (73) |
| Stajanje uz podršku | 8 (36) | 11 (50) | 11 (50) |
| Hodanje uz pomoć | 2 (9) | 7 (32) | 9 (41) |
BL
Sjedenje bez pomoći (Sta Q14)
Hodanje uz pomoć (Loc Q34)
Kontrola glave (Sta Q10) Stajanje uz potporu (Loc Q28)
Mjesec
Broj ispitanika koji su postigao motoricke ciljeve
Slika 2 Kumulativni broj ispitanika koji pokazuju motorički cilj (usavršavanje vještine) do 96. mjeseca (ispitivanja AADC-010, AADC-011 i AADC-1602)
Ukupan rezultat PDMS-2
Ukupni rezultat PDMS-2 izmjeren je kao sekundarna mjera ishoda tijekom kliničkih ispitivanja. Maksimalni rezultati PDMS-2 su od 450 do 482, ovisno o dobi (< 12 mjeseci ili > 12 mjeseci). Svi ispitanici liječeni eladokagen eksuparvovekom tijekom vremena su pokazali povećanja u odnosu na početnu srednju vrijednost PDMS-2, uz određenu korist opaženu već nakon 3 mjeseca (slika 3).
Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS) u ukupnom rezultatu PDMS-2 bila je 77,9; 111,6; 138,2 i 144,3 boda u 12-mjesečnoj,
24-mjesečnoj, 60-mjesečnoj odnosno 96-mjesečnoj vremenskoj točki. Bolesnici koji prime eladokagen eksuparvovek u mlađoj dobi pokazuju brži odgovor na liječenje i čini se da postižu višu konačnu razinu.
Slika 3 Ukupni rezultati PDMS-2 po posjetu – do 96. mjeseca (ispitivanja AADC-010, AADC-011 i AADC-1602; N = 22)
98
60
20
80
40
00
60
20
80
40
4
3
3
2
2
2
1
1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Kronološka dob (godine)
Sljedeći podaci prikupljeni su kao sekundarne mjere ishoda u kliničkim ispitivanjima.
Kognitivne i komunikacijske vještine
Bayley-III, standardna procjena kognitivnog, jezičnog i motoričkog razvoja za novorođenčad i malu djecu (u dobi od 1 do 42 mjeseca), korištena je u ispitivanjima AADC-010 i AADC-011 za procjenu kognitivnog i jezičnog razvoja. Jezična podljestvica sastoji se od receptivne i izražajne komunikacije.
Tijekom vremena, svi ispitanici pokazali su postupna i kontinuirana povećanja u srednjoj vrijednosti kognitivnih rezultata i ukupnih jezičnih rezultata, što predstavlja kombinirani rezultat za rezultate receptivne i izražajne komunikacije. Srednja vrijednost neobrađene ukupne ocjene za kognitivnu podljestvicu na početku je bila 12,41 (N = 22). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti dobivena metodom najmanjih kvadrata u kognitivnom rezultatu pokazala je povećanje od 12,4 u
12. mjesecu, 16,5 u 24. mjesecu, 23,3 u 60. mjesecu i 25,0 u 96. mjesecu. Srednja vrijednost neobrađene ukupne ocjene za jezičnu podljestvicu na početku je bila 18,09 (N = 22). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti dobivena metodom najmanjih kvadrata za ukupni jezični rezultat pokazala je povećanje od 7,9 u 12. mjesecu, 10,4 u 24. mjesecu, 15,0 u 60. mjesecu i 17,8 u
96. mjesecu.
Tjelesna težina
Osamnaest od 19 ispitanika (95 %) zadržalo je (47 %, 9 ispitanika) ili povećalo (47 %, 9 ispitanika) tjelesnu težinu tijekom 12-mjesečnog razdoblja na temelju tablice rasta specifične za spol i dob.
