Lyvdelzi 10 mg tvrde kapsule

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi s djelovanjem na žuč i jetreno tkivo, ostali lijekovi s učinkom na žuč, ATK oznaka: A05AX07

Mehanizam djelovanja

Seladelpar je agonist receptora delta aktiviranog proliferatorom peroksisoma (engl. peroxisome proliferator-activated receptor delta, PPARδ) ili delpar. PPARδ je nuklearni receptor izražen u jetri i drugim tkivima. Aktivacija PPARδ-a smanjuje sintezu žučnih kiselina u jetri pomoću regulacije naniže enzima CYP7A1, ključnog za sintezu žučnih kiselina iz kolesterola, a ta je regulacija ovisna o faktoru rasta fibroblasta 21 (engl. Fibroblast Growth Factor 21, FGF21), te smanjenjem sinteze i apsorpcije kolesterola. Ta djelovanja rezultiraju manjom izloženošću žučnim kiselinama u jetri i smanjenim razinama cirkulirajućih žučnih kiselina.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima smanjenje ALP-a opaženo je unutar 1 tjedna, nastavilo se smanjivati do kraja 3. mjeseca, a potrajalo je do kraja 24. mjeseca.

U ispitivanju RESPONSE, nakon liječenja bolesnika s umjerenim do teškim pruritusom u trajanju od 6

i 12 mjeseci, liječenje seladelparom dovelo je do smanjenja interleukina-31 (IL-31). Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost seladelpara procijenjena je u bolesnika s PBC-om u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom 12-mjesečnom ispitivanju (RESPONSE). Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje ako im je vrijednost ALP-a bila 1,67 puta veća od gornje granice normale (GGN) ili više, a ukupni bilirubin jednak ili manji od 2 puta GGN. Bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja ako su imali druge kronične bolesti jetre, klinički značajnu dekompenzaciju jetre uključujući portalnu hipertenziju s komplikacijama ili cirozu s komplikacijama (npr. rezultat modela za završni stadij bolesti jetre [engl. Model for End Stage Liver Disease, MELD] od 12 ili veći, ezofagealne varikozitete ili varikozna krvarenja u anamnezi, hepatorenalni sindrom u anamnezi). Prije randomizacije određeno je 14-dnevno uvodno razdoblje (engl. run-in period) kako bi se odredila

početna jačina svrbeža, mjerena na temelju rezultata dnevne samoprocjene bolesnika na 24-satnoj brojčanoj ocjenskoj ljestvici za pruritus (engl. Numerical Rating Scale, NRS) (Pruritus-NRS)) (od 0

„bez svrbeža” do 10 „najgori zamislivi svrbež”).

Bolesnici su bili randomizirani (2 : 1) na primanje seladelpara (n = 128) u dozi od 10 mg jednom dnevno ili placeba (n = 65) u trajanju od 12 mjeseci. Tijekom ispitivanja seladelpar ili placebo primjenjivani su u kombinaciji s UDCA-om u 181 (94 %) bolesnika ili kao monoterapija u 12 (6 %) bolesnika koji nisu podnosili UDCA-u.

Dvije skupine liječenja bile su većinom uravnotežene s obzirom na početne demografske karakteristike i značajke bolesti. U 193 randomizirana bolesnika, srednja vrijednost dobi iznosila je 56,7 godina (raspon 28 - 75 godina); 41 (21 %) ih je bilo u dobi od 65 i više godina; 183 (95 %) bolesnika bile su žene; 170 (88 %) bijelci, 11 (6 %) Azijci, 4 (2 %) bolesnika bili su crnci ili Afroamerikanci, 6 (3 %) američki Indijanci ili domoroci s Aljaske. Ukupno 56 (29 %) bolesnika bili su Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci.

