Olmita 40 mg/5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Olmita 40 mg/5 mg
Doziranje
Odrasli
Preporučeno doziranje lijeka Olmita je 1 tableta na dan.
Olmita 20 mg/5 mg se može primijeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran samo s 20 mg olmesartanmedoksomila ili 5 mg amlodipina.
Olmita 40 mg/5 mg se može primijeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran s lijekom Olmita 20 mg/5 mg.
Olmita 40 mg/10 mg se može primijeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran s lijekom Olmita 40 mg/5 mg.
Preporučuje se postepeno titriranje doziranja pojedinih komponenti prije prebacivanja na fiksnu kombinaciju. Kada je to klinički prikladno, može se razmotriti izravna promjena od monoterapije na fiksnu kombinaciju.
Zbog praktičnosti bolenici koji primaju olmesartanmedoksomil i amlodipin iz odvojenih tableta mogu se prebaciti na Olmita tablete koje sadrže iste komponente doze.
Olmita se može uzeti sa hranom ili bez nje.
Starije osobe (u dobi od 65 godina ili više)
Općenito nije potrebna prilagodba preporučene doze za starije osobe, ali povećanje doze treba provoditi s pažnjom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Ako je neophodno povećavanje doze do maksimalne doze od 40 mg olmesartanmedoksomila dnevno, mora se pažljivo nadzirati krvni tlak.
Oštećenje funkcije bubrega
Maksimalna doza olmesartanmedoksomila u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 20-60 ml/min) je 20 mg olmesartanmedoksomila jednom dnevno, zbog ograničenog iskustva s višim dozama u ovoj skupini bolesnika. Ne preporučuje se primjena lijeka Olmita u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega savjetuje se praćenje razine kalija i kreatinina.
Oštećenje funkcije jetre
Olmita se treba koristiti s oprezom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se početna doza od 10 mg olmesartanmedoksomila jednom dnevno, a maksimalna doza ne smije biti veća od 20 mg jednom dnevno. Savjetuje se pažljivi nadzor krvnog tlaka i funkcije bubrega u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, a koji već primaju diuretike i/ili druge antihipertenzivne lijekove. Nema iskustva s olmesartanmedoksomilom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Kao i kod svih antagonista kalcija, produljuje se poluživot amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, a preporuke doziranja nisu utvrđene. Stoga lijek Olmita treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika. Farmakokinetika amlodipina nije proučavana kod teškog oštećenja funkcije jetre.
Amlodipin treba započeti s najnižom dozom i polagano titrirati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Primjena lijeka Olmita u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost lijeka Olmita u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Tabletu treba progutati s dovoljnom količinom tekućine (npr. jednom čašom vode). Tablete se ne smiju žvakati i moraju se uzimati u isto vrijeme svakog dana.
-
Preosjetljivost na djelatne tvari, derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari.
-
Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
-
Teška insuficijencija jetre i opstrukcija žuči (vidjeti dio 5.2).
-
Istodobna primjena lijeka Olmita s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
-
Zbog komponente amlodipina, Olmita je također kontraindicirana u bolesnika s:
-
teškom hipotenzijom.
-
u stanju šoka (uključujući kardiogeni šok).
-
opstrukcijom izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja).
-
hemodinamički nestabilnim zatajivanjem srca nakon akutnog infarkta miokarda.
-
Bolesnici s hipovolemijom ili deplecijom natrija:
Simptomatska hipotenzija, posebice nakon prve doze, može se pojaviti u bolesnika s hipovolemijom i/ili deplecijom natrija zbog snažne diuretske terapije, restrikcijske dijete sa smanjenim unosom soli, proljeva ili povraćanja.
Preporučuje se korigiranje ovog stanja prije primjene lijeka Olmita ili pažljivi medicinski nadzor na početku liječenja.
Druga stanja sa stimulacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava:
U bolesnika u kojih krvožilni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-angiotenzin- aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili postojećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje drugim lijekovima koji utječu na ovaj sustav, poput antagonista receptora angiotenzina II, povezano je s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega.
Renovaskularna hipertenzija:
Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika koji se liječe lijekovima koji utječu na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, a imaju obostranu stenozu bubrežnih arterija ili
stenozu arterije u jedinom funkcionalnom bubregu.
Oštećena funkcija bubrega i transplantacija bubrega:
Kada se Olmita primjenjuje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodički nadzirati serumske razine kalija i kreatinina. Primjena lijeka Olmita se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 20 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Nema iskustava s primjenom lijeka Olmita u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg ili u bolesnika s terminalnim stadijem oštećenja funkcije bubrega (tj. klirens kreatinina < 12 ml/min).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS):
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo nadziranje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Oštećenje funkcije jetre:
Izloženost amlodipinu i olmesartanmedoksomilu je povećana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Treba paziti kada se Olmita primjenjuje u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim oštećenjem, doza olmesartanmedoksomila ne smije prijeći 20 mg (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre terapiju amlodipinom treba započeti primjenom nižih doza uz poseban oprez, kako na početku liječenja, tako i prilikom povišenja doze. Primjena lijeka Olmita u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Hiperkalemija:
Kao i kod drugih antagonista angiotenzina II i ACE inhibitora, može doći do hiperkalemije tijekom liječenja, osobito u prisutnosti oštećenja funkcije bubrega i/ili zatajenja srca (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje razina kalija u serumu u rizičnih bolesnika.
Istodobnu primjenu s dodacima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama soli koji sadrže kalij ili drugim lijekovima koji mogu povećati razine kalija (heparin, itd.) treba uzimati s oprezom i čestim praćenjem razine kalija.
Litij:
Kao i kod drugih antagonista receptora angiotenzina II, istodobna primjena lijeka Olmita i litija se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska; opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija:
Zbog amlodipinske komponente lijeka Olmita, kao što je to slučaj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika koji boluju od stenoze aortalnog ili mitralnog zaliska ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.
