Liječenje velikog depresivnog poremećaja. Liječenje boli kod dijabetičke periferne neuropatije. Liječenje generaliziranog anksioznog poremećaja.

Duloksetin STADA je indiciran u odraslih. Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

Doziranje

Veliki depresivni poremećaj

Početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno, s hranom ili bez nje. U kliničkim ispitivanjima ocjenjivana je sigurnost primjene doza većih od 60 mg jednom na dan, do najviše 120 mg na dan. Međutim, nema kliničkih dokaza koji bi upućivali na to da bi bolesnici koji ne reagiraju na početnu preporučenu dozu mogli imati koristi od povećavanja doze.

Terapijski odgovor se obično uočava nakon 2 - 4 tjedna liječenja.

Nakon što se postigne ustaljen antidepresivni odgovor, preporučuje se nastavak liječenja još nekoliko mjeseci kako bi se izbjegla pojava relapsa. U bolesnika koji su reagirali na duloksetin te s anamnezom ponavljajućih epizoda velike depresije, može se razmotriti daljnje dugotrajno liječenje s dozom od 60 do 120 mg na dan.

Generalizirani anksiozni poremećaj

Preporučena početna doza za bolesnike s generaliziranim anksioznim poremećajem je 30 mg jednom dnevno, s hranom ili bez nje. U bolesnika s nedostatnim odgovorom dozu je potrebno povećati na 60 mg, što je uobičajena doza održavanja kod većine bolesnika.

U bolesnika s istodobno prisutnim velikim depresivnim poremećajem, početna doza i doza održavanja je 60 mg jednom dnevno (molimo vidjeti i ranije navedeno preporučeno doziranje).

Pokazalo se da su doze do 120 mg dnevno učinkovite, a sigurnost njihove primjene ocjenjivana je u kliničkim ispitivanjima. U bolesnika s nedostatnim odgovorom na 60 mg može se razmotriti povećanje doze do 90 mg ili 120 mg. Povećanje doze potrebno je temeljiti na kliničkom odgovoru i podnošljivosti.

Nakon što se postigne ustaljen odgovor na liječenje, preporučeno je nastaviti liječenje tijekom nekoliko mjeseci kako bi se izbjegao relaps.

Bol kod dijabetičke periferne neuropatije

Početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg dnevno, s hranom ili bez nje. U kliničkim je ispitivanjima ocjenjivana sigurnost primjene doza većih od 60 mg jednom dnevno, do najviše 120 mg na dan primijenjenih u ravnomjerno podijeljenim dozama. Koncentracija duloksetina u plazmi pokazuje veliku interindividualnu varijabilnost (vidjeti dio 5.2). Stoga bi neki bolesnici s nedovoljnim odgovorom na dozu od 60 mg mogli imati koristi od povećanja doze.

Potrebno je ocijeniti terapijski odgovor nakon 2 mjeseca liječenja. U bolesnika s neodgovarajućim početnim odgovorom, dodatni odgovor nakon tog vremena nije vjerojatan.

Korist liječenja potrebno je redovito ponovno ocjenjivati (najmanje svaka 3 mjeseca) (vidjeti dio 5.1).

Prekid liječenja

Nagli prekid liječenja mora se izbjegavati. Kada se prekida liječenje duloksetinom, doza se mora smanjivati postupno tijekom razdoblja od najmanje jednog do dva tjedna kako bi se smanjio rizik od pojave simptoma ustezanja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se nakon smanjenja doze ili prekida liječenja pojave nepodnošljivi simptomi, može se razmotriti nastavak liječenja prethodno propisanom dozom.

