Palbociklib Viatris 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Palbociklib 100 mg
Palbociklib Viatris je indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke pozitivnog na hormonski receptor (HR), negativnog na receptor ljudskog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2):
-
u kombinaciji s inhibitorom aromataze
-
u kombinaciji s fulvestrantom u žena koje su primile prethodnu endokrinu terapiju (vidjeti
dio 5.1)
U žena u pre- i perimenopauzi endokrinu terapiju je potrebno kombinirati s agonistom hormona koji
oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinizing hormone-releasing, LHRH).
Liječenje lijekom Palbociklib Viatris treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u primjeni lijekova
protiv raka. Doziranje
Preporučena doza je 125 mg palbocikliba jednom dnevno tijekom 21 uzastopnog dana nakon čega
slijedi 7 dana bez terapije (raspored 3/1) kako bi se dovršio potpuni ciklus od 28 dana. Liječenje lijekom Palbociklib Viatris treba nastaviti sve dok bolesnica ostvaruje kliničku korist od terapije ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.
Prilikom istodobne primjene s palbociklibom, inhibitor aromataze potrebno je primjenjivati prema rasporedu doziranja navedenom u njegovom sažetku opisa svojstava lijeka. Liječenje žena u pre/perimenopauzi kombinacijom palbocikliba i inhibitora aromataze uvijek se mora kombinirati sa LHRH agonistom (vidjeti dio 4.4).
Kad se primjenjuje istodobno s palbociklibom, preporučena doza fulvestranta je 500 mg primijenjenog intramuskularno 1., 15., 29. dana i nakon toga jednom mjesečno. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za fulvestrant.
Prije početka liječenja kombinacijom palbocikliba i fulvestranta, i tijekom njegovog trajanja, žene u pre/perimenopauzi je potrebno liječiti LHRH agonistima u skladu s lokalnom kliničkom praksom.
Bolesnice treba potaknuti da uzimaju svoju dozu u približno isto vrijeme svaki dan. Ako bolesnica povraća ili propusti dozu, dodatna doza ne smije se uzeti isti dan. Sljedeću propisanu dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.
Prilagodbe doze
Prilagodba doze lijeka Palbociklib Viatris preporučuje se na temelju pojedinačne sigurnosti i podnošljivosti.
Liječenje nekih nuspojava može zahtijevati privremene prekide/odgode doze i/ili smanjenja doze ili trajni prekid prema rasporedima smanjenja doze koji su dani u Tablicama 1, 2 i 3 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Tablica 1. Preporučene prilagodbe doze lijeka Palbociklib Viatris radi nuspojava
| Razina doze | Doza |
| Preporučena doza | 125 mg/dan |
| Prvo smanjenje doze | 100 mg/dan |
| Drugo smanjenje doze | 75 mg/dan* |
* Ako je potrebno daljnje smanjenje doze ispod 75 mg/dan, potrebno je prekinuti liječenje.
Kompletnu krvnu sliku treba napraviti prije početka terapije lijekom Palbociklib Viatris i na početku
svakog ciklusa, kao i 15. dana prva dva ciklusa, te prema kliničkoj potrebi.
U bolesnika koji u prvih 6 ciklusa razviju neutropeniju najviše 1. ili 2. stupnja, treba pratiti kompletnu
krvnu sliku za sljedeće cikluse svaka 3 mjeseca, prije početka ciklusa te prema kliničkoj potrebi.
Za primanje lijeka Palbociklib Viatris preporučuje se apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1000/mm3 i
broj trombocita ≥ 50 000/mm3.
Tablica 2. Prilagodba doze lijeka Palbociklib Viatris i zbrinjavanje – hematološke toksičnosti
| CTCAE stupanj | Prilagodbe doze |
| Stupanj 1 ili 2 | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Stupanj 3a | 1. dan ciklusa:Prekinuti liječenje lijekom Palbociklib Viatris sve do oporavka na stupanj ≤ 2 i ponoviti kompletnu krvnu sliku unutar tjedan dana. Kad se oporavi na stupanj ≤ 2, započnite sa sljedećim ciklusom u istoj dozi.15. dan prva dva ciklusa:Ako se 15. dana ustanovi stupanj 3, nastaviti liječenje lijekom Palbociklib Viatris pri trenutnoj dozi kako biste dovršili ciklus i ponoviti kompletnu krvnu sliku 22. dana.Ako se 22. dana ustanovi stupanj 4, vidjeti niže navedene smjernice oprilagodbi doze za stupanj 4.Razmotriti smanjenje doze u slučajevima produljenog (> 1 tjedan)oporavka od neutropenije stupnja 3 ili ponovne neutropenije stupnja 31. dana narednih ciklusa. |
| Stupanj 3 ABNb(< 1000 do 500/mm3)+ vrućica ≥ 38,5 ºCi/ili infekcija | U bilo kojem trenutku:Prekinuti liječenje lijekom Palbociklib Viatris sve do oporavka na stupanj ≤ 2.Nastaviti pri sljedećoj nižoj dozi. |
| Stupanj 4a | U bilo kojem trenutku:Prekinuti liječenje lijekom Palbociklib Viatris sve do oporavka na stupanj ≤ 2.Nastaviti pri sljedećoj nižoj dozi. |
Stupnjevanje prema CTCAE 4.0.
ABN = apsolutni broj neutrofila; CTCAE = Zajedničkiterminološki kriteriji za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE); DGN = donja granica normale
a Tablica vrijedi za sve hematološke nuspojave osim za limfopeniju (osim ako nije povezana s kliničkim događajima, primjerice s oportunističkim infekcijama).
b ABN: stupanj 1: ABN < DGN – 1500/mm3; stupanj 2: ABN 1000 – < 1500/mm3; stupanj 3: ABN 500 – < 1000/mm3; stupanj 4: ABN < 500/mm3.
Tablica 3. Prilagodba doze lijeka Palbociklib Viatris i zbrinjavanje – nehematološke toksičnosti
| CTCAE stupanj | Prilagodbe doze |
| Stupanj 1 ili 2 | Nije potrebna prilagodba doze. |
| Nehematološka toksičnost stupnja ≥ 3(ako potraje unatoč liječenju) | Prekinuti dok se simptomi ne povuku na:stupanj ≤ 1;stupanj ≤ 2 (ako se ne smatra sigurnosnim rizikom za bolesnicu)Nastaviti pri sljedećoj nižoj dozi. |
Stupnjevanje prema CTCAE 4.0.
CTCAE = Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje.
Primjenu lijeka Palbociklib Viatris potrebno je trajno prekinuti u bolesnika s teškom intersticijskom bolesti pluća (IBP) / pneumonitisom (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Palbociklib Viatris u bolesnica u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Palbociklib Viatris u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A i B). Za bolesnice s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) preporučena doza lijeka Palbociklib Viatris je 75 mg jednom dnevno prema rasporedu 3/1 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Palbociklib Viatris u bolesnica s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCl] ≥ 15 ml/min).
Nema dovoljno podataka u bolesnica kojima je potrebna hemodijaliza kako bi se osigurale bilo kakve
preporuke za prilagodbu doze u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Palbociklib Viatris u pedijatrijskoj populaciji za liječenje raka dojke.
Nije dokazana djelotvornost lijeka Palbociklib Viatris u djece i adolescenata u dobi < 18 godina. Trenutno dostupni podaci prikazani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.
Način primjene
Palbociklib Viatris je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Palbociklib se ne smije uzimati s grejpom niti sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).
