Tuzulby 40 mg tablete za žvakanje s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tuzulby 40 mg
Tuzulby je indiciran kao dio sveobuhvatnog programa liječenja deficita pažnje / hiperaktivnog poremećaja (engl. attention-deficit / hyperactivity disorder, ADHD) u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina kada se primjena samo psihoedukativnih mjera liječenja pokaže nedostatna.
Liječenje mora biti pod nadzorom specijalista za poremećaje ponašanja u dječjoj dobi.
Dijagnozu treba postaviti prema kriterijima četvrtog izdanja Dijagnostičkog i statističkog priručnika za duševne poremećaje (DSM-IV) ili prema desetoj reviziji smjernica Međunarodne klasifikacije bolesti, (ICD-10) i treba se temeljiti na potpunoj anamnezi i procjeni bolesnika. Dijagnoza se ne može postaviti samo na temelju prisutnosti jednog ili više simptoma.
Liječenje treba započeti pod nadzorom stručnjaka za poremećaje ponašanja u dječjoj/adolescentnoj dobi.
Doziranje
Tuzulby tablete za žvakanje s produljenim oslobađanjem sastoje se od komponente s trenutnim oslobađanjem (30% doze, koja osigurava brzi početak djelovanja) i komponente s produljenim oslobađanjem (70% doze, koja je osmišljena za održavanje terapijske razine u plazmi tijekom duljeg razdoblja). Ovaj lijek osmišljen je za postizanje terapeutskih razina u plazmi tijekom razdoblja od otprilike 8 sati nakon primjene (vidjeti također dio 5.2).
Titracija doze
Na početku liječenja metilfenidatom potrebno je pažljivo titrirati dozu. Titriranje doze treba započeti najnižom mogućom dozom.
Mogu biti dostupni drugi lijekovi koji sadrže metilfenidat u drugim jačinama.
Tuzulby, primijenjen kao jedna doza, osigurava usporedivu ukupnu izloženost metilfenidatu u usporedbi s istom ukupnom dozom formulacije s trenutnim oslobađanjem koja se daje dva puta dnevno.
Preporučena doza lijeka Tuzulby trebala bi biti jednaka ukupnoj dnevnoj dozi formulacije s trenutnim oslobađanjem, i ne smije premašiti ukupnu dozu od 60 mg. Primjeri su navedeni u donjoj tablici.
| Doza metilfenidata s trenutnim oslobađanjem | Doza lijeka Tuzulby |
| 10 mg metilfenidata dva puta dnevno | 20 mg jedanput dnevno |
| 15 mg metilfenidata dva puta dnevno | 30 mg jedanput dnevno |
| 20 mg metilfenidata dva puta dnevno | 40 mg jedanput dnevno |
| 30 mg metilfenidata dva puta dnevno | 60 mg jedanput dnevno |
Liječenje hiperkinetičkih poremećaja/ADHD-a u djece i adolescenata (u dobi od 6 do manje od 18
godina)
Za bolesnike u dobi od 6 do manje od 18 godina, preporučena početna doza je 20 mg peroralno jedanput dnevno ujutro. Doza se može titrirati na više ili na niže u tjednim intervalima, u koracima od 10 mg, 15 mg ili 20 mg. Doze od 10 mg i 15 mg mogu se postići lomljenjem na pola tableta od 20 mg odnosno 30 mg koje imaju razdjelnu crtu koja to omogućuje. Dozu treba prilagoditi svakom bolesniku zasebno, u skladu s njegovim potrebama liječenja i odgovorom.
Maksimalna dnevna doza metilfenidata je 60 mg za liječenje djece i adolescenata (u dobi od 6 do manje od 18 godina) s ADHD-om.
Dugotrajna (više od 12 mjeseci) primjena kod djece i adolescenata (u dobi od 6 do manje od 18 godina)
Sigurnost i djelotvornost dugotrajne primjene metilfenidata nije sustavno procijenjena u kontroliranim ispitivanjima. Liječenje metilfenidatom ne bi trebalo i ne mora biti neograničeno. Liječenje metilfenidatom obično se prekida tijekom ili nakon puberteta. Liječnik koji odluči koristiti metilfenidat tijekom duljeg razdoblja (dulje od 12 mjeseci) u djece i adolescenata (u dobi od 6 do manje od 18 godina) s ADHD-om treba periodički ponovno procijeniti dugoročnu korist primjene lijeka za pojedinog bolesnika s probnim razdobljima bez uzimanja lijeka kako bi procijenio funkcioniranje bolesnika bez farmakoterapije. Preporuča se ukidanje metilfenidata barem jednom godišnje kako bi se procijenilo djetetovo stanje (po mogućnosti tijekom školskih praznika).
Poboljšanje može biti održano kada se lijek privremeno ili trajno prekine.
Smanjenje doze i prekid
Liječenje se mora prekinuti ako se simptomi ne poboljšaju nakon odgovarajuće prilagodbe doze tijekom razdoblja od mjesec dana. Ako dođe do paradoksalnog pogoršanja simptoma ili drugih ozbiljnih nuspojava, dozu treba smanjiti ili prekinuti primjenu.