Primarni aldosteronizam:
Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se u takvih bolesnika ne preporučuje primjena lijeka Olmita.
Zatajivanje srca:
Kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, promjene u funkciji bubrega mogu se predvidjeti u osjetljivih pojedinaca. U bolesnika s teškim zatajivanjem srca čija funkcija bubrega može ovisiti o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, liječenje inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i antagonistima angiotenzinskih receptora povezano je s oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (rijetko) s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću.
U liječenju bolesnika sa zatajivanjem srca neophodan je oprez. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju amlodipina u bolesnika s teškim zatajivanjem srca (NYHA stupanj III i IV) prijavljena incidencija plućnog edema bila je viša u skupini bolesnika liječenoj amlodipinom nego u skupini koja je dobivala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, treba primjenjivati s oprezom u bolesnika kongestivnim zatajivanjem srca, s obzirom da mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrti.
Enteropatija nalik na sprue:
U vrlo rijetkim slučajevima zabilježen je teški, kronični proljev sa značajnim gubitkom tjelesne težine u bolesnika koji uzimaju olmesartan nekoliko mjeseci do godina nakon uvođenja lijeka, koji je vjerojatno bio uzrokovan lokaliziranom zakašnjelom reakcijom preosjetljivosti. Intestinalna biopsija bolesnika često pokazuje atrofiju resica sluznice. Ako bolesnik razvije ove simptome tijekom liječenja olmesartanom i u odsutnosti drugih uzroka, liječenje olmesartanom se mora odmah prekinuti i ne smije se ponovno započinjati. Ako se proljev ne popravi tijekom tjedna nakon prekida primjene lijeka, potrebno je razmotriti savjet drugog specijaliste (primjerice gastroenterologa).
Etničke razlike:
Kao svi drugi antagonisti angiotenzina II i lijek Olmita je manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa, vjerojatno zato što u crne hipertenzivne populacije prevladava stanje niske razine renina.
Starije osobe:
Potreban je oprez prilikom povećanja doze u starijih osoba (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća:
Tijekom trudnoće ne smiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjensko antihipertenzivno liječenje s utvrđenim sigurnosnim profilom primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, mora se odmah prekinuti liječenje antagonistima receptora angiotenzina II te se mora, ako je to primjereno, započeti sa zamjenskom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Ostalo:
Kao i kod bilo kojeg antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom srčanom bolešću ili ishemijskom cerebrovaskularnom bolešću može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Laktoza
Olmita sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Potencijalne interakcije vezane uz lijek Olmita:
Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu sa sljedećim lijekovima
Drugi antihipertenzivni lijekovi:
Učinak na snižavanje krvnog tlaka lijeka Olmita može se povećati istodobnom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova (npr. alfa blokatori, diuretici).
Potencijalne interakcije vezane uz olmesartanmedoksomil u lijeku Olmita:
Istodobna primjena koja se ne preporučuje
ACE-inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II ili aliskiren:
Podaci kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvojna blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Lijekovi koji utječu na razine kalija:
Istodobna primjena diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koji sadrže kalij ili drugih lijekova koji mogu povećati serumsku razinu kalija (npr. heparin, ACE inhibitori) može izazvati porast serumskog kalija (vidjeti dio 4.4). Ako lijekovi koji utječu na razine kalija trebaju biti propisani u kombinaciji s lijekom Olmita, preporučuje se praćenje razine kalija u serumu.
Litij:
Pri istodobnoj primjeni litija s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima i, rijetko s antagonistima receptora agiotenzina II, zabilježeno je reverzibilno povećanje koncentracije litija u serumu i njegova toksičnost. Stoga se primjena lijeka Olmita i litija u kombinaciji ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako je istodobna primjena lijeka Olmita i litija neophodna, preporučuje se pažljivo nadzirati serumske razine litija.
Istodobna primjena koja zahtijeva oprez
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (> 3 g/dan) i neselektivni NSAIL-i:
Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s NSAIL-ima, može se pojaviti smanjenje antihipertenzivnog učinka. Nadalje, istodobna primjena angiotenzin II antagonista i NSAIL-a može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije i može dovesti do porasta serumskog kalija. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku takve istodobne terapije, kao i odgovarajuća hidratacija bolesnika.
Sekvestrant žučne kiseline kolesevelam:
Istodobna primjena sekvestranta žučne kiseline kolesevelamklorida smanjuje sistemsku izloženost i vršnu koncentraciju u plazmi olmesartana i smanjuje t1/2. Primjenom olmesartanmedoksomila najmanje 4 sata prije kolesevelamklorida smanjuje se učinak interakcije između lijekova. Mora se razmotriti primjena olmesartanmedoksomila najmanje 4 sata prije kolesevelamklorida (vidjeti dio 5.2).
Dodatne informacije
Nakon liječenja antacidom (aluminijev magnezijev hidroksid), primijećeno je umjereno smanjenje bioraspoloživosti olmesartana.
Olmesartanmedoksomil nije imao značajan učinak na farmakokinetiku ili farmakodinamiku varfarina ili farmakokinetiku digoksina. Istodobna primjena olmesartanmedoksomila s pravastatinom nije imala klinički značajne učinke na farmakokinetiku bilo koje komponente u zdravih ispitanika.
Olmesartan nije imao klinički značajne inhibitorske učinke na humane enzime citokrom P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 in vitro i nije imao nikakav ili je imao minimalan učinak indukcije na aktivnost citokroma P450 u štakora. Ne očekuje se klinički relevantna interakcija između olmesartana i lijekova koji se metaboliziraju s gore navedenim enzimima citokroma P450.
Potencijalne interakcije vezane uz amlodipin u lijeku Olmita:
Utjecaj drugih lijekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori:
Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može značajno povisiti izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih promjena može biti izraženiji u starijih osoba. Postoji povećan rizik razvoja hipotenzije. Stoga može biti potreban klinički nadzor i prilagođavanje doze.