Nakon toga liječnik može nastaviti smanjivati dozu, ali postupnije.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe

Za starije se osobe ne preporučuje prilagodba doze isključivo na temelju dobi. Međutim, potreban je oprez u liječenju starijih osoba, osobito pri primjeni 120 mg duloksetina dnevno za liječenje velikog depresivnog poremećaja ili generaliziranog anksioznog poremećaja, za što su podaci ograničeni (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Duloksetin se ne smije davati bolesnicima s bolešću jetre čija je posljedica oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim ili umjerenim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Duloksetin ne smiju koristiti bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min; vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Duloksetin se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata u dobi ispod 18 godina za liječenje velikog depresivnog poremećaja zbog razloga sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Sigurnost i djelotvornost duloksetina za liječenje generaliziranog anksioznog poremećaja u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7 do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Sigurnost i djelotvornost duloksetina za liječenje boli kod dijabetičke periferne neuropatije nisu ispitivane. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je istovremena primjena duloksetina s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre čija je posljedica oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Duloksetin se ne smije uzimati u kombinaciji s fluvoksaminom, ciprofloksacinom ili enoksacinom (tj. potentnim inhibitorima CYP1A2) jer se pri toj kombinaciji povećava koncentracija duloksetina u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Kontraindicirano je započeti liječenje duloksetinom u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom, koja bolesnika može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Manija i napadaji

Duloksetin se mora s oprezom davati bolesnicima s manijom u anamnezi ili s dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili napadaja.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi pojave midrijaze pri uzimanju duloksetina te je stoga duloksetin potrebno s oprezom propisivati bolesnicima s povišenim očnim tlakom i onima s rizikom za pojavu akutnog glaukoma uskog kuta.

Krvni tlak i srčana frekvencija

U nekih je bolesnika primjena duloksetina povezana s povišenjem krvnog tlaka i klinički značajnom hipertenzijom. To može biti posljedica noradrenergičkog učinka duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize kod primjene duloksetina, osobito u bolesnika s već postojećom hipertenzijom. Stoga se u bolesnika s poznatom hipertenzijom i/ili drugom srčanom bolešću preporučuje praćenje krvnog tlaka, osobito tijekom prvog mjeseca liječenja. Duloksetin se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika čije stanje može biti kompromitirano ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog tlaka. Oprez je također nužan i kada se duloksetin primjenjuje s lijekovima koji mogu oslabiti njegov metabolizam (vidjeti dio 4.5). U bolesnika koji imaju kontinuirano povišenje krvnog tlaka za vrijeme uzimanja duloksetina mora se razmotriti ili smanjivanje doze ili postupan prekid uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.8). Ne smije se započeti liječenje duloksetinom u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koji su na hemodijalizi, povećana je koncentracija duloksetina u plazmi. Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega vidjeti dio 4.3. Vidjeti dio 4.2 za podatke o bolesnicima s blagim ili umjerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Serotoninski sindrom/ neuroleptički maligni sindrom

Kod liječenja duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom ili neuroleptički maligni sindrom (NMS), stanje koje može biti opasno po život, osobito pri istodobnoj primjeni drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući SSRI, SNRI, tricikličke antidepresive ili triptane) i lijekova koji utječu na metabolizam serotonina, poput MAOI, ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke neurotransmisije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev). Serotoninski sindrom u svom najtežem obliku može nalikovati na NMS, koji uključuje hipertermiju, ukočenost mišića, povišene vrijednosti kreatin kinaze u serumu, nestabilnost autonomnog živčanog sustava s mogućim brzim fluktuacijama vitalnih znakova i promjene mentalnog statusa.

Ako je istodobno liječenje duloksetinom i drugim serotoninergičkim/neuroleptičkim lijekovima koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke i/ili dopaminergičke neurotransmisije klinički opravdano, preporučuje se strogi nadzor bolesnika, osobito pri uvođenju lijeka i povećanju doze.

Gospina trava

Pri istodobnom uzimanju duloksetina i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) nuspojave mogu biti češće.