Tablete lijeka Palbociklib Viatris treba progutati cijele (ne smiju se žvakati, drobiti ili lomiti prije gutanja). Nijedna tableta se ne smije progutati ako je slomljena, napuknuta ili oštećena na neki drugi način.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Uporaba lijekova koji sadrže gospinu travu (vidjeti dio 4.5).
Žene u pre/perimenopauzi
Ablacija jajnika ili supresija LHRH agonistom je neophodna kada se ženama u pre/perimenopauzi primjenjuje palbociklib u kombinaciji s inhibitorom aromataze, zbog njihovog mehanizma djelovanja. Palbociklib u kombinaciji s fulvestrantom u pre/perimenopauzalnih žena je ispitivan samo u kombinaciji s LHRH agonistom.
Teška visceralna bolest
Djelotvornost i sigurnost palbocikliba nisu ispitane u bolesnica s teškom visceralnom bolesti (vidjeti
dio 5.1).
Hematološki poremećaji
Prekid doziranja, smanjenje doze ili odgoda početka ciklusa liječenja preporučuje se u bolesnica koje razviju neutropeniju stupnja 3 ili 4. Mora se provoditi odgovarajući režim praćenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Intersticijska bolest pluća / pneumonitis
Teška, za život opasna ili smrtonosna intersticijska bolest pluća (IBP) i/ili pneumonitis mogu se pojaviti u bolesnika liječenih palbociklibom kad se primjenjuje u kombinaciji s endokrinom terapijom.
U kliničkim je ispitivanjima (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) 1,4 % bolesnika liječenih palbociklibom imalo IBP/pneumonitis bilo kojeg stupnja; 0,1 % bolesnika imali su bolest stupnja 3, a slučajevi stupnja 4 kao ni slučajevi smrtnog ishoda nisu prijavljeni. Dodatni slučajevi
IBP-a/pneumonitisa opaženi su nakon stavljanja lijeka u promet te su prijavljeni i smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na IBP/pneumonitis (npr. hipoksija, kašalj, dispneja). U bolesnika s novim ili pogoršanim respiratornim simptomima, u kojih se sumnja na pojavu IBP-a/pneumonitisa, primjenu palbocikliba treba odmah prekinuti te je potrebno procijeniti bolesnika. Primjenu palbocikliba treba trajno prekinuti u bolesnika s teškim IBP-om ili pneumonitisom (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
S obzirom da palbociklib ima mijelosupresivna svojstva, može bolesnice učiniti sklonima infekcijama.
Veća je stopa infekcija prijavljena u bolesnica liječenih palbociklibom u randomiziranim kliničkim ispitivanjima u usporedbi s bolesnicama liječenim u određenoj skupini s usporednim lijekom. Infekcije stupnja 3 i 4 dogodile su se u 5,6 % odnosno u 0,9 % bolesnica liječenih palbociklibom u bilo kojoj kombinaciji (vidjeti dio 4.8).
Bolesnice treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije i liječiti na medicinski prikladan način (vidjeti dio 4.2).
Liječnici moraju informirati bolesnice da odmah prijave bilo kakve epizode vrućice.
Venska tromboembolija
Prijavljeni su događaji venske tromboembolije u bolesnica liječenih palbociklibom (vidjeti dio 4.8). Bolesnice treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma duboke venske tromboze i plućne embolije te ih liječiti na medicinski prikladan način.
Oštećenje funkcije jetre
Palbociklib treba primijeniti s oprezom u bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre uz
pažljivo praćenje znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Palbociklib treba primijeniti s oprezom u bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Istodobno liječenje inhibitorima ili induktorima CYP3A4
Snažni inhibitori CYP3A4 mogu uzrokovati povećanu toksičnost (vidjeti dio 4.5). Izbjegavajte istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A tijekom liječenja palbociklibom. Istodobna primjena smije se uzeti u obzir samo nakon pažljive procjene mogućih koristi i rizika. Ako je istodobna primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A neizbježna, potrebno je smanjiti dozu palbocikliba na 75 mg jednom dnevno. Kad se prekine primjena snažnog inhibitora, dozu palbocikliba treba povećati (nakon perioda koji iznosi 3 – 5 poluvijekova inhibitora) na dozu koja je korištena prije početka liječenja snažnim inhibitora CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena induktora CYP3A može uzrokovati smanjenu izloženost palbociklibu te posljedično i rizik za nedostatak djelotvornosti. Stoga istodobnu primjenu palbocikliba sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati. Nisu potrebne prilagodbe doze za istodobnu primjenu palbocikliba s umjerenim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Žene u reproduktivnoj dobi ili njihovi partneri
Žene u reproduktivnoj dobi ili njihovi muški partneri moraju koristiti visoko učinkovitu metodu
kontracepcije dok uzimaju palbociklib (vidjeti dio 4.6). Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjele uzimati ovaj lijek.
Palbociklib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A i sulfotransferaze (SULT) enzima SULT2A1.
In vivo je palbociklib slabi, i o vremenu ovisni inhibitor CYP3.
Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku palbocikliba
Učinak inhibitora CYP3A
Istodobna primjena višekratnih doza itrakonazola od 200 mg s jednokratnom dozom palbocikliba od 125 mg povećala je ukupnu izloženost palbociklibu (AUCinf) i vršnu koncentraciju (Cmax) palbocikliba za približno 87 %, odnosno 34 % u odnosu na jednokratnu dozu palbocikliba od 125 mg primijenjenu samu.
Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A uključujući, ali ne ograničavajući se na: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin i vorikonazol te grejp i sok od grejpa je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Nisu potrebne prilagodbe doze za blage i umjerene inhibitore CYP3A.
Učinak induktora CYP3A
Istodobna primjena višekratnih doza itrakonazola od 600 mg s jednokratnom dozom palbocikliba od 125 mg smanjila je AUCinf i Cmax palbocikliba za približno 85 %, odnosno 70 % u odnosu na jednokratnu dozu palbocikliba od 125 mg primijenjenu samu.
Istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A uključujući, ali ne ograničavajući se na: karbamazepin,
enzalutamid, fenitoin, rifampicin i gospinu travu je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Istodobna primjena višekratnih doza modafinila od 400 mg, umjerenog induktora CYP3A,
s jednokratnom dozom palbocikliba od 125 mg smanjila je AUCinf i Cmax palbocikliba za 32 %, odnosno 11 % u usporedbi s jednokratnom dozom palbocikliba od 125 mg primijenjenog samog. Nisu potrebne prilagodbe doze za umjerene CYP3A induktore (vidjeti dio 4.4).
Učinak lijekova koji smanjuju kiselinu
Istodobna primjena višekratnih doza inhibitora protonske pumpe (IPP) rabeprazola s jednom tabletom palbocikliba od 125 mg u uvjetima natašte nije imala učinak na brzinu i mjeru apsorpcije palbocikliba u usporedbi s jednom tabletom palbocikliba od 125 mg kada se ista primjenjivala sama.
S obzirom na smanjeni učinak na želučani pH antagonista H2-receptora i lokalnih antacida u usporedbi s inhibitorima protonske pumpe, ne očekuje se klinički značajan učinak antagonista H2-receptora ili lokalnih antacida na izloženost palbociklibu.
Učinci palbocikliba na farmakokinetiku ostalih lijekova
Palbociklib je slabi, o vremenu ovisan inhibitor CYP3A nakon dnevne doze od 125 mg u stanju
dinamičke ravnoteže. Istodobna primjena višekratnih doza palbocikliba s midazolamom povećala je
vrijednosti AUCinf i Cmax midazolama za 61 %, odnosno 37 % u usporedbi s primjenom samog midazolama.