Mlohavost mišića (hipotonija), distonija udova, distonija izazvana stimulacijom
Nakon genske terapije, postotak ispitanika sa simptomima mlohavosti mišića (hipotonije) smanjio se sa 80,0 % na početku (N = 20) na 41,2 % u 12. mjesecu (N = 17). Nijedan bolesnik nije doživio distoniju udova 12 mjeseci nakon liječenja, u usporedbi sa 70,0 % ispitanika na početku (N = 20).
Epizode OGC-a
Nakon genske terapije, trajanje epizoda OGC-a smanjilo se i održalo tijekom vremena i do 12 mjeseci nakon liječenja. Srednja vrijednost vremena OGC-a bila je 11,90 sati tjedno na početku (N = 21).
To se vrijeme smanjilo nakon genske terapije za 1,39 sati tjedno do 3. mjeseca (N = 19) i za 4,82 sata tjedno do 12. mjeseca (N = 6).
Jačina učinka eladokagen eksuparvoveka na autonomne simptome nedostatka AADC-a nije sustavno procijenjena.
Iznimne okolnosti
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja s eladokagen eksuparvovekom. Eladokagen eksuparvovek primjenjuje se infuzijom izravno u mozak i nije dokazano da se distribuira izvan SŽS-a.
Distribucija
Biodistribucija virusnog vektora AAV2-hAADC u krvi i urinu izmjerena je kod ispitanika pomoću validiranog testa kvantitativne lančane reakcije polimerazom u stvarnom vremenu. U jednog ispitanika liječenog eladokagen eksuparvovekom, u 6. mjesecu su u urinu otkrivene vrlo niske razine, daleko ispod terapijskih.
Farmaceutski podaci - Upstaza 10 vektorskih
kalijev klorid natrijev klorid
kalijev dihidrogenfosfat natrijev hidrogenfosfat poloksamer 188
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvorena zamrznuta bočica
5 godina
Nakon odmrzavanja i otvaranja
Nakon odmrzavanja, lijek se ne smije se ponovno zamrzavati.
Napunjena štrcaljka pripremljena u aseptičnim uvjetima za isporuku u kirurški centar mora se odmah upotrijebiti; ako se ne upotrijebi, može se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 25 °C) i upotrijebiti unutar 6 sati od početka odmrzavanja lijeka.
Čuvati i prevoziti zamrznuto na temperaturi ≤ -65 °C. Čuvati bočicu u vanjskoj kutiji.
Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja i otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od borosilikatnog stakla tipa I, sa silikoniziranim čepom od klorobutila s premazom, zatvorena aluminijskim prstenom s plastičnim poklopcem.
Veličina pakiranja od 1 bočice.
i druga rukovanja lijekom
Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Ovaj se lijek smije primijeniti infuzijom samo s ventrikularnom kanilom SmartFlow.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Ovaj lijek sadrži genetski modificirani virus. Tijekom pripreme, primjene i zbrinjavanja mora se nositi osobna zaštitna oprema (uključujući ogrtač, zaštitne naočale, masku i rukavice) kada se rukuje eladokagen eksuparvovekom i materijalima koji su bili u kontaktu s otopinom (kruti i tekući otpad).
Odmrzavanje u bolničkoj ljekarni
-
Upstaza se dostavlja u ljekarnu zamrznuta i mora se čuvati u vanjskoj kutiji na ≤ -65 °C do pripreme za primjenu.
-
Lijekom Upstaza treba rukovati aseptički u sterilnim uvjetima.
-
Ostavite zamrznutu bočicu lijeka Upstaza da se odmrzne u uspravnom položaju na sobnoj temperaturi dok se sadržaj potpuno ne odmrzne. Lagano okrenite bočicu približno 3 puta, NE tresite.
-
Nakon miješanja pregledajte lijek Upstaza. Ako su vidljive čestice, zamućenost ili promjena boje, nemojte upotrebljavati lijek.