Suicidalnost

Veliki depresivni poremećaj i generalizirani anksiozni poremećaj: Depresija je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i samoubojstva (događaji povezani sa samoubojstvom). Taj rizik postoji sve dok ne nastupi značajna remisija. S obzirom da poboljšanje ne mora nastupiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili dulje, bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati sve dok ne nastupi poboljšanje. Opće je kliničko iskustvo da se rizik od samoubojstva može povećati u ranim fazama oporavka.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje duloksetin mogu također biti povezana s povećanim rizikom od događaja povezanih sa samoubojstvom. Nadalje, ta stanja mogu biti istodobno prisutna s velikim depresivnim poremećajem. Kod liječenja bolesnika s drugim psihijatrijskim poremećajima potrebno je pridržavati se istih mjera opreza koje se primjenjuju u liječenju bolesnika s velikim depresivnim poremećajem.

Poznato je da bolesnici koji su u anamnezi imali događaje povezane sa samoubojstvom ili oni koji su pokazali značajan stupanj suicidalnih misli prije početka liječenja, imaju veći rizik od suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja te ih je potrebno pažljivo nadzirati tijekom liječenja. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u liječenju psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećani rizik od suicidalnog ponašanja kod primjene antidepresiva u odnosu na placebo kod ispitanika mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja za vrijeme uzimanja duloksetina ili ubrzo nakon prekida uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je, posebno na početku liječenja i nakon promjene doze, strogo nadzirati bolesnike tijekom liječenja, osobito one visokorizične. Bolesnike (i one koji o njima skrbe) potrebno je upozoriti na potrebu praćenja radi pojave bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili misli i neuobičajenih promjena u ponašanju, te da u slučaju pojave tih simptoma odmah potraže liječnički savjet.

Bol kod dijabetičke periferne neuropatije

Kao i kod drugih lijekova sa sličnim farmakološkim djelovanjem (antidepresivi), prijavljeni su izolirani slučajevi pojave suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja za vrijeme uzimanja duloksetina ili kratko vrijeme nakon prekida uzimanja lijeka. O rizičnim čimbenicima za suicidalnost u depresiji, vidjeti gore navedeno. Liječnici moraju ohrabriti bolesnike da im se u slučaju pojave tjeskobnih misli ili osjećaja jave u bilo koje vrijeme.

Primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina

Duloksetin se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Ponašanje povezano sa suicidom (pokušaj suicida i suicidalne misli), kao i neprijateljsko ponašanje (pretežno agresija, protivljenje i bijes), uočeno je češće u kliničkim ispitivanjima u djece i adolescenata koji su dobivali antidepresive u odnosu na djecu i adolescente koji su dobivali placebo.

Ako se liječnik u slučaju kliničke potrebe ipak odluči za liječenje ovim lijekom, bolesnika je potrebno pomno pratiti radi pojave suicidalnih simptoma (vidjeti dio 5.1). Nadalje, nedostaju podaci o dugotrajnoj sigurnosti u djece i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja te kognitivnog i bihevioralnog razvoja (vidjeti dio 4.8).

Krvarenje

Pri uzimanju selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), uključujući duloksetin, bilo je izvješća o abnormalnim krvarenjima, poput ekhimoza, purpure te gastrointestinalnih krvarenja. Duloksetin može povećati rizik od poslijeporođajnog krvarenja (vidjeti dio 4.6). Savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju antikoagulanse i/ili lijekove koji utječu na funkciju trombocita (npr. NSAIL ili acetilsalicilatna kiselina (ASK)), kao i u bolesnika s poznatom sklonošću krvarenjima.

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije pri primjeni duloksetina, uključujući slučajeve s natrijem u serumu nižim od 110 mmol/l. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH). U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena kod starijih, posebno kada je udružena s anamnezom nedavne promjene ravnoteže tekućine ili s predisponirajućim stanjima za razvoj takvog poremećaja. Potreban je oprez u bolesnika s povećanim rizikom od hiponatrijemije, kao što su starije osobe, bolesnici s cirozom, dehidrirani bolesnici ili bolesnici koji se liječe diureticima.