Doza osjetljivih supstrata CYP3A s uskim terapijskim indeksom (primjerice, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus) možda će se trebati smanjiti kada se primjenjuju istodobno s palbociklibom, jer palbociklib može povećati njihovu izloženost.
Lijek-lijek interakcije između palbocikliba i letrozola
Podaci iz procjene lijek-lijek interakcije koja je dio kliničkog ispitivanja u bolesnica s rakom dojke pokazali su da nema interakcija između palbocikliba i letrozola kada se dva lijeka primjenjuju istodobno.
Učinak tamoksifena na izlaganje palbociklibu
Podaci iz ispitivanja lijek-lijek interakcija u muških, zdravih ispitanika ukazuju da su izlaganja palbociklibu bila usporediva kada se jednokratna doza palbocikliba istodobno primijenila s višekratnim dozama tamoksifena i kada se palbociklib davao sam.
Lijek-lijek interakcije između palbocikliba i fulvestranta
Podaci iz kliničkog ispitivanja u bolesnica s rakom dojke pokazali su da nema klinički značajnih interakcija između palbocikliba i fulvestranta kada se dva lijeka primjenjuju istodobno.
Lijek-lijek interakcije između palbocikliba i oralnih kontraceptiva
Nisu provedena ispitivanja lijek-lijek interakcija između palbocikliba i oralnih kontraceptiva (vidjeti dio 4.6).
In vitro ispitivanja s transporterima
Na temelju in vitro podataka, predviđa se da će palbociklib inhibirati crijevni P-glikoprotein (P-gp) te transport posredovan proteinom rezistencije raka dojke (BCRP). Stoga, primjena palbocikliba s lijekovima koji su supstrati P-gp-a (primjerice, digoksin, dabigatran, kolhicin) ili BCRP-a (primjerice, pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin) može povećati njihov terapijski učinak i nuspojave. Na temelju in vitro podataka, palbociklib može inhibirati unos organskog kationskog transportera OCT1 i potom može povećati izloženost lijekovima supstratima ovog transportera (primjerice metformina).
Lijek-lijek interakcije između palbocikliba i statina
Istodobna primjena palbocikliba sa statinima koji su supstrati enzima CYP3A4 i/ili BCRP-a može povećati rizik od pojave rabdomiolize zbog povećane koncentracije statina u plazmi. Nakon istodobne primjene palbocikliba sa simvastatinom ili atorvastatinom prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.
Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene u reproduktivnoj dobi koje primaju ovaj lijek ili njihovi muški partneri, moraju koristiti odgovarajuće metode kontracepcije (primjerice, dvostruka mehanička kontracepcija) tijekom liječenja i još najmanje 3 tjedna nakon dovršetka liječenja za žene, odnosno još najmanje 14 tjedana za muškarce (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni palbocikliba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti palbociklib tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nisu provedena ispitivanja u ljudi ili na životinjama kako bi se procijenio učinak palbocikliba na stvaranje mlijeka, njegovu prisutnost u mlijeku ili njegove učinke na dojeno dijete. Nije poznato izlučuje li se palbociklib u majčino mlijeko. Bolesnice koje primaju palbociklib ne smiju dojiti.
Plodnost
Nije bilo učinaka na ciklus estrusa (ženke štakora) ili parenje i plodnost u štakora (ženki ili mužjaka) u nekliničkim ispitivanjima reprodukcije. Međutim, nisu dobiveni klinički podaci o plodnosti u ljudi. Na temelju nalaza muških reproduktivnih organa (degeneracija seminifernih tubula u testisima, epididimalna hipospermija, manja pokretljivost spermija i gustoća te smanjeno izlučivanje prostate) u nekliničkim sigurnosnim ispitivanjima, muška plodnost može biti ugrožena liječenjem palbociklibom (vidjeti dio 5.3).
Stoga, muškarci mogu uzeti u obzir pohranjivanje sperme prije početka terapije palbociklibom.
Palbociklib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, palbociklib
može uzrokovati umor i bolesnice moraju biti oprezne kada upravljaju vozilima ili rade na strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupni sigurnosni profil palbocikliba temelji se na objedinjenim podacima od 872 bolesnice s HR pozitivnim, HER2 negativnim, uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koje su primale palbociklib u kombinaciji s endokrinom terapijom (N = 527 u kombinaciji s letrozolom i N = 345 u kombinaciji s fulvestrantom) u randomiziranim kliničkim ispitivanjima.
Najčešće (≥ 20 %) nuspojave bilo kojeg stupnja prijavljene u bolesnica koje su primale palbociklib u randomiziranim kliničkim ispitivanjima bile su neutropenija, infekcije, leukopenija, umor, mučnina, stomatitis, anemija, proljev, alopecija i trombocitopenija. Najčešće (≥ 2 %) nuspojave stupnja ≥ 3 palbocikliba bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišena aspartat aminotransferaza (AST), umor i povišena alanin aminotransferaza (ALT).
Smanjenja ili prilagodbe doze zbog bilo koje nuspojave dogodile su se u 38,4 % bolesnica koje su primale palbociklib u randomiziranim kliničkim ispitivanjima neovisno o kombinaciji.
Trajni prekid zbog bilo koje nuspojave dogodio se u 5,2 % bolesnica koje su primale palbociklib u randomiziranim kliničkim ispitivanjima neovisno o kombinaciji.
Tablični popis nuspojava
U Tablici 4 prikazane su nuspojave iz objedinjenih podataka prikupljenih iz 3 randomizirana ispitivanja. Medijan trajanja liječenja palbociklibom za objedinjene podatke u vrijeme konačne analize ukupnog preživljenja iznosio je 14,8 mjeseci.
U Tablici 5 prikazana su odstupanja u laboratorijskim nalazima zabilježene u objedinjenim podacima
prikupljenim iz 3 randomizirana ispitivanja.
Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema
ozbiljnosti.
Tablica 4. Nuspojave na temelju objedinjenih podataka iz 3 randomizirana ispitivanja (N = 872) i nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasifikacija organskih sustavaUčestalost | Svi stupnjevi | Stupanj 3 | Stupanj 4 |
| Preporučeni pojama | n (%) | n (%) | n (%) |
| Infekcije i infestacijeVrlo često | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
| Infekcijeb | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustavaVrlo često | |||
| Neutropenijac | 716 (82,1) | 500 (57,3) | 97 (11,1) |
| Leukopenijad | 424 (48,6) | 254 (29,1) | 7 (0,8) |
| Anemijae | 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) |
| Trombocitopenijaf | 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) |
| Često | |||
| Febrilna neutropenija | 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) |
| Poremećaji metabolizma i prehraneVrlo često | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Smanjen apetit | |||
| Poremećaji živčanog sustava | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Često | |||
| Disgeuzija | |||
| Poremećaji oka | |||
| Često | |||
| Zamućen vid | 48 (5,5) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Pojačano suzenje | 59 (6,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Suhe oči | 36 (4,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Krvožilni poremećaji | |||
| Često | 28 (3,2) | 11 (1,3) | 7 (0,8) |
| Venska tromboembolijaj | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Često | |||
| Epistaksa | 77 (8,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| IBP/pneumonitisi | 12 (1,4) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Vrlo često | |||
| Stomatitisg | 264 (30,3) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Mučnina | 314 (36,0) | 5 (0,6) | 0 (0,0) |
| Proljev | 238 (27,3) | 9 (1,0) | 0 (0,0) |
| Povraćanje | 165 (18,9) | 6 (0,7) | 0 (0,0) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Vrlo često | |||
| Osiph | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
| Alopecija | 234 (26,8) | N/P | N/P |
| Suha koža | 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Često | |||
| Sindrom palmarno-plantarneeritrodizestezije | 16 (1,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Manje često | |||
| Kožni eritemski lupus | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Multiformni eritem | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Klasifikacija organskih sustavaUčestalost | Svi stupnjevi | Stupanj 3 | Stupanj 4 |
| Preporučeni pojama | n (%) | n (%) | n (%) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneVrlo često | |||
| Umor | 362 (41,5) | 23 (2,6) | 2 (0,2) |
| Astenija | 118 (13,5) | 14 (1,6) | 1 (0,1) |
| Pireksija | 115 (13,2) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Pretrage | |||
| Vrlo često | |||
| Povišen ALT | 92 (10,6) | 18 (2,1) | 1 (0,1) |
| Povišen AST | 99 (11,4) | 25 (2,9) | 0 (0,0) |
| Često | |||
| Povišen kreatinin u krvi | 57 (6,5) | 3 (0,3) | 2 (0,2) |
ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; IBP = intersticijska bolest pluća; N/n = broj bolesnika; N/P = nije primjenjivo.