CYP3A4 induktori:
Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).
Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa, jer se u nekih bolesnika može povećati bioraspoloživost dovodeći do pojačanog djelovanja na snižavanje krvnog tlaka.
Dantrolen (infuzija):
U životinja, nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena zabilježeni su ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom i kardiovaskularni kolaps u povezanosti s hiperkalemijom. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika koji su podložni malignoj hipertermiji te u liječenju maligne hipertermije.
Utjecaj amlodipina na druge lijekove
Učinci amlodipina na smanjenje krvnoga tlaka doprinose učincima na smanjenje krvnoga tlaka drugih antihipertenzivnih lijekova.
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.
Simvastatin:
Istodobna primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina dovela je do 77%- tnog povećanja izloženosti simvastatinu, u odnosu na simvastatin kao monoterapiju. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.
Takrolimus:
Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno s amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih s takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i, ako je potrebno, prilagođavanje doze takrolimusa.
Inhibitori ciljne molekule rapamicina (engl. mechanistic target of rapamycin, mTOR):
Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.
Ciklosporin:
Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji uzimaju lijek Olmita.
Trudnoća (vidjeti dio 4.3)
Nema podataka o primjeni lijeka Olmita u trudnica. Ispitivanja reprodukivne toksičnosti na životinjama s lijekom Olmita nisu provedena.
Olmesartanmedoksomil (djelatna tvar lijeka Olmita)
Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Na temelju epidemioloških dokaza rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja ne može se donijeti zaključak; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom da nema podataka iz kontroliranih epidemioloških ispitivanja o riziku kod primjene antagonista receptora angiotenzina II, sličan rizik može postojati i za ovu skupinu lijekova. Ako nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću se moraju prebaciti na zamjensko antihipertenzivno liječenje koje ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti te, ako je prikladno, mora se započeti zamjenska terapija.
Poznato je da izloženost terapiji antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalemiju) (vidjeti dio 5.3).
Ako je došlo do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. Dojenčad majki koje su uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se mora pažljivo nadzirati zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Amlodipin (djelatna tvar lijeka Olmita)
Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne upućuju na to da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijevih receptora imaju štetan učinak na zdravlje fetusa. Međutim, može postoji rizik odgođenog poroda.
Kao posljedica toga, Olmita se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće i kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)
Dojenje
Olmesartan se izlučuje u mlijeko štakorica. Međutim, nije poznato izlučuje li se olmesartan u majčino mlijeko. Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3–7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat.
Budući da nisu dostupne informacije o primjeni olmesartana i amlodipina tijekom dojenja, Olmita se tijekom dojenja ne preporučuje te se savjetuje zamjensko liječenje s bolje utvrđenim sigurnosnim profilom, posebno kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Plodnost
U nekih bolesnika koji su uzimali blokatore kalcijevih kanala, zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci nisu dovoljni za utvrđivanje potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima, zabilježene su nuspojave povezane s muškom plodnošću (vidjeti dio 5.3).
Olmita malo utječe ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Mogu se ponekad javiti omaglica, glavobolja, mučnina ili umor u bolesnika koji uzimaju antihipertenzivnu terapiju, što može negativno utjecati na sposobnost reagiranja. Oprez se preporučuje osobito na početku liječenja.
Najčešće nuspojave zabilježene tijekom liječenja olmesartanom/amlodipinom su periferni edem (11,3%), glavobolja (5,3%) i omaglica (4,5%).
Nuspojave olmesartana/amlodipina iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet te spontanih prijavljivanja sažete su u niže navedenoj tablici kao i nuspojave pojedinačnih djelatnih tvari olmesartanmedoksomila i amlodipina na temelju poznatog sigurnosnog profila tih djelatnih tvari.
Sljedeće nazivlje korišteno je za klasifikaciju pojave nuspojava: Vrlo često (≥1/10)
Često (≥1/100 i <1/10)
Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)
Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
| Klasifikacija organskih sustava MedDRA | Nuspojave | Učestalost | |||
| olmesartan/amlodipin kombinacija | olmesartan | amlodipin | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | leukocitopenija | Vrlo rijetko | |||
| trombocitopenija | Manje često | Vrlo rijetko | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | alergijske reakcije/preosjetljivost na lijekove | Rijetko | Vrlo rijetko | ||
| anafilaktička reakcija | Manje često | ||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperglikemija | Vrlo rijetko | |||
| hiperkalemija | Manje često | Rijetko | |||
| hipertrigliceridemija | Često | ||||
| hiperuricemija | Često | ||||
| Psihijatrijski poremećaji | konfuzija | Rijetko | |||
| depresija | Manje često | ||||
| insomnija | Manje često | ||||
| razdražljivost | Manje često | ||||
| smanjen libido | Manje često | ||||
| promjene raspoloženja (uključujući anksioznost) | Manje često | ||||
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica | Često | Često | Često | |
| disgeuzija | Manje često | ||||
| glavobolja | Često | Često | Često (osobito na početku liječenja) | ||
| 9 | H A L M E D16 - 02 - 2024O D O B R E N O | ||||
| hipertonija | Vrlo rijetko | ||||
| hipoestezija | Manje često | Manje često | |||
| letargija | Manje često | ||||
| parestezija | Manje često | Manje često | |||