Prekid liječenja

Simptomi ustezanja prilikom prekida liječenja su česti, osobito ako se liječenje naglo prekine (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima, štetni događaji prilikom naglog prekida liječenja pojavili su se u otprilike 45% bolesnika liječenih duloksetinom i u 23% bolesnika koji su uzimali placebo. Rizik od pojave simptoma ustezanja viđenih kod SSRI i SNRI može ovisiti o nekoliko čimbenika, uključujući trajanje liječenja, terapijsku dozu i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljene nuspojave navedene su u dijelu 4.8. Uglavnom su ti simptomi blagi do umjereni, ali kod nekih bolesnika mogu biti teški. Obično se javljaju unutar prvih nekoliko dana nakon prekida liječenja, ali je bilo i vrlo rijetkih prijava ovih simptoma u bolesnika koji su nehotično propustili dozu lijeka. Ovi su simptomi uglavnom samoograničavajući te se obično povuku unutar 2 tjedna, iako kod nekih osoba mogu dulje trajati (2-3 mjeseca ili dulje). Stoga se savjetuje da se kod prekida liječenja duloksetinom doza postepeno smanjuje tijekom razdoblja od najmanje 2 tjedna, prema potrebama bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Postoje samo ograničeni podaci o primjeni duloksetina u dozi od 120 mg kod starijih osoba s velikim depresivnim poremećajem i generaliziranim anksioznim poremećajem. Stoga je maksimalnu dozu potrebno primjenjivati s oprezom u liječenju starijih osoba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Akatizija/psihomotorni nemir

Upotreba duloksetina povezana je s razvojem akatizije, koja je karakterizirana subjektivno neugodnim ili tjeskobnim nemirom i potrebom za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. To se najčešće pojavljuje u prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika koji razviju ovakve simptome povećanje doze može biti štetno.

Lijekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin je prisutan na tržištu pod različitim zaštićenim imenima i primjenjuje se za nekoliko indikacija (liječenje boli kod dijabetičke neuropatije, velikog depresivnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu više od jednog takvog lijeka.

Hepatitis/povišene vrijednosti jetrenih enzima

Prilikom uporabe duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući jako povišenje jetrenih enzima (>10 puta iznad gornje granice normale), hepatitis i žuticu (vidjeti dio 4.8). Većina tih slučajeva se pojavila tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin je potrebno koristiti s oprezom u bolesnika koji se liječe drugim lijekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Poremećaj seksualne funkcije

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI-ovi) / inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-ovi) mogu uzrokovati simptome poremećaja seksualne funkcije (vidjeti dio 4.8). Postoje izvješća o dugotrajnom poremećaju seksualne funkcije gdje su se simptomi nastavili unatoč prestanku liječenja SSRI-ovima/SNRI-om.

Saharoza

Duloksetin STADA tvrde želučanootporne kapsule sadrže saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza- izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI): Zbog rizika od serotoninskog sindroma, duloksetin se ne smije uzimati u kombinaciji s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI), te najmanje 14 dana nakon prestanka liječenja MAOI. Imajući u vidu poluvrijeme duloksetina, mora proći najmanje pet dana nakon prestanka uzimanja duloksetina prije početka uzimanja MAOI (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena duloksetina sa selektivnim reverzibilnim MAOI, poput moklobemida (vidjeti dio 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilan neselektivan MAOI i ne smije se davati bolesnicima koji se liječe duloksetinom (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP1A2: Budući da CYP1A2 sudjeluje u metabolizmu duloksetina, istodobna primjena duloksetina s potentnim inhibitorima CYP1A2 vjerojatno uzrokuje porast koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (100 mg jednom na dan), potentan inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i šesterostruko povećao AUCo-t. Stoga se duloksetin ne smije uzimati u kombinaciji s potentnim inhibitorima CYP1A2 poput fluvoksamina (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav (SŽS): Rizici pri uzimanju duloksetina u kombinaciji s ostalim lijekovima koji djeluju na SŽS nisu sustavno procijenjeni, osim u slučajevima opisanima u ovom dijelu. Stoga se savjetuje oprez kod uzimanja duloksetina u kombinaciji s drugim lijekovima ili tvarima koje djeluju na središnji živčani sustav, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepini, morfinomimetici, antipsihotici, fenobarbital, sedativni antihistaminici).