-
Preporučeni pojmovi su navedeni u skladu s MedDRA 17.1.
-
Infekcije uključuju sve preporučene pojmove koji su dio Infekcija i infestacija u sklopu klasifikacije
organskih sustava.
-
Neutropenija uključuje sljedeće preporučene pojmove: neutropenija, smanjen broj neutrofila.
-
Leukopenija uključuje sljedeće preporučene pojmove: leukopenija, smanjen broj leukocita.
-
Anemija uključuje sljedeće preporučene pojmove: anemija, smanjen hemoglobin, smanjen hematokrit.
-
Trombocitopenija uključuje sljedeće preporučene pojmove: trombocitopenija, smanjen broj trombocita.
-
Stomatitis uključuje sljedeće preporučene pojmove: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, ulceracije usta, upala sluznice, bol u ustima, orofaringealna nelagoda, orofaringealna bol, stomatitis.
-
Osip uključuje sljedeće preporučene pojmove: osip, makulopapularni osip, pruritični osip, eritematozni osip,
papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksična erupcija kože.
-
IBP/pneumonitis uključuje sve prijavljene preporučene pojmove koji su obuhvaćeni Standardiziranim
MedDRA upitom (engl. Standardized MedDRA Query) za intersticijsku bolest pluća (uži pojmovi).
j. Venska tromboembolija uključuje sljedeće preporučene pojmove: plućna embolija, embolija, duboka venska
tromboza, periferna embolija, tromboza.
Tablica 5. Odstupanja u laboratorijskim nalazima zabilježena u objedinjenim podacima
prikupljenima iz 3 randomizirana ispitivanja (N = 872)
| Palbociklib u kombinaciji s letrozolom ili fulvestrantom | Skupine koje su primale usporedni lijek* | |||||
| Odstupanja ulaboratorijskim nalazima | Svistupnjevi% | Stupanj 3% | Stupanj 4% | Svistupnjevi% | Stupanj 3% | Stupanj 4% |
| Smanjen brojleukocita | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| Smanjen brojneutrofila | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| Povišen kreatinin ukrvi | 95,5 | 1,6 | 0,3 | 86,8 | 0,0 | 0,0 |
| Anemija | 80,1 | 5,6 | N/P | 42,1 | 2,3 | N/P |
| Smanjen brojtrombocita | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| Povišen AST | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| Povišen ALT | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
AST = aspartat aminotransferaza; ALT = alanin aminotransferaza; N = broj bolesnika; N/P = nije primjenjivo. Napomena: laboratorijski rezultati stupnjevani su prema stupnjevima težine Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), verziji 4.0.
* letrozol ili fulvestrant
Opis odabranih nuspojava
Ukupno gledano, neutropenija bilo kojeg stupnja prijavljena je u 716 (82,1 %) bolesnica koje su primale palbociklib neovisno o kombinaciji, s tim da je neutropenija stupnja 3 prijavljena u 500 (57,3 %) bolesnica te neutropenija stupnja 4 prijavljena u 97 (11,1 %) bolesnica (vidjeti Tablicu 4).
Medijan vremena do prve epizode bilo kojeg stupnja neutropenije iznosio je 15 dana (12 – 700 dana) i medijan trajanja stupnja ≥ 3 neutropenije iznosio je 7 dana u 3 randomizirana klinička ispitivanja.
Febrilna neutropenija prijavljena je u 0,9 % bolesnica koje su primale palbociklib u kombinaciji s fulvestrantom te u 1,7 % bolesnica koje su primale palbociklib u kombinaciji s letrozolom.
Febrilna neutropenija je prijavljena u otprilike 2 % bolesnica izloženih palbociklibu u sklopu ukupnog
kliničkog programa.
Pedijatrijska populacija
Primjena palbocikliba u kombinaciji s kemoterapijom ocijenjena je u 79 pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući recidivirajući/refraktorni Ewingov sarkom (r/r EWS), u ispitivanju A5481092 (vidjeti dio 5.1). Sigurnosni profil palbocikliba zabilježen u navedenoj pedijatrijskoj populaciji podudarao se s poznatim sigurnosnim profilom zabilježenim u odrasloj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Palbociklib 100 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EF01. Mehanizam djelovanja
Palbociklib je visoko selektivan, reverzibilni inhibitor o ciklinu ovisnih kinaza (engl. cyclin-dependent kinases, CDK) 4 i 6. Ciklin D1 i CDK4/6 silazni su tok višestrukog signalnog puta koji uzrokuje staničnu proliferaciju.
Farmakodinamički učinci
Putem inhibicije CDK4/6 palbociklib je smanjio staničnu proliferaciju blokadom progresije stanice iz G1 u S fazu staničnog ciklusa. Testiranje palbocikliba u panelu molekularno profiliranih linija stanica raka dojke otkrilo je visoku djelotvornost protiv luminalnog raka dojke, posebice kod ER-pozitivnog raka dojke. Kod testiranja stanične linije, gubitak retinoblastoma (Rb) se povezivao sa gubljenjem aktivnosti palbocikliba. Međutim, u daljnjem ispitivanju sa svježim tumorskim uzorcima, nije primijećena povezanost između ekspresije RB1 i tumorskog odgovora. Slično tome, nije primijećena
nikakva veza pri proučavanju odgovora na palbociklib u in vivo modelima s ksenograftovima dobivenim od bolesnica (engl. patient-derived xenografts, PDX modeli). Dostupni klinički podaci se nalaze u dijelu o kliničkoj djelotvornosti i sigurnosti (vidjeti dio 5.1).
Srčana elektrofiziologija
Učinak palbocikliba na QT interval korigiran za srčanu frekvenciju (QTc) procijenjen je na temelju vremenski uparenog (engl. time-matched) EKG-a kojim je procjenjivana promjena od početne vrijednosti i odgovarajućih farmakokinetičkih podataka u 77 bolesnica s uznapredovalim rakom dojke. Palbociklib nije produljio QTc interval ni do kakve klinički značajne mjere pri preporučenoj dozi od 125 mg na dan (raspored 3/1).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Randomizirano ispitivanje faze 3 PALOMA-2: palbociklib u kombinaciji s letrozolom
Djelotvornost palbocikliba u kombinaciji s letrozolom naspram letrozola i placeba procijenjena je u međunarodnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju paralelnih skupina u žena s ER-pozitivnim, HER2-negativnim lokalno uznapredovalim rakom dojke koji nije bio pogodan za resekciju ili radioterapiju u svrhu postizanja izlječenja, ili s metastatskim rakom dojke, a koje nisu primile prethodno sistemsko liječenje za svoju uznapredovalu bolest.