Srednja vrijednost početne koncentracije ALP-a iznosila je 314,3 U/l, što odgovara vrijednosti 2,7 puta GGN. Srednja vrijednost početne koncentracije ukupnog bilirubina iznosila je 0,758 mg/dl i bila je jednaka ili niža od GGN-a u 87 % uključenih bolesnika. Bolesnici u ispitivanoj populaciji imali su na početku ispitivanja sljedeća povećanja vrijednosti drugih jetrenih biokemijskih nalaza: alanin aminotransferaza (ALT) 1,2 puta GGN, aspartat aminotransferaza (AST) 1,2 puta GGN i gama glutamiltransferaza (GGT) 1,7 puta GGN. Početna srednja vrijednost (SD) za pruritus prema rezultatu NRS-a iznosila je 3,0 (2,85). Među uključenim bolesnicima, 49 (38 %, srednja vrijednost rezultata NRS-a 6,1) bolesnika u skupini liječenoj seladelparom u dozi od 10 mg i 23 (35 %, srednja vrijednost rezultata NRS-a 6,6) u skupini koja je primala placebo imalo je na početku umjereni do teški pruritus (rezultat NRS ≥ 4) (početna srednja vrijednost rezultata NRS-a 6,3).

Na početku ispitivanja ciroza je (Child-Pugh A) bila prisutna u 18 bolesnika (14 %) u skupini liječenoj seladelparom u dozi od 10 mg i u 9 bolesnika (14 %) u skupini koja je primala placebo.

U ispitivanju RESPONSE, primarna mjera ishoda bila je analiza bolesnika s odgovorom u

12. mjesecu, pri čemu je odgovor definiran kao kompozit od tri kriterija: vrijednost ALP-a manja od 1,67 puta GGN, ukupni bilirubin ≤ GGN i smanjenje ALP-a od najmanje 15 %. Vrijednost GGN-a za ALP definirana je kao 116 U/l za žene i muškarce. Vrijednost GGN-a za ukupni bilirubin definirana je kao 1,1 mg/dl za žene i muškarce. Normalizacija ALP-a definirana je kao postignuta vrijednost ALP-a manja od ≤ 1,0 puta GGN. Poboljšanje pruritusa procijenjeno je na temelju promjene tjedno uprosječenog rezultata NRS-a za pruritus u 6. mjesecu u odnosu na početni rezultat u bolesnika s rezultatom NRS-a ≥ 4 na početku.

Rezultati primarne kompozitne mjere ishoda i normalizacije ALP-a prikazani su u tablici 2.

Tablica 2: Ispitivanje RESPONSE: kompozitna biokemijska mjera ishoda i normalizacija

ALP-a uz seladelpar s primjenom UDCA-e ili bez nje^a

N = broj

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti

1. U ispitivanju je bilo 12 bolesnika (6 %) koji nisu podnosili UDCA-u i započeli su liječenje u monoterapiji: 8 bolesnika

   (6 %) u skupini liječenoj seladelparom u dozi od 10 mg i 4 bolesnika (6 %) u skupini koja je primala placebo.

2. Postotak bolesnika koji su postigli odgovor, definiran kao vrijednost ALP-a manja od 1,67 puta GGN, smanjenje ALP-a od najmanje 15 %, i ukupni bilirubin manji ili jednak GGN-u. Bolesnici u kojih su nedostajale vrijednosti smatrali su se bolesnicima koji nisu postigli odgovor.

3. p < 0,0001 za seladelpar u dozi od 10 mg naspram placeba. P-vrijednost dobivena je pomoću Cochran–Mantel–Haenszelovog testa stratificiranog po početnoj razini ALP-a < 350 U/l naspram razine ALP-a ≥ 350 U/l i po početnom rezultatu za pruritus NRS < 4 naspram ≥ 4.

4. Početna srednja vrijednost koncentracije ukupnog bilirubina iznosila je 0,758 mg/dl i bila je jednaka ili manja od GGN-a u 87 % uključenih bolesnika.

5. Odnosi se na 95 %-tne nestratificirane intervale pouzdanosti (CI) dobivene metodom Miettinena i Nurminena.

Alkalna fosfataza (ALP)

Slika 1 prikazuje srednje vrijednosti smanjenja ALP-a u bolesnika liječenih seladelparom u usporedbi s placebom. Smanjenja su zabilježena u 1. mjesecu, nastavila su se do kraja 6. mjeseca, a potrajala su do kraja 12. mjeseca.