Serotoninergički lijekovi: U rijetkim je slučajevima prijavljen serotoninski sindrom u bolesnika koji su uzimali SSRI/SNRI istodobno sa serotoninergičkim lijekovima. Preporučuje se oprez ako se duloksetin primjenjuje istodobno sa serotoninergičkim lijekovima poput SSRI-a, SNRI-a, tricikličkih antidepresiva poput klomipramina ili amitriptilina, MAOI poput moklobemida ili linezolida, gospine trave (Hypericum perforatum) ili triptana, tramadola, petidina i triptofana (vidjeti dio 4.4).

Učinak duloksetina na druge lijekove

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP1A2: Nije bilo znatnijeg utjecaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istodobne primjene s duloksetinom (60 mg dva puta na dan).

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP2D6: Duloksetin je umjereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin primijenjen u dozi od 60 mg dva puta na dan s jednokratnom dozom dezipramina, koji je supstrat enzima CYP2D6, vrijednost AUC-a dezipramina povećala se 3 puta. Istodobna primjena duloksetina (40 mg dva puta na dan) povećava vrijednost AUC-a tolterodina (2 mg dva puta na dan) u stanju dinamičke ravnoteže za 71% ali ne utječe na farmakokinetiku njegova aktivnog 5-hidroksil metabolita, te se prilagođavanje doze ne preporučuje. Savjetuje se oprez kod primjene duloksetina istodobno s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklički antidepresivi kao što su nortriptilin, amitriptilin i imipramin), naročito ako imaju uzak terapijski indeks (poput flekainida, propafenona i metoprolola).

Oralni kontraceptivi i ostali steroidni lijekovi: Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da duloksetin ne inducira katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu provedena specifična in vivo ispitivanja interakcija lijekova.

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita: Duloksetin je potrebno s oprezom kombinirati s oralnim antikoagulansima ili inhibitorima agregacije trombocita jer je moguć povećan rizik od krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkim interakcijama. Nadalje, zabilježene su povišene vrijednosti INR-a kod istodobne primjene duloksetina i varfarina. Međutim, istodobna primjena duloksetina i varfarina kod zdravih dobrovoljaca, u stanju dinamičke ravnoteže, kao dio kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promjenom INR-a u odnosu na početne vrijednosti, kao ni farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Učinci drugih lijekova na duloksetin

Antacidi i antagonisti H²: Pri istodobnoj primjeni duloksetina s antacidima koji sadrže aluminij i magnezij ili duloksetina s famotidinom nije bilo značajnih učinaka na brzinu ni na opseg apsorpcije duloksetina nakon peroralne primjene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2: Populacijska analiza farmakokinetičkih podataka pokazala je da pušači imaju gotovo 50% nižu koncentraciju duloksetina u plazmi od one u nepušača.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri razini sustavne izloženosti (AUC) duloksetinu koja je manja od maksimalne kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3).

Dva velika opservacijska ispitivanja ne ukazuju na povećan ukupan rizik od velikih (engl. major) prirođenih malformacija (jedno ispitivanje provedeno u SAD-u koje je obuhvatilo 2500 novorođenčadi izložene duloksetinu tijekom prvog tromjesečja trudnoće i jedno ispitivanje provedeno u EU-u koje je obuhvatilo 1500 novorođenčadi izložene duloksetinu tijekom prvog tromjesečja trudnoće). Analiza specifičnih malformacija, kao što su srčane malformacije, dala je nejasne rezultate.

U ispitivanju provedenom u EU-u izloženost majke duloksetinu u kasnoj fazi trudnoće (u bilo kojem trenutku od 20. tjedna gestacije do poroda) bila je povezana s povećanim rizikom od prijevremenog poroda (manje nego dvostruko veći rizik, što odgovara približno 6 dodatnih prijevremenih poroda na 100 žena liječenih duloksetinom u kasnoj fazi trudnoće). Većina je slučajeva zabilježena između

35. i 36. tjedna gestacije. Ovakva povezanost nije bila opažena u ispitivanju provedenom u SAD-u.