Posebne populacije
Odrasle osobe
Metilfenidat nije namijenjen za primjenu u odraslih osoba s ADHD-om. Sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene u ovoj dobnoj skupini.
Starije osobe
Metilfenidat se ne smije primjenjivati u starijih osoba. Sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene u ovoj dobnoj skupini.
Oštećenje funkcije jetre
Metilfenidat nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Potreban je oprez u tih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Metilfenidat nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Potreban je oprez u tih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Metilfenidat se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 6 godina. Sigurnost i djelotvornost metilfenidata u ovoj dobnoj skupini nije ustanovljena.
Način primjene
Tuzulby je namijenjen za peroralnu primjenu.
Tuzulby se uzima peroralno jedanput dnevno ujutro, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tuzulby se mora žvakati, a ne gutati cijeli ili drobiti.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Glaukom
-
Feokromocitom
-
Tijekom liječenja inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) ili unutar najmanje 14 dana od prekida uzimanja tih lijekova, zbog rizika od hipertenzivne krize (vidjeti dio 4.5).
-
Hipertireoza ili tireotoksikoza
-
Dijagnoza ili anamneza teške depresije, anoreksije nervoze/anoreksičnih poremećaja, suicidalnih sklonosti, psihotičnih simptoma, teških poremećaja raspoloženja, manije, shizofrenije, psihopatskog/graničnog poremećaj osobnosti
-
Dijagnoza ili anamneza teškog i epizodnog (tip 1) bipolarnog (afektivnog) poremećaja (koji nije dobro kontroliran)
-
Od ranije postojeći kardiovaskularni poremećaji uključujući tešku hipertenziju, zatajenje srca, arterijsku okluzivnu bolest, anginu, hemodinamski značajnu kongenitalnu bolest srca, kardiomiopatije, infarkt miokarda, potencijalno po život opasne aritmije i kanalopatije (poremećaji uzrokovani disfunkcijom ionskih kanala) (vidjeti dio 4.4)
-
Od ranije postojeći cerebrovaskularni poremećaji, cerebralna aneurizma, vaskularne abnormalnosti uključujući vaskulitis ili moždani udar ili poznati čimbenici rizika za cerebrovaskularne poremećaje
Odluka o liječenju lijekom Tuzulby mora se zasnivati na vrlo temeljitoj procjeni težine i kroničnosti djetetovih/adolescentovih simptoma s obzirom na njegovu dob.
Probir prije liječenja
Prije propisivanja potrebno je provesti početnu procjenu kardiovaskularnog statusa bolesnika, uključujući krvni tlak i srčanu frekvenciju. Sveobuhvatna povijest bolesti bolesnika treba dokumentirati istodobne lijekove, prošle i sadašnje medicinske i psihijatrijske komorbiditete ili simptome, obiteljsku anamnezu iznenadne srčane ili nerazjašnjene smrti ili maligne aritmije, točno bilježenje visine i težine prije liječenja na krivuljama rasta (vidjeti dio 4.3).
Dugotrajna primjena (više od 12 mjeseci) u djece i adolescenata
Sigurnost i djelotvornost dugotrajne primjene metilfenidata nije sustavno procijenjena u kontroliranim ispitivanjima. Liječenje metilfenidatom ne bi trebalo i ne mora biti neograničeno. Liječenje metilfenidatom obično se prekida tijekom ili nakon puberteta. Bolesnici na dugotrajnoj terapiji (tj. dulje od 12 mjeseci) moraju imati pažljivo kontinuirano praćenje u skladu sa smjernicama u dijelovima 4.2 i 4.4 za kardiovaskularni status, rast, apetit, razvoj de novo ili pogoršanje već postojećih psihijatrijskih poremećaja. Psihijatrijski poremećaji koje treba pratiti opisani su u nastavku, a uključuju (između ostalih) motoričke ili vokalne tikove, agresivno ili neprijateljsko ponašanje, agitaciju, anksioznost, depresiju, psihozu, maniju, iluzije, razdražljivost, nedostatak spontanosti, povlačenje i pretjerana perseveracija.
Liječnik koji odluči koristiti metilfenidat tijekom duljeg razdoblja (preko 12 mjeseci) u djece i adolescenata s ADHD-om treba periodički ponovno procijeniti dugoročnu korist primjene lijeka za svakog bolesnika zasebno, s probnim razdobljima bez uzimanja lijeka kako bi procijenio funkcioniranje bolesnika bez farmakoterapije. Preporuča se ukidanje primjene metilfenidata barem jednom godišnje kako bi se procijenilo stanje djeteta/adolescenta (po mogućnosti tijekom školskih praznika). Poboljšanje može biti održano kada se lijek privremeno ili trajno prekine.