Slika 1: Promjena u odnosu na početnu vrijednost ALP-a tijekom 12 mjeseci u ispitivanju RESPONSE, po skupinama liječenja, s primjenom UDCA-e ili bez nje^a

a U ispitivanju je bilo 12 bolesnika (6 %) koji nisu podnosili UDCA-u i započeli su liječenje na monoterapiji: 8 bolesnika

(6 %) u skupini liječenoj seladelparom u dozi od 10 mg i 4 bolesnika (6 %) u skupini koja je primala placebo.

U podskupini bolesnika s ALP-om < 350 U/l (< približno 3 puta GGN) na početku, odgovor u

12. mjesecu postiglo je 76 % (71/93) bolesnika iz skupine liječene seladelparom u dozi od 10 mg i 23 %

(11/47) iz skupine koja je primala placebo. Od bolesnika s ALP-om ≥ 350 U/l na početku, odgovor u

12. mjesecu postiglo je 23 % (8/35) bolesnika iz skupine liječene seladelparom u dozi od 10 mg i 11 %

(2/18) iz skupine koja je primala placebo.

Parametri lipida

Razlika srednjih vrijednosti postotne promjene u odnosu na početnu vrijednost, dobivenih metodom

najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS), u odnosu na placebo u ukupnom kolesterolu, LDL

kolesterolu i trigliceridima iznosila je u 12. mjesecu -4,4 (95 % CI: -8,5; -0,3) mg/dl, -9,0

(95 % CI: -15,0; -2,9) mg/dl, odnosno -15,1 (95 % CI: -22,1; -8,1). HDL kolesterol je ostao stabilan tijekom liječenja seladelparom.

Pruritus

Seladelpar je u usporedbi s placebom značajno smanjio pruritus u 6. mjesecu u bolesnika s početnim prosječnim rezultatima za pruritus ≥ 4 prema procjeni pruritusa na ljestvici NRS, što je bila ključna sekundarna mjera ishoda u ispitivanju RESPONSE (tablica 3). Prema samoprocjeni bolesnika, seladelpar je doveo do smanjenja jačine pruritusa do 1. mjeseca, a jačina se nastavila smanjivati do

Tablica 3. Promjena rezultata za pruritus u 6. mjesecu u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanju RESPONSE u bolesnika s PBC-om s umjerenim do teškim pruritusom na početku^a

SE (engl. standard error) = standardna pogreška

1. Procijenjeno na temelju ocjenske ljestvice za pruritus (NRS) na kojoj se jačina najgoreg svrbeža dnevno ocjenjivala pomoću 11 stupnjeva, pri čemu su rezultati bili u rasponu od 0 („bez svrbeža”) do 10 („najgori zamislivi svrbež”). Ljestvica za pruritus NRS primjenjivala se svakodnevno tijekom ≥ 14-dnevnog uvodnog razdoblja prije randomizacije pa do kraja 6. mjeseca. Umjereni do teški pruritus definiran je kao NRS rezultat za pruritus ≥ 4.

2. Početne vrijednosti uključivale su srednje vrijednosti svih dnevno zabilježenih rezultata tijekom uvodnog razdoblja te

   1. dana. Rezultati za pruritus za svakog bolesnika u mjesecima poslije početka ispitivanja izračunane su uprosječivanjem rezultata za pruritus na NRS ljestvici unutar planiranog tjedna svakog mjeseca.

3. Na temelju LS srednjih vrijednosti iz mješovitog modela procjene učinka na temelju ponovljenih mjerenja

   (engl. mixed-effect model for repeated measures, MMRM) za promjenu od početnih vrijednosti u 1. (4. tjedan), 3. (12. tjedan) i 6. mjesecu (26. tjedan) što uzima u obzir početni prosječni rezultat za pruritus, početnu razinu ALP-a

   (< 350 U/l naspram razine ALP-a ≥ 350 U/l), skupinu liječenja, vrijeme (u mjesecima) i interakciju liječenja i vremena.

4. p < 0,005 za seladelpar 10 mg u odnosu na placebo

Učinak seladelpara na pruritus procijenjen je također dodatnim mjerama ishoda prema samoprocjeni bolesnika u ispitivanju RESPONSE. U 6. mjesecu došlo je do smanjenja pruritusa u bolesnika koji su primali seladelpar, što je zabilježeno kao smanjenje ukupnih rezultata na domeni za svrbež upitnika za mjerenje kvalitete života PBC-40 (engl. PBC-40 Itch Domain) i 5-D ljestvici za svrbež (engl. 5-D Itch scale) (tablica 4).