| periferna neuropatija | Vrlo rijetko | ||||
| posturalna omaglica | Manje često | ||||
| poremećaj spavanja | Manje često | ||||
| somnolencija | Često | ||||
| sinkopa | Rijetko | Manje često | |||
| tremor | Manje često | ||||
| ekstrapiramidalni poremećaj | Nepoznato | ||||
| Poremećaji oka | poremećaj vida (uključujući diplopiju) | Često | |||
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus | Manje često | |||
| vertigo | Manje često | Manje često | |||
| Srčani poremećaji | angina pektoris | Manje često | Manje često (uključujući pogoršanje angine pektoris) | ||
| aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijsku fibrilaciju) | Manje često | ||||
| infarkt miokarda | Vrlo rijetko | ||||
| palpitacije | Manje često | Često | |||
| tahikardija | Manje često | ||||
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija | Manje često | Rijetko | Manje često | |
| ortostatska hipotenzija | Manje često | ||||
| navale crvenila | Rijetko | Često | |||
| vaskulitis | Vrlo rijetko | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | bronhitis | Često | |||
| kašalj | Manje često | Često | Manje često | ||
| dispneja | Manje često | Često | |||
| faringitis | Često | ||||
| rinitis | Često | Manje često | |||
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu | Često | Često | ||
| poremećaj u radu crijeva (uključujući proljev i konstipaciju) | Manje često | ||||
| konstipacija | Manje često | ||||
| proljev | Manje često | Često | |||
| suha usta | Manje često | Manje često | |||
| dispepsija | Manje često | Često | Često | ||
| 10 | H A L M E D16 - 02 - 2024O D O B R E N O | ||||
| gastritis | Vrlo rijetko | ||||
| gastroenteritis | Često | ||||
| hiperplazija desni | Vrlo rijetko | ||||
| mučnina | Manje često | Često | Često | ||
| pankreatitis | Vrlo rijetko | ||||
| bolovi u gornjem dijelu abdomena | Manje često | ||||
| povraćanje | Manje često | Manje često | Manje često | ||
| enteropatija nalik na sprue (vidjeti dio 4.4) | Vrlo rijetko | ||||
| Poremećaji jetre i žuči | povišenje vrijednosti jetrenih enzima | Često | Vrlo rijetko (uglavnom u skladu s kolestazom) | ||
| hepatitis | Vrlo rijetko | ||||
| žutica | Vrlo rijetko | ||||
| autoimuni hepatitis* | Nepoznato | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | alopecija | Manje često | |||
| angioedem | Rijetko | Vrlo rijetko | |||
| alergijski dermatitis | Manje često | ||||
| eritema multiforme | Vrlo rijetko | ||||
| egzantem | Manje često | Manje često | |||
| eksfolijativni dermatitis | Vrlo rijetko | ||||
| hiperhidroza | Manje često | ||||
| fotoosjetljivost | Vrlo rijetko | ||||
| pruritus | Manje često | Manje često | |||
| purpura | Manje često | ||||
| Quinckeov edem | Vrlo rijetko | ||||
| osip | Manje često | Manje često | Manje često | ||
| promjena boje kože | Manje često | ||||
| Stevens-Johnsonov sindrom | Vrlo rijetko | ||||
| urtikarija | Rijetko | Manje često | Manje često | ||
| toksična epidermalna nekroliza | Nepoznato | ||||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | oticanje zglobova | Često | |||
| artralgija | Manje često | ||||
| artritis | Često | ||||
| bol u leđima | Manje često | Često | Manje često | ||
| grčevi u mišićima | Manje često | Rijetko | Manje često | ||
| mialgija | Manje često | Manje često | |||
| bol u ekstremitetima | Manje često | ||||
| bol u kostima | Često | ||||
| Poremećaji | akutno zatajenje | Rijetko | |||
| 11 | H A L M E D16 - 02 - 2024O D O B R E N O | ||||
| bubrega i mokraćnog sustava | bubrega | |||
| hematurija | Često | |||
| učestalo mokrenje | Manje često | |||
| poremećaj mokrenja | Manje često | |||
| nokturija | Manje često | |||
| polakizurija | Manje često | |||
| insuficijencija bubrega | Rijetko | |||
| infekcija urinarnog trakta | Često | |||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | erektilna disfunkcija/impotencija | Manje često | Manje često | |
| ginekomastija | Manje često | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | astenija | Manje često | Manje često | Često |
| bol u prsištu | Često | Manje često | ||
| edem lica | Rijetko | Manje često | ||
| umor | Često | Često | Često | |
| simptomi nalik gripi | Često | |||
| letargija | Rijetko | |||
| malaksalost | Manje često | Manje često | ||
| edem | Često | Vrlo često | ||
| bol | Često | Manje često | ||
| periferni edem | Često | Često | ||
| pitting edem | Često | |||
| Pretrage | povišene vrijednosti kreatinina u krvi | Manje često | Rijetko | |
| povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi | Često | |||
| smanjene vrijednosti kalija u krvi | Manje često | |||
| povišene vrijednosti ureje u krvi | Često | |||
| povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi | Manje često | |||
| povišene vrijednosti gama glutamil transferaze | Manje često | |||
| smanjena tjelesna težina | Manje često | |||
| povećana tjelesna težina | Manje često |
*Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi autoimunog hepatitisa s latencijom od nekoliko mjeseci do godina, a bili su reverzibilni nakon prestanka primjene olmesartana.
Zabilježeni su pojedinačni slučajevi rabdomiolize, vremenski povezani s unosom blokatora receptora angiotenzina II. Zabilježeni su pojedinačni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma u bolesnika
liječenih amlodipinom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje konti nuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Nema iskustva s predoziranjem olmesartanom/amlodipinom. Najvjerojatniji učinci predoziranja olmesartanmedoksomilom su hipotenzija i tahikardija; bradikardija bi se mogla pojaviti ako se pojavi parasimpatička (vagalna) stimulacija. Očekuje se da će predoziranje amlodipinom dovesti do prekomjerne periferne vazodilatacije s označenom hipotenzijom i eventualno refleksne tahikardije.
Zabilježena je i potencijalno produljena sistemska hipotenzija do i uključujući šok s fatalnim ishodom.
Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.
Liječenje
Neposredno nakon unosa lijeka može se razmotriti ispiranje želuca. U zdravih ispitanika pokazalo se da primjena aktivnog ugljena odmah ili do 2 sata nakon primjene amlodipina značajno smanjuje apsorpciju amlodipina.
Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem lijekom Olmita zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiracijske funkcije, povišen položaj ekstremiteta i pozorno praćenje volumena tekućine u cirkulaciji te volumena izlučene mokraće.
Vazokonstriktor može biti koristan u uspostavljanju vaskularnoga tonusa i krvnoga tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može pomoći u suzbijanju učinaka blokade kalcijevih kanala.
Kako se amlodipin u velikoj mjeri veže za proteine plazme, dijaliza vjerojatno ne bi bila korisna. Dijalizabilnost olemsartana je nepoznata.
Farmakološka svojstva - Olmita 40 mg/5 mg
Farmakoterapijska skupina: pripravci koji djeluju na renin-angiotenzin sustav, blokatori receptora angiotenzina II s blokatorima kalcijevih kanala, ATK oznaka: C09DB02.
Mehanizam djelovanja
Olmita je kombinacija antagonista angiotenzin II receptora olmesartanmedoksomila i blokatora kalcijevog kanala amlodipinbesilata. Kombinacija ovih djelatnih tvari ima aditivni antihipertenzivni učinak, čime se snižava krvni tlak u većoj mjeri od bilo koje same komponente.
Klinička djelotvornost i sigurnost primjene
Kombinacija fiksne doze olmesartan/amlodipin
U 8-tjednoj, dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebo kontroliranoj studiji faktorskog dizajna u 1940 bolesnika (71% bijelaca i 29% bolesnika koji nisu bijelci), liječenje sa svakom kombinacijom
doza olmesartana/amlodipina rezultirao je znatno većim smanjenjem dijastoličkog i sistoličkog krvnog tlak nego odgovarajućim komponentama u monoterapiji. Srednja promjena sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka bila je ovisna o dozi: -24/-14 mmHg (20 mg/5 mg kombinacija), -25/-16 mmHg
(40 mg/5 mg kombinacija) i -30/-19 mmHg (40 mg/10 mg kombinacija).
Olmesartan/amlodipin u dozi od 40 mg/5 mg smanjuje sistolički/dijastolički krvni tlak mjeren u sjedećem položaju za dodatnih 2,5/1,7 mmHg u odnosu na olmesartan/amlodipin u dozi od
20 mg/5 mg. Slično tome, olmesartan/amlodipin u dozi od 40 mg/10 mg smanjuje sistolički/dijastolički krvni tlak mjeren u sjedećem položaju za dodatnih 4,7/3,5 mmHg u odnosu na olmesartan/amlodipin u dozi od 40 mg/5 mg.
Udio bolesnika koji su postigli ciljane vrijednosti krvnog tlaka (<140/90 mmHg za nedijabetičke bolesnike i <130/80 mmHg za bolesnike s dijabetesom) za olmesartan/amlodipin u dozi od
20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg i 40 mg/10 mg bili su 42,5%, 51,0% odnosno 49,1%.
Većina antihipertenzivnog učinka olmesartana/amlodipina općenito je postignuta u prva dva tjedna terapije.
Drugo dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje procijenilo je učinkovitost dodavanja amlodipina u liječenju bolesnika bijele rase čiji krvni tlak nije bio odgovarajuće kontroliran tijekom 8 tjedana monoterapije s 20 mg olmesartanmedoksomila.
U bolesnika koji su nastavili primati samo 20 mg olmesartanmedoksomila, sistolički/dijastolički krvni tlak smanjen je za -10,6/-7,8 mmHg nakon slijedećih 8 tjedana. Dodavanje 5 mg amlodipina tijekom 8 tjedana rezultiralo je smanjenjem sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -16,2/10,6 mmHg
(p = 0,0006).
Udio bolesnika koji su postigli ciljane vrijednosti krvnog tlaka (<140/90 mmHg za nedijabetičke bolesnike i <130/80 mmHg za bolesnike s dijabetesom) bio je 44,5% za kombinaciju od 20 mg/5 mg u usporedbi s 28,5% za 20 mg olmesartanmedoksomila.
Daljnje ispitivanje procijenilo je dodatak različitih doza olmesartanmedoksomila u bolesniak bijele rase čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran s u 8 tjedana monoterapije s 5 mg amlodipina.
U bolesnika koji su nastavili primati samo 5 mg amlodipina, sistolički/dijastolički krvni tlak smanjen je za -9,9/-5,7 mmHg nakon sljedećih 8 tjedana. Dodatak 20 mg olmesartanmedoksomila rezultirao je smanjenjem sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -15,3/-9,3 mmHg i dodatak 40 mg olmesartanmedoksomila rezultirao je smanjenjem sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka od -16,7/- 9,5 mmHg (p < 0,0001).
Udio bolesnika koji su postigli ciljane vrijednosti krvnog tlaka (<140/90 mmHg za nedijabetičke bolesnike i <130/80 mmHg za bolesnike s dijabetesom) bio je 29,9% za skupinu koja je nastavila primati samo 5 mg amlodipina, 53,5% za olmesartan/amlodipin u dozi od 20 mg/5 mg i 50,5% za olmesartan/amlodipin u dozi od 40 mg/5 mg.
Randomizirani podaci u nekontroliranih hipertenzivnih bolesnika, uspoređujući primjenu srednje doze kombinirane terapije olmesartan/amlodipin u odnosu na povišenje do gornje doze monoterapije amlodipina ili olmesartana, nisu dostupni.
Tri su provedena ispitivanja potvrdila da je učinak snižavanja krvnog tlaka od olmesartan/amlodipina jednom dnevno održavan tijekom 24-satnog intervala doze, s omjerima od 71% do 82% za sistolički i dijastolički odaziv i sa 24-satnom učinkovitošću koja je potvrđena ambulantnim praćenjem krvnog tlaka.
Antihipertenzivni učinak olmesartana/amlodipina bio je sličan bez obzira na dob i spol, a bio je sličan i u bolesnika sa i bez šećerne bolesti.