Ukupno 666 žena u postmenopauzi je bilo randomizirano u omjeru 2:1 u skupinu palbociklib i letrozol ili u skupinu placebo i letrozol, i bile su stratificirane po sijelu bolesti (visceralne u odnosu na nevisceralne), intervalu bez bolesti od kraja (neo)adjuvantnog liječenja do ponovne pojave bolesti (de novo metastatski naspram ≤ 12 mjeseci naspram > 12 mjeseci), i po tipu prethodne (neo)adjuvantne antineoplastične terapije (prethodna hormonska terapija naspram one bez prethodne hormonske terapije). Bolesnice s uznapredovalom simptomatskom, visceralno raširenom bolešću koje su bile životno ugrožene komplikacijama u kratkom roku (uključujući bolesnice s opsežnim nekontroliranim izljevima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), pulmonarnim limfangitisom i preko 50 % zahvaćenom jetrom), nisu bile pogodne za uključivanje u ispitivanje.
Bolesnice su nastavile primati dodijeljeno liječenje do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, štogod se dogodilo prvo.
Prelazak iz jedne skupine za liječenje u drugu nije bio dozvoljen.
Bolesnice su bile dobro uparene prema početnim vrijednostima demografskih i prognostičkih karakteristika između skupine koja je primala palbociklib i letrozol i skupine koja je primala placebo i letrozol. Medijan dobi bolesnica uključenih u ovo ispitivanje bio je 62 godine (raspon 28 – 89), 48,3 % bolesnica je primalo kemoterapiju, a 56,3 % je primalo hormonsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja prije dijagnoze uznapredovalog raka dojke, dok 37,2 % bolesnica prethodno nije primilo nikakvu sistemsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja. Većina bolesnica (97,4 %) je imala metastatsku bolest pri početnim vrijednostima, 23,6 % bolesnica je imalo samo metastaze na kostima, a 49,2 % bolesnica je imalo visceralne metastaze.
Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je preživljenje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) procijenjeno u skladu s Kriterijima procjene odgovora kod solidnih tumora ( engl.
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. prema procjeni ispitivača. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su objektivni odgovor (engl. Objective Response, OR), odgovor kliničke koristi (engl. Clinical Benefit Response, CBR), sigurnost i promjenu u kvaliteti života (engl. Quality of Life, QoL).
Na zaključni datum prikupljanja podataka, 26. veljače 2016., ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj u poboljšavanju PFS-a. Uočeni omjer hazarda (engl. Hazard Ratio, HR) iznosio je 0,576 (95 % CI: 0,463 – 0,718) u prilog palbocikliba i letrozola, s p-vrijednošću 1-stranog stratificiranog log-rank testa od < 0,000001. Ažurirana analiza primarnih i sekundarnih mjera ishoda provedena je nakon dodatnih
15 mjeseci praćenja (zaključni datum prikupljanja podataka bio je 31. svibnja 2017.). Opaženo je ukupno 405 PFS događaja; 245 događaja (55,2 %) u skupini koja je primala palbociklib i letrozol, odnosno 160 događaja (72,1 %) u skupini koja je primala usporedni lijek.
Tablica 6 prikazuje rezultate djelotvornosti temeljene na primarnoj i ažuriranoj analizi iz ispitivanja
PALOMA-2 te procjeni ispitivača i neovisnoj procjeni podataka.
Tablica 6. PALOMA-2 (populacija predviđena za liječenje) - rezultati djelotvornosti temeljeni na primarnim i ažuriranim zaključnim datumima prikupljanja podataka
| Primarna analiza(zaključni datum 26. veljače 2016.) | Ažurirana analiza(zaključni datum 31. svibnja 2017.) | |||
| Palbociklib i letrozol(N = 444) | Placebo i letrozol(N = 222) | Palbociklib i letrozol(N = 444) | Placebo i letrozol(N = 222) | |
| Preživljenje bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača | ||||
| Broj događaja (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
| Medijan PFS-a [mjeseci(95 % CI)] | 24,8 (22,1; NP) | 14,5 (12,9; 17,1) | 27,6 (22,4; 30,3) | 14,5 (12,3; 17,1) |
| Omjer hazarda[(95 % CI) i p-vrijednost] | 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 | 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001 | ||
| Preživljenje bez progresije bolesti prema neovisnoj procjeni | ||||
| Broj događaja (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
| Medijan PFS-a [mjeseci(95 % CI)] | 30,5 (27,4; NP) | 19,3 (16,4; 30,6) | 35,7 (27,7; 38,9) | 19,5 (16,6; 26,6) |
| Omjer hazarda (95 % CI)i jednostrana p-vrijednost | 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 | 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012 | ||
| OR* [% (95 % CI)] | 46,4 (41,7; 51,2) | 38,3 (31,9; 45,0) | 47,5 (42,8; 52,3) | 38,7 (32,3; 45,5) |
| OR* mjerljiva bolest[% (95 % CI)] | 60,7 (55,2; 65,9) | 49,1 (41,4; 56,9) | 62,4 (57,0; 67,6) | 49,7 (42,0; 57,4) |
| CBR* [% (95 % CI)] | 85,8 (82,2; 88,9) | 71,2 (64,7; 77,0) | 85,6 (82,0; 88,7) | 71,2 (64,7; 77,0) |
N = broj bolesnika; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; NP = nije procjenjivo; OR = objektivni odgovor; CBR = odgovor kliničke koristi; PFS = preživljenje bez progresije bolesti
* Rezultati sekundarnih mjera ishoda temelje se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu s
kriterijima RECIST 1.1.
Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti temeljene na ažuriranom zaključnom
datumu prikupljanja podataka od 31. svibnja 2017. prikazane su u nastavku na slici 1.
Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje PALOMA-2 (31. svibnja 2017.)
PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo
Serija prethodno određene podskupine PFS analiza provedena je na temelju prognostičkih čimbenika i početnih karakteristika kako bi se ispitalo internu konzistenciju terapijskog učinka. Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist skupine koja je primala palbociklib i letrozol uočeno je u svih pojedinačnih skupina bolesnica definiranih faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama u primarnoj i ažuriranoj analizi.
Na temelju zaključnog datuma prikupljanja podataka od 31. svibnja 2017. navedeno smanjenje rizika nastavilo se opažati u sljedećim podskupinama: (1) u bolesnica s visceralnim metastazama (HR od 0,62 [95 % CI: 0,47; 0,81], medijan preživljenja bez progresije bolesti [mPFS] 19,3 mjeseca naspram
12,3 mjeseca) ili bez visceralnih metastaza (HR od 0,50 [95 % CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 mjeseci naspram 17,0 mjeseci) i (2) u bolesnica samo s koštanim metastazama (HR od 0,41 [95 % CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 mjeseca naspram 11,2 mjeseca) ili bolesnica s metastazama koje nisu samo u kostima (HR od 0,62 [95 % CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 mjeseca naspram 14,5 mjeseci). Slično tome, smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u skupini koja je primala palbociklib i letrozol primijećeno je u 512 bolesnica čiji je tumor imunohistokemijskim testiranjem (IHC) bio pozitivan na Rb protein (HR od 0,543 [95 % CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 mjeseca naspram 13,7 mjeseci). U 51 bolesnice IHC negativne na ekspresiju Rb razlika između terapijskih skupina nije bila statistički značajna (HR od 0,868 [95 % CI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 mjeseca naspram 18,5 mjeseci) za skupinu koja je primala palbociklib i letrozol u odnosu na skupinu koja je primala placebo i letrozol.