Tablica 4. Promjena ukupnih rezultata u odnosu na početne vrijednosti u domeni za svrbež upitnika PBC-40 i ljestvice za svrbež 5-D u 6. mjesecu u ispitivanju RESPONSE u bolesnika s PBC-om s umjerenim do teškim pruritusom na početku ispitivanja

a LS srednje vrijednosti dobivene su iz mješovitog modela procjene učinka na temelju ponovljenih mjerenja (MMRM) za promjenu vrijednosti u 6. mjesecu u odnosu na početne, što uzima u obzir početni rezultat u domeni za svrbež upitnika PBC-40 Kvaliteta života, početnu razinu ALP-a (< 350 U/l naspram razine ALP-a ≥ 350 U/l), skupinu liječenja, vrijeme (u mjesecima) i interakciju liječenja i vremena.

b LS srednje vrijednosti dobivene su iz mješovitog modela procjene učinka na temelju ponovljenih mjerenja (MMRM) za promjenu vrijednosti u 6. mjesecu u odnosu na početne, što uzima u obzir početni rezultat ljestvice za svrbež 5-D, početnu razinu ALP-a (< 350 U/l naspram razine ALP-a ≥ 350 U/l), vrijeme (u mjesecima), skupinu liječenja i interakciju liječenja i vremena.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja seladelpara u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju primarnog bilijarnog kolangitisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene jedne doze seladelpara od 10 mg, seladelpar se brzo apsorbirao s medijanom vremena do vršne koncentracije (t^max) od približno 1,5 sati.

Izloženost seladelparu povećala se približno proporcionalno dozi pri jednokratnim dozama od 2 mg do

15 mg, nakon čega je povećanje vrijednosti C^max bilo veće od onog proporcionalnog dozi.

Nakon višestrukog dnevnog doziranja seladelpar nije pokazao značajnu akumulaciju lijeka, a stanje dinamičke ravnoteže postignuto je od 4. dana nadalje nakon svakodnevnog doziranja.

Primjena seladelpara istodobno s hranom odgodila je t^max za 2,5 sata u odnosu na primjenu natašte i rezultirala je smanjenjem vrijednosti C^max seladelpara od približno 32 %. Budući da je ukupna izloženost (AUC) slična, učinci hrane na farmakokinetiku seladelpara ne smatraju se klinički značajnim.

Distribucija

U bolesnika s PBC-om prividni volumen distribucije seladelpara u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 110,3 l. Seladelpar se veže za proteine u plazmi u postotku većem od 99 %.

Biotransformacija

Seladelpar se primarno metabolizira putem enzima CYP2C9, a u manjoj mjeri enzimima CYP2C8 i CYP3A4. M2 je glavni metabolit opažen u ljudskoj plazmi, koji odgovara za 17,6 % ukupne radioaktivnosti u plazmi u ispitivanju masene ravnoteže i ima približno dvostruku izloženost u plazmi u usporedbi sa seladelparom. Ne očekuje se će M2 imati klinički značajne farmakološke učinke.

Eliminacija

U bolesnika s PBC-om prividni oralni klirens seladelpara iznosi 12,6 l/h. Nakon primjene jedne doze seladelpara od 10 mg u zdravih ispitanika, srednja vrijednost poluvijeka eliminacije seladalpara iznosila je 6 sati. U bolesnika s PBC-om, raspon poluvijeka za seladalpar iznosio je od 3,8 do 6,7 sati.

Nakon primjene peroralne doze radioaktivno obilježenog seladelpara, izlučeno je 92,9 % radioaktivnosti: 73,4 % u urinu i 19,5 % u fecesu. Izlučivanje doze u obliku neizmijenjenog seladelpara putem urina bilo je zanemarivo (manje od 0,01 %).

Karakteristike specifičnih skupina ili posebnih populacija

Genotip CYP2C9

Seladelpar se primarno metabolizira in vitro pomoću CYP2C9, koji je polimorfni enzim. Nakon jedne doze seladelpara od 1 mg do 15 mg, izloženost seladelparu u plazmi (AUC^0-inf normaliziran za dozu) bila je 18 % veća u intermedijarnih metabolizatora CYP2C9 (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n = 28) nego u normalnih metabolizatora CYP2C9 (*1/*1, n = 84). Ne može se donijeti zaključak za slabe metabolizatore jer je identificiran samo jedan ispitanik s *2/*3, a nijedan ispitanik nije identificiran s

*3/*3.