U dva otvorena, nerandomizirana ispitivanja produljenja, održana učinkovitost primjenom olmesartana/amlodipina u dozi od 40 mg/5 mg pokazana je u jednoj godini za 49-67% bolesnika.
Olmesartanmedoxomil (djelatna tvar u lijeku Olmita)
Olmesartanmedoksomil je selektivni antagonist receptora angiotenzina II tipa 1 (AT1). Olmesartanmedoksomil se brzo pretvara u farmakološki aktivni metabolit, olmesartan. Angiotenzin II je primarni vazoaktivni hormon renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava i ima značajnu ulogu u patofiziologiji hipertenzije. Učinci angiotenzina II uključuju vazokonstrikciju, stimulaciju sinteze i oslobađanje aldosterona, srčanu stimulaciju i renalnu reapsorpciju natrija. Olmesartan blokira vazokonstriktor i učinke angiotenzina II koji luče aldosteron blokirajući njegovo vezanje na ATl receptor u tkivima uključujući vaskularni glatki mišić i nadbubrežnu žlijezdu. Djelovanje olmesartana neovisno je o izvoru ili putu sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) pomoću olmezartana rezultira povećanjem razine renina u plazmi i koncentracijama angiotenzina I i II, te smanjenjem koncentracije aldosterona u plazmi.
U hipertenziji olmesartanmedoksomil uzrokuje dugotrajno smanjenje arterijskog krvnog tlaka ovisno o dozi. Nije bilo dokaza hipotenzije nakon prve doze, tahifilakse tijekom dugotrajnog liječenja niti vraćanja hipertenzije nakon prekida terapije.
Doziranje jednom dnevno s olmesartanmedoksomilom omogućuje učinkovito i uravnoteženo smanjenje krvnog tlaka tijekom 24-satnog intervala doze u bolesnika s hipertenzijom. Doziranje jednom dnevno imalo je slično smanjenje krvnog tlaka kao i doziranje dva puta dnevno s istom ukupnom dnevnom dozom.
Uz kontinuirano liječenje, maksimalno smanjenje krvnog tlaka se postiže 8 tjedana nakon početka terapije, iako se značajan udio učinka na snižavanje krvnog tlaka može primijetiti već nakon 2 tjedna liječenja.
Učinak olmesartanmedoksomila na mortalitet i morbiditet još uvijek nije poznat.
U ispitivanju ROADMAP (ROADMAP, engl. Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) se u 4447 bolesnika s šećernom bolesti tipa 2, normoalbuminurijom i najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika istraživalo može li liječenje olmesartanom odgoditi početak nastanka mikroalbuminurije. Tijekom medijana trajanja praćenja od 3,2 godine, bolesnici su primali ili olmesartan ili placebo uz druge dodatne antihipertenzive, osim ACE inhibitora ili blokatora angiotenzinskih receptora.
Za primarni ishod ispitivanje je u korist olmesartana dokazalo značajno smanjenje rizika u vremenu prije nastupa mikroalbuminurije. Nakon korekcije razlika u krvnom tlaku, ovo smanjenje rizika više nije bilo statistički značajno. 8,2% (178 od 2160) bolesnika u skupini koja je dobivala olmesartan i 9,8% (210 od 2139) u skupini koja je dobivala placebo razvilo je mikroalbuminuriju.
Za sekundarne ishode, kardiovaskularni događaji zabilježeni su u 96 bolesnika (4,3%) liječenih olmesartanom i 94 bolesnika (4,2%) koji su dobivali placebo. Incidencija kardiovaskularnog mortaliteta bila je veća u skupini liječenoj olmesartanom u usporedbi sa skupinom koja je dobivala placebo (15 bolesnika (0,7%) naspram 3 bolesnika (0,1%)), unatoč sličnim stopama za ne-smrtonosni
moždani udar (14 bolesnika (0,6%) naspram 8 bolesnika (0,4%)), ne-smrtonosni infarkt miokarda (17
bolesnika (0,8%) naspram 26 bolesnika (1,2%)) i mortalitet koji nema kardiovaskularne uzroke (11 bolesnika (0,5%) naspram 12 bolesnika (0,5%)). Ukupni mortalitet kod primjene olmesartana brojčano je bio veći (26 bolesnika (1,2%) naspram 15 bolesnika (0,7%)), za što je uglavnom bio zaslužan veći broj smrtonosnih kardiovaskularnih događaja.
Ispitivanje ORIENT (ORIENT; engl. Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) istraživalo je učinke olmesartana na bubrežne i kardiovaskularne ishode u 577 randomiziranih bolesnika Japanaca i Kineza sa šećernom bolesti tipa 2 s manifestnom nefropatijom. Tijekom medijana praćenja od 3,1 godine, bolesnici su primali ili olmesartan ili placebo
uz druge antihipertenzive, uključujući ACE inhibitore.
Primarni kompozitni ishod (vrijeme do prvog događaja udvostručenja kreatinina u serumu, bolesti bubrega u zadnjem stadiju, smrtni slučajevi od svih uzroka) javio se u 116 bolesnika u skupini liječenoj olmesartanom (41,1%) i 129 bolesnika u skupini koja je dobivala placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75 do 1,24); p=0,791). Kompozitni sekundarni kardiovaskularni ishod pojavio se u 40 bolesnika liječenih olmesartanom (14,2%) i 53 bolesnika koji su dobivali placebo (18,7%). Ovaj je kompozitni kardiovaskularni ishod uključivao smrt od kardiovaskularnih uzroka u 10 (3,5%) bolesnika koji su primali olmesartan naspram 3 (1,1%) onih koji su primali placebo, ukupni mortalitet u 19 (6,7%) naspram 20 (7,0%) bolesnika, ne-smrtonosni moždani udar kod 8 (2,8%) naspram 11 (3,9%)
osoba i ne-smrtonosni infarkt miokarda u 3 (1,1%) naspram 7 (2,5%) osoba.