Priprema prije primjene
-
Prenesite bočicu, štrcaljku, iglu, poklopac štrcaljke, sterilne vrećice ili sterilne omote u skladu s bolničkim postupkom za prijenos i uporabu napunjene štrcaljke u planiranu kiruršku salu te označite u biološki sigurnosni ormarić (engl. biological safety cabinet, BSC). Nosite sterilne
rukavice i drugu osobnu zaštitnu opremu (uključujući ogrtač, zaštitne naočale i masku) u skladu s uobičajenim postupkom za rad u BSC-u.
-
Otvorite štrcaljku od 1 ili 5 ml [štrcaljke od 1 ili 5 ml od polipropilena s elastomernim klipom bez lateksa, podmazane silikonskim uljem medicinske klase] i označite je kao štrcaljku napunjenu lijekom u skladu s farmaceutskim postupkom i lokalnim propisima.
-
Na štrcaljku spojite iglu s filtrom veličine 18 ili 19 G [igle od 18 ili 19 G, 1,5 inča, nehrđajući čelik, s filtrom od 5 μm].
-
Uvucite cijeli volumen bočice lijeka Upstaza u štrcaljku. Okrenite naopako bočicu i štrcaljku i djelomično izvucite ili nagnite iglu prema potrebi kako biste povećali izvlačenje lijeka.
-
Uvucite zrak u štrcaljku tako da lijek izađe iz igle. Pažljivo uklonite iglu sa štrcaljke od 1 ili
5 ml koja sadrži lijek Upstaza. Izbacite zrak iz štrcaljke sve dok nema mjehurića zraka, a zatim zatvorite štrcaljku zatvaračem.
-
Zamotajte štrcaljku u jednu sterilnu plastičnu vrećicu (ili nekoliko vrećica na temelju standardnog bolničkog postupka) i stavite je u odgovarajući sekundarni spremnik (npr. tvrdi plastični hladnjak) za isporuku u kiruršku salu na sobnoj temperaturi. Uporaba štrcaljke (tj. priključivanje štrcaljke na pumpu za štrcaljku i početak pripreme kanile) mora početi unutar 6 sati od početka odmrzavanja lijeka.
Primjena u kirurškoj sali
-
Čvrsto spojite štrcaljku koja sadrži lijek Upstaza na ventrikularnu kanilu SmartFlow.
-
Postavite štrcaljku s lijekom Upstaza u infuzijsku pumpu za štrcaljku kompatibilnu sa štrcaljkom od 1 ili 5 ml. Pumpajte lijek Upstaza infuzijskom pumpom pri 0,003 ml/min dok se prva kapljica lijeka Upstaza ne pojavi na vrhu igle. Zaustavite se i pričekajte dok ne budete spremni za infuziju.
Mjere opreza koje treba poduzeti prilikom zbrinjavanja ili slučajne izloženosti lijeku
-
Neophodno je izbjegavati slučajno izlaganje eladokagen eksuparvoveku, uključujući kontakt s kožom, očima i sluznicama.
-
U slučaju izlaganja kože, zahvaćeno područje mora se temeljito čistiti sapunom i vodom najmanje 5 minuta. U slučaju izlaganja očiju, zahvaćeno područje mora se temeljito ispirati vodom najmanje 5 minuta.
-
U slučaju ozljede uslijed uboda iglom, zahvaćeno područje mora se temeljito očistiti sapunom i vodom i/ili dezinficijensom.
-
Neiskorišteni eladokagen eksuparvovek ili otpadni materijal treba zbrinuti u skladu s lokalnim smjernicama za farmaceutski otpad. Potencijalno izlijevanje treba obrisati upijajućom gazom i dezinficirati otopinom izbjeljivača, a zatim maramicama natopljenim alkoholom.
-
Nakon primjene, smatra se da je rizik od izlučivanja nizak. Preporučuje se savjetovanje njegovatelja i obitelji bolesnika te da se pridržavaju odgovarajućih mjera opreza pri rukovanju tjelesnim tekućinama bolesnika i otpadom tijekom 14 dana nakon primjene eladokagen eksuparvoveka (vidjeti dio 4.4).