Dob, tjelesna težina, spol i rasna pripadnost

Prema analizi populacijske farmakokinetike, dob (od 19 do 79 godina), tjelesna težina (od 45,8 do 127,5 kg), spol i rasna pripadnost (bijelci, crnci, Azijci, ostali) nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku seladelpara. Nije potrebna prilagodba doze na temelju tih čimbenika.

Oštećenje funkcije bubrega

U ciljanom kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s blagim (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 60 do < 90 ml/min), umjerenim (eGFR

≥ 30 do < 60 ml/min) i teškim (< 30 ml/min, ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega, nakon primjene jedne doze seladelpara od 10 mg AUC^0-inf seladelpara bio je 48 %, 33 % odnosno 3 % veći nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. C^max seladelpara bio je sličan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Te razlike u vrijednosti AUC^0-inf seladelpara ne smatraju se klinički značajnima. Nije potrebna prilagodba doze seladelpara u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika seladelpara nije ispitivana u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza.

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju ispitivanja kliničke farmakologije provedenog u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, B odnosno C), AUC seladelpara povećao se 1,10, 2,52 odnosno 2,12 puta, a C^max 1,33, 5,19 odnosno 5,03 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre.

U dodatnom ispitivanju, nakon jedne peroralne doze od 10 mg seladelpara, izloženosti seladelparu (C^max, AUC) bile su od 1,7 do 1,8 puta više u bolesnika s PBC-om s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) i portalnom hipertenzijom, od 1,6 do 1,9 puta više u bolesnika s PBC-om s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) te od 2,1 do 2,5 puta više u bolesnika s PBC-om s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), u usporedbi s bolesnicima s PBC-om s blagim oštećenjem funkcije jetre bez portalne hipertenzije.

Nakon primjene 10 mg seladelpara jednom dnevno tijekom 28 dana u bolesnika s PBC-om i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) s portalnom hipertenzijom i bolesnika s PBC-om s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B), nije bilo klinički značajne akumulacije seladelpara (omjeri akumulacije bili su manji od 1,2 puta).

Ispitivanja interakcija lijeka

Učinak seladelpara na druge lijekove

Seladelpar nema klinički važan učinak na farmakokinetiku tolbutamida (supstrat enzima CYP2C9), midazolama (supstrat enzima CYP3A4), simvastatina (supstrat enzima CYP3A4 i OATP-a), atorvastatina (supstrat enzima CYP3A4 i OATP-a) i rosuvastatina (supstrat BCRP-a i OATP-a).

Utjecaj drugih lijekova na seladelpar

Inhibitor P-gp-a

U ciljanom kliničkom ispitivanju interakcije lijekova, izloženosti seladelparu nisu bile značajno izmijenjene kad se u zdravih ispitanika istodobno primijenila jedna doza od 600 mg kinidina (inhibitor P-gp-a).

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična

manitol

karmelozanatrij, umrežena butilhidroksitoluen magnezijev stearat silicijev dioksid, koloidni

Ovojnica kapsule

želatina titanijev dioksid

željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) indigo carmine (E132)

Crna tinta za otiskivanje oznake „10” (na tijelu ovojnice kapsule) sadrži

šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijev hidroksid (E525) željezov oksid, crni (E172)

Bijela tinta za otiskivanje oznake „CBAY” (na kapici kapsule) sadrži

šelak (E904) propilenglikol (E1520) natrijev hidroksid (E524) povidon (E1201) titanijev dioksid

Nije primjenjivo.

4 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Lyvdelzi tvrde kapsule pakirane su u bočici od polietilena visoke gustoće s polipropilenskim poklopcem sigurnim za djecu koji sadrži indukcijsku brtvu. Jedna bočica sadrži 30 kapsula.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: vanjske kutije koje sadrže 1 bočicu s 30 tvrdih kapsula i vanjske kutije koje sadrže 90 (3 bočice po 30) tvrdih kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.