Amlodipin (djelatna tvar u lijeku Olmita)
Amlodipin je blokator kalcijevih kanala koji inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona kroz potencijalno ovisne L-tip kanale u srce i glatke mišiće. Eksperimentalni podaci upućuju na to da se amlodipin veže na oba mjesta vezanja dihidropiridina i ne-dihidropiridina. Amlodipin je relativno selektivan u žilama, s većim učinkom na stanice vaskularnih glatkih mišića nego na stanice srčanih mišića. Antihipertenzivni učinak amlodipina proizlazi iz izravnog relaksirajućeg učinka na glatke mišiće arterija, što dovodi do snižavanja perifernog otpora i time krvnog tlaka.
U hipertenzivnih bolesnika, amlodipin uzrokuje dugotrajno smanjenje arterijskog krvnog tlaka ovisno o dozi. Nije bilo dokaza hipotenzije prve doze, tahiflakse tijekom dugotrajnog liječenja ili povratne hipertenzije nakon naglih prestanka terapije.
Nakon primjene terapijskih doza hipertenzivnim bolesnicima, amlodipin proizvodi učinkovito sniženje krvnog tlaka u ležećim, sjedećim i stojećim položajima. Dugotrajna primjena amlodipina nije povezana s značajnim promjenama brzine otkucaja srca ili razine kateholamina u plazmi. U hipertenzivnih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina smanjuju rezistenciju na bubrežnu vaskularnost i povećavaju brzinu glomerularne filtracije i učinkovit protok bubrežne plazme, bez promjene filtracijske frakcije ili proteinurije.
Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti u bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje u smislu podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničke simptomatologije.
U placebom kontroliranom ispitivanju (PRAISE) u kojemu su procjenjivani bolesnici sa zatajivanjem srca NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazalo se da amlodipin ne dovodi do porasta rizika od smrtnosti, odnosno kombinirane smrtnosti i pobola u bolesnika sa zatajivanjem srca.
U nastavku dugotrajnog placebom kontroliranog ispitivanja (PRAISE-2) amlodipina u bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza za ishemijsku bolest u podlozi, a koji su uzimali stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U istih bolesnika zabilježena je veća učestalost plućnog edema povezana s primjenom amlodipina, unatoč tomu da nema značajne razlike u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom.
Liječenje za prevenciju srčanog udara (ALLHAT)
Randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje smrtnosti i pobola pod nazivom ‘Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial’ (ALLHAT) provedeno je kako bi se usporedili noviji lijekovi: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije u usporedbi s tiazidskim diuretikom, klortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.
Ukupno je randomizirano 33 357 bolesnika s hipertenzijom u dobi od 55 godina i više koji su praćeni
u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika koronarne bolesti srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest srca (ukupno 51,5%), dijabetes tipa II (36,1%), HDL kolesterol <35 mg/dL (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticiranu hipertrofiju lijevog ventrikula (20,9%), pušenje cigareta (21,9%).
Primarni cilj ispitivanja je bila kombinacija smrtonosne koronarne bolesti srca i nesmrtonosnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom cilju između terapije koja se temeljila na amlodipinu i one koja se temeljila na klortalidonu: relativni rizik (RR) 0,98 95% CI (granice pouzdanosti 0,90-1,07), p=0,65. Među sekundarnim ciljevima, incidencija zatajivanja srca (komponenta zbirnog kombiniranog kardiovaskularnog cilja ispitivanja) bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom skupinom (10,2% prema 7,7% RR 1, 38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u smrtnosti od svih uzroka između amlodiponske i klortalidonske skupine (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).
Druge informacije:
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su brojčano bili učestaliji u skupini koja je dobivala aliskiren nego u onoj koja je dobivala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je dobivala aliskiren nego u onoj koja je dobivala placebo.
Kombinacija fiksne doze olmesartan/amlodipin
Nakon peroralnog unosa kombinacije fiksne doze olmesartana/amlodipina, vršne koncentracije olmesartana i amlodipina u plazmi postižu se od 1,5 do 2 sata i 6 do 8 sati. Stopa i opseg apsorpcije dviju djelatnih tvari iz kombinacije fiksne doze olmesartana/amlodipina su ekvivalentne brzini i stupnju apsorpcije nakon unosa dviju komponenti u zasebnim tabletama. Hrana ne utječe na bioraspoloživost olmesartana i amlodipina iz lijeka Olmita.
Olmesartanmedoksomil (djelatna tvar lijeka Olmita)
Apsorpcija i distribucija
Olmesartanmedoksomil je predlijek. Brzo se pretvara u farmakološki aktivan metabolit, olmesartan, pomoću esteraza u sluznici crijeva i u portalnoj krvi za vrijeme apsorpcije iz probavnog sustava. Nije uočen nepromijenjeni olmesartanmedoksomil ili nepromijenjeni dio bočnog lanca medoksomila ni u
plazmi ni u izlučevinama. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti olmesartana iz formulacije tablete bila je 25,6%.
Srednja vrijednost vršne koncentracije olmesartana u plazmi (Cmax) postiže se u roku od oko 2 sata nakon oralnog doziranja olmesartanmedoksomila, a koncentracije olmesartana u plazmi rastu približno linearno s povećanjem pojedinačnih oralnih doza i do 80 mg.
Hrana ima minimalan učinak na bioraspoloživost olmesartana i stoga se olmesartanmedoksomil može primjenjivati sa ili bez hrane.
U farmakokinetici olmesartana nisu uočene klinički važne razlike vezane za spol.
Olmesartan se u velikoj mjeri veže na proteine u plazmi (99,7%), ali postoji nizak potencijal za klinički značajne interakcije pomaka vezanja proteina između olmesartana i drugih istodobno primijenjenih lijekova s visokim vezivanjem (kao što potvrđuje manjak klinički značajne interakcije između olmesartanmedoksomila i varfarina). Vezanje olmesartana na krvne stanice je zanemarivo. Srednji vrijednost volumena distribucije nakon intravenskog doziranja je niska (16 – 29 l).