Dodatne mjere djelotvornosti (OR i vrijeme do odgovora [engl. time to response, TTR]) ocijenjene u podskupinama bolesnica sa ili bez visceralne bolesti te temeljene na ažuriranom zaključnom datumu prikupljanja podataka od 31. svibnja 2017. prikazane su u Tablici 7.
Tablica 7. Rezultati djelotvornosti u bolesnica s visceralnom ili bez visceralne bolesti iz ispitivanja PALOMA-2 (populacija predviđena za liječenje; zaključni datum prikupljanja podataka 31. svibnja 2017.)
| Visceralna bolest | Bez visceralne bolesti | |||
| Palbociklibi letrozol (N = 214) | Placeboi letrozol (N = 110) | Palbociklibi letrozol (N = 230) | Placeboi letrozol (N = 112) | |
| OR [% (95 % CI)] | 59,8 | 46,4 | 36,1 | 31,3 |
| (52,9; 66,4) | (36,8; 56,1) | (29,9; 42,7) | (22,8; 40,7) | |
| TTR, medijan | 5,4 | 5,3 | 3,0 | 5,5 |
| [mjeseci (raspon)] | (2,0; 30,4) | (2,6; 27,9) | (2,1; 27,8) | (2,6; 22,2) |
N = broj bolesnika; CI = interval pouzdanosti; OR = objektivni odgovor temeljen na potvrđenim i nepotvrđenim
odgovorima u skladu s kriterijima RECIST 1.1; TTR = vrijeme do prvog tumorskog odgovora.
U vrijeme ažuriranih analiza, medijan vremena od randomizacije do druge sljedeće terapije je bio 38,8 mjeseci u skupini na kombinaciji palbociklib i letrozol te 28,8 mjeseci u skupini na kombinaciji placebo i letrozol, HR 0,73 (95 % CI: 0,58; 0,91).
Rezultati konačne analize ukupnog preživljenja iz ispitivanja PALOMA-2 prikazani su u Tablici 8. Nakon medijana vremena praćenja od 90 mjeseci, konačni rezultati ukupnog preživljenja nisu bili statistički značajni. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja prikazana je na slici 2.
Tablica 8. PALOMA-2 (populacija predviđena za liječenje) – konačni rezultati ukupnog preživljenja
| Konačno ukupno preživljenje(zaključni datum 15. studenog 2021.) | ||
| Palbociklibi letrozol (N = 444) | Placeboi letrozol (N = 222) | |
| Broj događaja (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) |
| Broj preostalih praćenihispitanika (%) | 112 (25,2) | 43 (19,4) |
| Medijan ukupnog preživljenja(mjeseci [95 % CI]) | 53,9 (49,8; 60,8) | 51,2 (43,7; 58,9) |
| Omjer hazarda (95 % CI) i p-vrijednost† | 0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†* | |
CI = interval pouzdanosti.
* Nije statistički značajno.
† p-vrijednost dvostranog log-rang testa stratificiranog prema sijelu bolesti (visceralna naspram nevisceralne) po randomizaciji.
Slika 2. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje PALOMA-2
PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Randomizirano ispitivanje faze 3 PALOMA-3: palbociklib u kombinaciji s fulvestrantom
Djelotvornost palbocikliba u kombinaciji s fulvestrantom u odnosu na fulvestrant i placebo procijenjena je u međunarodnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju paralelnih skupina provedenom na ženama s HR-pozitivnim, HER2-negativnim lokalno uznapredovalim rakom dojke koji nije pogodan za resekciju ili radioterapiju u svrhu postizanja izlječenja, ili s metastatskim rakom dojke neovisno o njihovom menopauzalnom statusu, čija je bolest napredovala nakon prethodne endokrine terapije tijekom neo(adjuvantnog) ili metastatskog liječenja.
Ukupno 521 pre/peri i postmenopauzalna žena čija je bolest napredovala tijekom ili unutar 12 mjeseci od dovršetka adjuvantne endokrine terapije, ili tijekom ili unutar 1 mjesec od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizirane u omjeru 2:1 na palbociklib i fulvestrant ili placebo i fulvestrant i stratificirane dokazanom osjetljivošću na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalni status pri ulasku u ispitivanje (pre/peri naspram postmenopauzalnih) i prisutnost visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene primale su LHRH agonist goserelin.
Bolesnice s uznapredovalom/metastatskom, simptomatskom visceralno raširenom bolešću koje su bile životno ugrožene komplikacijama u kratkom roku (uključujući bolesnice sa velikim nekontroliranim izljevima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), pulmonarnim limfangitisom i preko 50 % zahvaćenom jetrom), nisu bile pogodne za uključivanje u ispitivanje.
Bolesnice su nastavile primati dodijeljeno liječenje do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršavanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, štogod se dogodilo prvo.
Prelazak iz jedne skupine za liječenje u drugu nije bio dozvoljen.
Bolesnice su bile dobro uparene prema početnim vrijednostima demografskih i prognostičkih karakteristika između skupine koja je primala palbociklib fulvestrant i skupine koja je primala placebo fulvestrant. Medijan dobi bolesnica uključenih u ovo ispitivanje bio je 57 godina (raspon 29 – 88). U svakoj skupini liječenja većina bolesnica bile su bjelkinje, imale su dokazanu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bile su u postmenopauzi. Približno 20 % bolesnica bile su u pre/perimenopauzi. Sve bolesnice koje su prethodno primile sistemsku terapiju i većina bolesnica u svakoj skupini liječenja primile su prethodni režim kemoterapije za svoje primarne dijagnoze. Više od polovice
(62 %) imalo je ECOG funkcionalni status 0, 60 % njih je imalo visceralne metastaze, a 60 % je
primilo više od jednog prethodnog hormonalnog režima za svoju primarnu dijagnozu.
Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je PFS procijenjen od strane ispitivača u skladu s RECIST 1.1. Suportivne analize PFS-a temeljile su se na neovisnoj središnjoj radiološkoj procjeni. Sekundarne mjere ishoda uključivale su OR, CBR (odgovor kliničke koristi), ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), sigurnost i vrijeme do pogoršanja ishoda boli (engl. time-to-deterioration, TTD).
Ispitivanje je ispunilo svoju primarnu mjeru ishoda - produljenje PFS-a procijenjeno od strane ispitivača - pri interim analizama provedenim na 82 % planiranih PFS događaja; rezultati su se križali s prethodno specificiranom granicom djelotvornosti Haybittle-Peto (α = 0,00135), dokazujući statistički značajno produljenje u PFS-u i klinički značajan učinak liječenja.
Novije ažuriranje podataka o djelotvornosti zabilježeno je u Tablici 9.
Nakon medijana praćenja koji je iznosio 45 mjeseci provedena je konačna analiza OS-a na temelju 310 događaja (60 % randomiziranih bolesnica). Zabilježena je razlika od 6,9 mjeseci u medijanu OS-a između skupine liječene palbociklibom i fulvestrantom te skupine liječene placebom i fulvestrantom. Ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno određenoj razini značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U skupini liječenoj placebom i fulvestrantom 15,5 % randomiziranih bolesnica primilo je palbociklib i druge inhibitore CDK-a kao naknadno liječenje nakon progresije.
Rezultati PFS-a prema procjeni ispitivača i konačni podaci OS-a dobiveni iz ispitivanja PALOMA-3 prikazani su u Tablici 9. Relevantne Kaplan-Meierove krivulje prikazane su na slici 3, odnosno slici 4.