Opservacijski podaci iz SAD-a pružili su dokaze koji upućuju na (manje od dvostruko) veći rizik od poslijeporođajnog krvarenja nakon izlaganja duloksetinu unutar mjesec dana prije poroda.

Epidemiološki podaci ukazuju da primjena selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) u trudnoći, osobito u visokom stupnju trudnoće, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije kod novorođenčadi (PPHN). Iako ne postoje ispitivanja koja su ispitivala povezanost PPHN i terapije sa SRNI, mogući rizik s duloksetinom ne može se isključiti uzimajući u obzir mehanizam djelovanja (inhibicija ponovne pohrane serotonina).

Moguća je pojava simptoma ustezanja kod novorođenčeta ako je majka uzimala duloksetin u vrijeme blizu porođaja. Simptomi ustezanja viđeni kod duloksetina mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, poteškoće s hranjenjem, respiratorni distres i napadaje. Većina ovih slučajeva javila se prilikom rođenja ili unutar nekoliko dana poslije rođenja.

Duloksetin se u trudnoći smije uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus. Ženama je potrebno savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti.

Dojenje

Ispitivanje provedeno na 6 bolesnica s laktacijom koje nisu dojile svoju djecu, pokazalo je da se duloksetin jako slabo izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjena dnevna doza kod dojenčeta u mg/kg je otprilike 0,14% majčine doze (vidjeti dio 5.2). Budući da sigurnost primjene duloksetina u dojenčadi nije poznata, ne preporučuje se primjena duloksetina u dojilja.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama, duloksetin nije utjecao na plodnost u muškaraca, a učinci kod žena bili su evidentni samo pri primjeni doza koje su uzrokovale toksičnost u majke.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Uzimanje duloksetina može biti povezano s pojavom sedacije i omaglice. Bolesnike je potrebno upozoriti da u slučaju osjećaja sediranosti ili omaglice izbjegavaju moguće rizične poslove kao što su upravljanje vozilima ili rad sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su liječeni duloksetinom bile su mučnina, glavobolja, suhoća usta, somnolencija i omaglica. Međutim, većina čestih nuspojava bila je blaga do umjerena, obično se javljala na početku liječenja, te je većinom nestajala čak i ako se nastavilo s liječenjem.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 prikazane su nuspojave prikupljene iz spontanih prijava i u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Tablica 1: Nuspojave

Procjena učestalosti: Vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su poredane u padajućem nizu prema stupnju ozbiljnosti.

1 Slučajevi konvulzija i slučajevi tinitusa također su prijavljeni nakon prekida liječenja.

2 Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su osobito na početku liječenja.

3 Vidjeti dio 4.4.

4 Slučajevi agresije i bijesa prijavljeni su osobito na početku liječenja ili nakon prekida liječenja.

5 Slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tijekom terapije duloksetinom ili kratko nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

6 Procijenjena učestalost nuspojava prijavljenih tijekom postmarketinškog praćenja; nisu uočene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

7 Nije se statistički značajno razlikovalo u usporedbi s placebom.

8 Padovi su bili češći kod starijih osoba (≥65 godina starosti)

9 Učestalost procijenjena na temelju svih podataka iz kliničkih ispitivanja.

10 Procjena učestalosti na temelju placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja.

Opis odabranih nuspojava

Prekid uzimanja duloksetina (osobito kada se liječenje naglo prekida) obično dovodi do pojave simptoma ustezanja. Najčešće prijavljene reakcije su omaglica, senzorni poremećaji (uključujući paresteziju ili senzacije nalik elektrošoku, osobito u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mijalgija, razdražljivost, proljev, pretjerano znojenje i vrtoglavica.