Biotransformacija i eliminacija
Ukupni klirens iz plazme obično je bio 1,3 l/h (CV, 19%), a bio je relativno spor u usporedbi s krvotokom u jetri (oko 90 l/h). Nakon pojedinačne oralne doze olmesartanmedoksomila označenog s 14C, 10 – 16% primijenjene radioaktivnosti izlučeno je urinom (najveći dio u roku od 24 sata od primjene doze), a preostali dio nađene radioaktivnosti izlučen je fecesom. Na temelju sistemske raspoloživosti od 25,6% može se izračunati da se apsorbirani olmesartan eliminira i izlučivanjem kroz bubrege (oko 40%) i izlučivanjem kroz hepatobilijarni sustav (oko 60%). Sva zabilježena radioaktivnost identificirana je kao olmesartan. Nije nađen nijedan drugi značajan metabolit.
Enterohepatičko kruženje olmesartana je minimalno. Budući da se velik udio olmesartana izlučuje putem žuči, kontraindicirana je primjena u bolesnika s bilijarnom opstrukcijom (vidjeti dio 4.3).
Terminalni poluvijek eliminacije olmesartana kretao se između 10 i 15 sati nakon višestrukih oralnih doziranja. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon prvih nekoliko doza, a nikakvo daljnje nakupljanje nije bilo vidljivo nakon 14 dana ponovljenog doziranja. Bubrežni klirens bio je približno 0,5 – 0,7 l/h te neovisan o dozi.
Interakcije s drugim lijekovima
Sekvestrant žučne kiseline kolesevelam:
Istodobna primjena 40 mg olmesartanmedoksomila i 3750 mg kolesevelamklorida u zdravih ispitanika rezultirala je sa smanjenjem vrijednosti Cmax za 28% i smanjenjem vrijednosti AUC olmesartana za 39%. Manji učinci, smanjenje vrijednosti Cmax za 4% i smanjenje vrijednosti AUC za 15% uočeni su kada je olmesartanmedoksomil primijenjen 4 sata prije kolesevelamklorida. Poluvijek eliminacije olmesartana smanjio se za 50 – 52%, bez obzira na to je li primijenjen istodobno ili 4 sata prije kolesevelamklorida (vidjeti dio 4.5).
Amlodipin (djelatna tvar lijeka Olmita)
Apsorpcija i distribucija
Nakon peroralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro apsorbira, uz vršne razine u krvi 6 do 12 sati nakon doziranja. Procijenjena apsolutna biološka raspoloživost iznosi između 64% i 80%.
Volumen raspodjele je otprilike 21 l/kg. Ispitivanja in vitro pokazala su da je oko 97,5% cirkulirajućeg amlodipna vezano za proteine plazme.
Bioraspoloživost amlodipina nije pod utjecajem hrane. Biotransformacija/eliminacija
Terminalni poluživot izlučivanja iz plazme iznosi oko 35-50 sati i sukladan je s doziranjem jednom na dan. Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri u neaktivne metabolite, dok se 10%
nepromijenjene djelatne tvari i 60% metabolita izlučuje putem urina.
Olmesartanmedoksomil i amlodipin (djelatne tvari u lijeku Olmita)
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija (dob ispod 18 godina):
Nisu dostupni farmakokinetički podaci u pedijatrijskih bolesnika.
Starije osobe (dob 65 godina ili više):
U bolesnika s hipertenzijom vrijednost AUC olmesartana u stanju dinamičke ravnoteže povećala se za oko 35% u starijih osoba (u dobi od 65 – 75 godina) te za oko 44% u vrlo starih osoba (≥ 75 godina) u usporedbi s mlađom dobnom skupinom (vidjeti dio 4.2). To može barem djelomice biti povezano sa smanjenjem srednje vrijednosti funkcije bubrega u ovoj skupini bolesnika. Međutim, preporučeni režim doziranja za starije osobe je isti, iako je potreban oprez kod povećanje doze.
Vrijeme potrebno da se postignu vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlađih osoba. U starijih se bolesnika klirens amlodipina smanjuje, a u vezi s time povećava se vrijednost AUC (površina ispod krivulje) i poluvrijeme izlučivanja. Povećanja površine ispod krivulje i poluživota eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca bila su u skladu s očekivanjima s obzirom na dob ispitivanih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega:
U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega vrijednost AUC za olmesartan u stanju dinamičke ravnoteže povećala se u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega za 62%, u onih s umjerenim oštećenjem za 82%, a u onih s teškim oštećenjem za 179% u usporedbi sa zdravim kontrolnim skupinama (vidjeti dijelove 4.2, 4.4).
Amlodipin se opsežno metabolizira u neaktivne metabolite. Deset posto tvari izlučuje se nepromijenjeno u urinu. Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu korelirane sa stupnjem oštećenja funkcije bubrega. U tih bolesnika amlodipin se može primjenjivati u normalnoj dozi.
Amlodipin se ne dijalizira.
Oštećenje funkcije jetre:
Nakon primjene pojedinačne oralne doze, vrijednosti AUC za olmesartan bile su za 6% više u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i za 65% više u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nego kod njihovih odgovarajućih paralelnih zdravih kontrola. Nevezana frakcija olmesartana 2 sata nakon primjene doze u zdravih ispitanika iznosila je 0,26%, u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre 0,34% i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre 0,41%. Nakon ponovljenog doziranja u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost AUC za olmesartan bila je ponovno oko 65% veća nego kod paralelnih zdravih kontrola. Srednje vrijednosti Cmax za olmesartan bile su slične u ispitanika s oštećenom jetrom i u zdravih ispitanika.
Olmesartanmedoksomil nije evaluiran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4).
Dostupni su vrlo ograničeni podaci vezani uz primjenu amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, a u vezi s tim i dulje poluvrijeme izlučivanja i povećanje vrijednosti AUC (površina ispod krivulje) za otprilike 40-60% (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