Tablica 9. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja PALOMA-3 (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje)
| Ažurirana analiza(zaključni datum 23. listopada 2015.) | ||
| Palbociklibi fulvestrant (N = 347) | Placeboi fulvestrant (N = 174) | |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) | ||
| Broj događaja (%) | 200 (57,6) | 133 (76,4) |
| Medijan [mjeseci] (95 % CI) | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Omjer hazarda (95 % CI) i p-vrijednost | 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 | |
| Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti | ||
| OR [%] (95 % CI) | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (mjerljiva bolest) [%] (95 % CI) | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [%] (95 % CI) | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Konačno ukupno preživljenje (OS)(zaključni datum prikupljanja podataka 13. travnja 2018.) | ||
| Broj događaja (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medijan [mjeseci (95 % CI)] | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| Omjer hazarda (95 % CI) i p-vrijednost† | 0,814 (0,644; 1,029) p = 0,0429†* | |
CBR = odgovor kliničke koristi; CI = interval pouzdanosti; N = broj bolesnika; OR = objektivni odgovor. Rezultati sekundarne mjere ishoda temelje se na potvrđenim i nepotvrđenim odgovorima u skladu s kriterijima RECIST 1.1.
* Nije statistički značajno.
† p-vrijednost jednostranog log-rang testa stratificiranog prema prisutnosti visceralnih metastaza i osjetljivosti na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.
Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja (procjena ispitivača, populacija predviđena za liječenje) – ispitivanje - PALOMA-3 (zaključni datum prikupljanja podataka 23. listopada 2015.)
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u skupini koja je primala palbociklib i fulvestrant uočeno je u svih pojedinačnih skupina bolesnica definiranih faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. To je bilo očito za žene u pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95 % CI: 0,28 – 0,75]), i žene u postmenopauzi (HR od 0,52 [95 % CI: 0,40 – 0,66]) i bolesnice s visceralnim mjestom metastatske bolesti (HR od 0,50 [95 % CI: 0,38 – 0,65]), i bez visceralnog sijela metastatske bolesti (HR od 0,48 [95 % CI: 0,33 – 0,71]). Korist je također uočena neovisno o linijama prethodne terapije u metastatskom okruženju gdje je 0 (HR od 0,59 [95 % CI: 0,37 – 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95 % CI:
0,32 – 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95 % CI: 0,30 – 0,76]), ili ≥ 3 linije (HR od 0,59 [95 % CI:
0,28 – 1,22]).
Slika 4. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (populacija predviđena za liječenje) - ispitivanje PALOMA-3 (zaključni datum prikupljanja podataka 13. travnja 2018.)
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
Dodatne mjere djelotvornosti (OR i TTR) primijećene u podskupinama bolesnica sa ili bez visceralne
bolesti prikazane su u Tablici 10.
Tablica 10. Rezultati djelotvornosti u bolesnica s visceralnom i bez visceralne bolesti iz PALOMA-3 ispitivanja (populacija predviđena za liječenje)
| Visceralna bolest | Bez visceralne bolesti | |||
| Palbociklib i fulvestrant(N = 206) | Placebo ifulvestrant(N = 105) | Palbociklib i fulvestrant(N = 141) | Placebo ifulvestrant(N = 69) | |
| OR [%, (95% CI)] | 35,0(28,5; 41,9) | 13,3(7,5; 21,4) | 13,5(8,3; 20,2) | 14,5(7,2; 25,0) |
| TTR, medijan [mjeseci (raspon)] | 3,8(3,5; 16,7) | 5,4(3,5; 16,7) | 3.7(1,9; 13,7) | 3.6(3,4; 3,7) |
N = broj bolesnika; CI = interval pouzdanosti; OR = objektivni odgovor temeljen na potvrđenim i nepotvrđenim
odgovorima u skladu s kriterijima RECIST 1.1.; TTR = vrijeme do prvog tumorskog odgovora
Simptomi koje su prijavile bolesnice procijenjeni su primjenom upitnika o kvaliteti ( engl. Quality of Life Questionnaire, QOL)-C30 Europske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (engl.
European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i njegovog Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 bolesnica u skupini koja je primala palbociklib i fulvestrant te 166 bolesnica u skupini koja je primala samo fulvestrant popunila je upitnik na početku i prilikom barem jedne posjete nakon početka.
Vrijeme do pogoršanja bilo je prethodno specificirano kao vrijeme između početne vrijednosti i prve pojave porasta od ≥ 10 točaka od početne vrijednosti u ljestvicama simptoma boli. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu rezultiralo je u koristi povezanoj sa simptomima značajno odgađajući vrijeme do pogoršanja simptoma boli u usporedbi s placebom i fulvestrantom (medijan 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR = 0,64 [95 % CI 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Pedijatrijska populacija
U dijelu otvorenog, randomiziranog ispitivanja faze 2 A5481092 uspoređivala se djelotvornost kombinacije palbocikliba s irinotekanom (IRN) i temozolomidom (TMZ) naspram IRN-a i TMZ-a primijenjenih samostalno kod liječenja pedijatrijskih bolesnika (od 2 do < 18 godina) i mlađih odraslih (od 18 do 20 godina) sa r/r EWS-om, za koje nije dostupna standardna terapija.
Provedena je prethodno određena interim analiza na temelju 33 preživljenja bez događaja (61,1 % od 54 ispitanika). Zabilježeni omjer hazarda za palbociklib + IRN + TMZ, u usporedbi sa samostalnom primjenom IRN-a + TMZ-a, iznosio je 2,03 (95 % CI: 0,902; 4,572; p-vrijednost jednostranog stratificiranog testa = 0,9621).
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja palbocikliba u svim podskupinama pedijatrijske populacije liječene zbog raka dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika palbocikliba bila je procijenjena u bolesnika sa solidnim tumorima uključujući
uznapredovali rak dojke u zdravih dobrovoljaca. Apsorpcija
Cmax palbocikliba općenito je opažen između 4 i 12 sati (vrijeme potrebno za postizanje maksimalne
koncentracije [Tmax]) nakon peroralne primjene tableta palbocikliba. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti palbocikliba nakon peroralne doze od 125 mg je 46 %. U rasponu doziranja od 25 mg do 225 mg, površina ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) i Cmax rastu proporcionalno s dozom općenito. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 8 dana nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno. S ponovljenom primjenom jednom dnevno, palbociklib se nakuplja s medijanom omjera akumulacije od 2,4 (raspon 1,5 – 4,2).
Učinak hrane
AUCinf i Cmax palbocikliba porastao je za 22 % odnosno za 26 % kada su se tablete palbocikliba davale s visokokaloričnim jelom s visokim sadržajem masti (približno 800 do 1000 kalorija sa 150, 250 i 500 do 600 kalorija iz proteina, ugljikohidrata odnosno masnoće) i za 9 % odnosno 10 % kada su se tablete palbocikliba davale s jelom s umjerenim sadržajem masti i standardnom količinom kalorija (približno 500 do 700 kalorija sa 75 do 105, 250 do 350 i 175 do 245 kalorija iz proteina, ugljikohidrata odnosno masnoće), u usporedbi s tabletama palbocikliba koje se daju u uvjetima natašte preko noći. Na temelju tih rezultata tablete palbocikliba mogu se uzimati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Vezanje palbocikliba na proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je ~85 %, bez ovisnosti
o koncentraciji. Srednja vrijednost nevezane frakcije (fu) palbocikliba u ljudskoj plazmi in vivo postepeno se povećavala kako se funkcija jetre pogoršavala. Nije postojao očit trend u srednjoj vrijednosti fu palbocikliba u ljudskoj plazmi in vivo kako se funkcija bubrega pogoršavala. In vitro, unos palbocikliba u ljudske hepatocite događa se većinom putem pasivne difuzije. Palbociklib nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3.