Općenito, za lijekove u skupini SSRI i SNRI, ovi događaji su blagi do umjereni i samoograničavajući, međutim, u nekih bolesnika mogu biti teški i/ili produljeni. Zato se savjetuje postupni prekid liječenja smanjivanjem doze kada liječenje duloksetinom više nije potrebno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U 12-tjednoj akutnoj fazi triju kliničkih ispitivanja duloksetina u bolesnika s boli kod dijabetičke neuropatije, uočena su mala, ali statistički značajna povećanja glukoze u krvi natašte u bolesnika koji su uzimali duloksetin. HbA1c je bio stabilan u bolesnika koji su uzimali duloksetin i u onih koji su uzimali placebo. U produžetku tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 tjedna, HbA1c se povećao u skupini bolesnika koji su uzimali duloksetin i u skupini bolesnika na standardnom liječenju, ali je srednja vrijednost povećanja bila za 0,3% veća u skupini bolesnika liječenih duloksetinom. Vrijednosti glukoze u krvi natašte i ukupnog kolesterola malo su porasle u bolesnika liječenih duloksetinom, dok su iste laboratorijske vrijednosti malo snižene u skupini bolesnika na standardnom liječenju.

Vrijednost QT-intervala korigiranog za srčanu frekvenciju nije se razlikovala između bolesnika koji su uzimali duloksetin i onih koji su uzimali placebo. Nije bilo klinički značajnih razlika u izmjerenim vrijednostima QT, PR, QRS ni QTcB između bolesnika koji su uzimali duloksetin i onih koji su uzimali placebo.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim je ispitivanjima duloksetinom liječeno ukupno 509 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7 do 17 godina s velikim depresivnim poremećajem i 241 pedijatrijski bolesnik u dobi od 7 do 17 godina s generaliziranim anksioznim poremećajem. U načelu je profil nuspojava kod primjene duloksetina u djece i adolescenata bio sličan onome zabilježenom u odraslih osoba.

U ukupno 467 pedijatrijskih bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima inicijalno randomizirani za primanje duloksetina, zabilježena je srednja vrijednost smanjenja tjelesne težine od 0,1 kg u 10. tjednu, u usporedbi sa srednjom vrijednošću porasta težine od 0,9 kg u 353 bolesnika koja su primala placebo. Nakon toga je, tijekom četiri do šest mjeseci produžetka ispitivanja, u tih bolesnika u prosjeku primijećena tendencija prema oporavku na očekivani početni percentil tjelesne težine temeljen na populacijskim podacima prikupljenim u vršnjaka istog spola.

U ispitivanjima u trajanju do 9 mjeseci, u pedijatrijskih bolesnika liječenih duloksetinom primijećena je ukupna srednja vrijednost smanjenja percentila visine za 1% (smanjenje za 2% u djece (7-11 godina) i porast od 0,3% u adolescenata (12-17 godina)) (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED)

Internetska stranica: www.halmed.hr ili potražite HALMED aplikaciju putem Google Play ili Apple App Store trgovine

Prijavljeni su slučajevi predoziranja duloksetinom u dozi od 5400 mg, samog ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva, prvenstveno kod kombiniranog predoziranja, ali također i kod primjene samog duloksetina u dozi od otprilike 1000 mg. Znakovi i simptomi predoziranja (samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, napadaje, povraćanje i tahikardiju.

Specifični antidot za duloksetin nije poznat, ali u slučaju pojave serotoninskog sindroma može se razmotriti uvođenje specifičnog liječenja (npr. ciproheptadinom i /ili nadzorom temperature). Potrebno je osigurati prohodnost dišnih putova. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz provođenje primjerenih simptomatskih i suportivnih mjera. Ispiranje želuca može biti indicirano ako se može provesti kratko vrijeme nakon ingestije lijeka ili u simptomatskih bolesnika. Aktivni ugljen može koristiti u ograničavanju apsorpcije. Duloksetin ima veliki volumen distribucije te forsirana diureza, hemoperfuzija i izmjena perfuzijom vjerojatno ne bi koristile.