Biotransformacija
In vitro i in vivo ispitivanja ukazuju da palbociklib podliježe opsežnom jetrenom metabolizmu u ljudi. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 125 mg [14C]palbocikliba ljudima, glavne primarne metaboličke putanje za palbociklib uključivale su oksidaciju i sulfonaciju s acetilacijom
i glukoronidacijom kao doprinosom minornim putanjama. Palbociklib je bio glavni entitet dobiven iz
cirkulirajućeg lijeka u plazmi.
Većina materijala izlučena je kao metaboliti. U fecesu, konjugat sulfamične kiseline palbocikliba bila je glavna komponenta povezana s lijekom i čini 25,8 % primijenjene doze. In vitro ispitivanja
s ljudskim hepatocitima, frakcijama S9 i jetrenog citosola te rekombinantnim enzimima sulfotransferaze (SULT) pokazala su da su CYP3A i SULT2A1 uglavnom uključeni u metabolizam palbocikliba.
Eliminacija
Srednja vrijednost providnog, geometrijskog peroralnog klirensa (CL/F) palbocikliba iznosila je 63 l/sat, a srednja vrijednost poluživota u plazmi iznosila je 28,8 sati u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke. U 6 zdravih muških ispitanika koji su primili jednokratnu peroralnu dozu
[14C]palbocikliba, medijan od 92 % ukupne primijenjene radioaktivne doze povraćeno je u 15 dana;
feces (74 % doze) je bio glavni put izlučivanja sa 17 % doze povraćene u urinu. Izlučivanje
nepromijenjenog palbocikliba u fecesu i urinu iznosilo je 2 %, odnosno 7 % primijenjene doze.
In vitro, palbociklib nije inhibitor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6 i nije induktor
CYP1A2, 2B6, 2C8 te 3A4 pri klinički značajnim koncentracijama.
In vitro procjene ukazuju da palbociklib ima niski potencijal inhibicije aktivnosti transportera organskog aniona (OAT)1, OAT3, transportera organskog kationa (OCT)2, polipeptida koji prenosi organski anion (OATP)1B1, OATP1B3 i pumpe za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP) pri klinički značajnim koncentracijama.
Posebne populacije
Dob, spol i tjelesna težina
Na temelju analize farmakokinetičke populacije u 183 bolesnika s rakom (50 muških i 133 ženskih bolesnika, u rasponu dobi od 22 do 89 godina i pri rasponu tjelesne težine od 38 do 123 kg), spol nije imao utjecaja na izlaganje palbociklibu te dob i tjelesna težina nisu imali klinički važan učinak na izlaganje palbociklibu.
Pedijatrijska populacija
Izloženost palbociklibu u djece, adolescenata i mlađih odraslih sa solidnim tumorima bila je slična u svim dobnim skupinama (≤ 6 godina, > 6 do < 12 godina, ≥ 12 do < 18 godina i ≥ 18 godina) u rasponu doza od 55 – 95 mg/m2 (doziranje palbocikliba normalizirano prema tjelesnoj površini) primijenjenih peroralno jednom dnevno od 1. do 14. dana, nakon čega je slijedilo 7 dana pauze.
Izloženost palbociklibu u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 75 mg/m2 primijenjenoj jednom dnevno u pedijatrijskoj populaciji bila je slična onoj zabilježenoj u odraslih ispitanika pri odobrenoj dozi od 125 mg primijenjenoj jednom dnevno (primijenjenoj od 1. do 21. dana, nakon čega je slijedilo 7 dana pauze).
Oštećenje funkcije jetre
Podaci dobiveni farmakokinetičkim ispitivanjem provedenim na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije jetre pokazuju da se izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani AUCinf) smanjila za 17 % u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) te povećala za 34 % odnosno 77 %, u ispitanika s umjerenim (Child Pugh stadij B) i teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Vršna izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani Cmax) povećala se za 7 %, 38 % odnosno 72 % u slučaju blagog, umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Nadalje, na temelju populacijske farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 bolesnika s uznapredovalim rakom, gdje je 40 bolesnika imalo blago oštećenje funkcije jetre na temelju klasifikacije Nacionalnog instituta za rak (ukupni bilirubin ≤ gornja granica normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST)
> GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a), blago oštećenje funkcije
jetre nije imalo učinka na farmakokinetiku palbocikliba.
Oštećenje funkcije bubrega
Podaci dobiveni farmakokinetičkim ispitivanjem provedenim na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije bubrega pokazuju da se ukupna izloženost palbociklibu (AUCinf) povećala za 39 %, 42 % odnosno 31 % kod ispitanika s blagim (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), umjerenim (30 ml/min ≤ CrCl
< 60 ml/min) i teškim (CrCl < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, u usporedbi s ispitanicima s normalnom (CrCl ≥ 90 ml/min) funkcijom bubrega. Vršna izloženost palbociklibu (Cmax) povećala se za 17 %, 12 % odnosno 15 % u slučaju blagog, umjerenog i teškog oštećenja funkcije bubrega, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Nadalje, na temelju populacijske farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 bolesnika s uznapredovalim rakom gdje je
73 bolesnika imalo blago oštećenje funkcije bubrega i 29 bolesnika umjereno oštećenje funkcije bubrega, blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nije imalo učinka na farmakokinetiku palbocikliba. Farmakokinetika palbocikliba nije ispitivana u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza.
Etnička pripadnost
U farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca vrijednosti AUCinf i Cmax palbocikliba bile su 30 % odnosno 35 % više u japanskih ispitanika u usporedbi s neazijskim ispitanicima nakon jednokratne peroralne doze. Međutim, ovaj nalaz se nije ponovio na dosljedan način u naknadnim ispitivanjima provedenim na japanskim ili azijskim bolesnicama s rakom dojke nakon višekratnog doziranja. Na temelju analize ukupnih podataka o farmakokinetici, sigurnosti primjene te djelotvornosti za sve azijske i neazijske populacije, smatra se da nije potrebna prilagodba doze za bolesnice azijske rase.
Farmaceutski podaci - Palbociklib 100 mg
Jezgra tablete
Celuloza, mikrokristalična Laktoza hidrat Krospovidon
Askorbatna kiselina
Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijev stearat
Film ovojnica Palbociklib Viatris 75 mg Hipromeloza (E464) Titanijev dioksid (E171) Triacetin (E1518)
Željezov oksid, crveni (E172) Željezov oksid, crni (E172)
Palbociklib Viatris 100 mg Hipromeloza (E464) Titanijev dioksid (E171) Triacetin (E 1518)
Boja Indigo carmine aluminum lake (E132)
Željezov oksid, žuti (E172)
Palbociklib Viatris 125 mg Hipromeloza (E464) Titanijev dioksid (E171) Triacetin (E 1518)
Željezov oksid, crveni (E172) Željezov oksid, crni (E172)
OPA/Alu/PVC/Alu blister pakiranja koja sadrže 21 ili 63 filmom obložene tablete i kalendarski blisteri koji sadrže 21 filmom obloženu tabletu.
OPA/Alu/PVC/Alu blisteri s jediničnim dozama koji sadrže 21 × 1 ili 63 × 1 filmom obloženu tabletu.
Bijela neprozirna HDPE bočica s bijelim neprozirnim polipropilenskim navojnim čepom sigurnim za djecu, aluminijskom zaštitnom folijom i sredstvom za sušenje, koja sadrži 100 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.