Kardiovaskularni status
Bolesnici kod kojih se razmatra uvođenje liječenja stimulansima trebaju imati detaljnu anamnezu (uključujući procjenu obiteljske anamneze s obzirom na iznenadne događaje srčane ili neobjašnjive smrti ili maligne aritmije) i fizički pregled kako bi se procijenila prisutnost srčane bolesti te bi trebali imati dodatnu procjenu specijaliste kardiologa ako početni nalazi ukazuju na takvu anamnezu ili bolest. Bolesnici koji tijekom liječenja metilfenidatom razviju simptome kao što su palpitacije, bol u prsištu pri naporu, neobjašnjivu sinkopu, dispneju ili druge simptome koji upućuju na srčanu bolest, trebaju proći hitnu specijalističku kardiološku obradu.
Analize podataka iz kliničkih ispitivanja metilfenidata u djece i adolescenata s ADHD-om pokazale su da bolesnici koji koriste metilfenidat mogu obično doživjeti promjene u dijastoličkom i
sistoličkom krvnom tlaku za više od 10 mmHg u odnosu na kontrolnu skupinu. Kratkoročne i dugoročne kliničke posljedice ovih kardiovaskularnih učinaka u djece i adolescenata nisu poznate, ali se ne može isključiti mogućnost kliničkih komplikacija kao rezultat učinaka primijećenih u podacima iz kliničkih ispitivanja. Potreban je oprez u liječenju bolesnika čija bi osnovna medicinska stanja mogla biti ugrožena porastom krvnog tlaka ili srčane frekvencije. Vidjeti dio 4.3 za stanja u kojima je liječenje metilfenidatom kontraindicirano.
Kardiovaskularni status treba pažljivo pratiti. Krvni tlak i puls treba zabilježiti na centilnoj krivulji pri svakoj prilagodbi doze, a zatim najmanje svakih 6 mjeseci.
Iznenadna smrt i već postojeće strukturne abnormalnosti srca ili drugi ozbiljni srčani poremećaji
Zabilježena je iznenadna smrt povezana s upotrebom stimulansa središnjeg živčanog sustava (SŽS) u uobičajenim dozama u djece i adolescenata, od kojih su neka imala strukturne srčane abnormalnosti ili druge ozbiljne probleme sa srcem. Iako neki ozbiljni srčani problemi sami po sebi mogu dovesti do povećanog rizika od iznenadne smrti, stimulansi se ne preporučuju u djece ili adolescenata s poznatim srčanim strukturnim abnormalnostima, kardiomiopatijom, ozbiljnim poremećajima srčanog ritma ili drugim ozbiljnim srčanim problemima koji ih mogu dovesti do povećane vulnerabilnosti na simpatomimetičke učinke stimulansa.
Zloporaba i kardiovaskularni događaji
Zloporaba stimulansa SŽS-a može biti povezana s iznenadnom smrću i drugim ozbiljnim kardiovaskularnim nuspojavama.
Cerebrovaskularni poremećaji
Vidjeti dio 4.3 za cerebrovaskularna stanja u kojima je liječenje metilfenidatom kontraindicirano. Nakon početka liječenja metilfenidatom, bolesnike s dodatnim čimbenicima rizika (kao što su kardiovaskularne bolesti u anamnezi, istodobna primjena lijekova koji povisuju krvni tlak) potrebno je pri svakom pregledu procijeniti na neurološke znakove i simptome.
Čini se da je cerebralni vaskulitis vrlo rijetka idiosinkratična reakcija na izloženost metilfenidatu. Malo je dokaza koji upućuju na to da se mogu identificirati bolesnici s većim rizikom, a početna pojava simptoma može biti prvi pokazatelj podležećeg kliničkog problema. Rana dijagnoza, temeljena na visokom indeksu sumnje, može omogućiti brzo ukidanje metilfenidata i rano liječenje.
Dijagnozu stoga treba razmotriti kod svakog bolesnika koji tijekom terapije metilfenidatom razvije nove neurološke simptome koji su u skladu s cerebralnom ishemijom. Ovi simptomi mogu uključivati jaku glavobolju, utrnulost, slabost, paralizu i oštećenje koordinacije, vida, govora, jezičnih sposobnosti ili pamćenja.
Psihijatrijski poremećaji
Komorbiditet psihijatrijskih poremećaja kod ADHD-a čest je i treba ga uzeti u obzir pri propisivanju stimulansa. U slučaju novih psihijatrijskih simptoma ili egzacerbacije već postojećih psihijatrijskih poremećaja, metilfenidat se ne smije davati osim ako dobrobit nije veća od rizika za bolesnika.
Razvoj novih ili pogoršanje postojećih psihijatrijskih poremećaja treba pratiti pri svakoj prilagodbi doze, zatim najmanje svakih 6 mjeseci i pri svakoj posjeti. Možda će biti potrebno prekinuti liječenje.
Pogoršanje već postojećih psihotičnih ili maničnih simptoma
U psihotičnih bolesnika primjena metilfenidata može pogoršati simptome poremećaja ponašanja i poremećaja mišljenja.
Pojava novih psihotičnih ili maničnih simptoma
Psihotični simptomi nastali tijekom liječenja (vizualne/taktilne/slušne halucinacije i iluzije) ili manija u djece i adolescenata bez prethodne anamneze psihotične bolesti ili manije može biti uzrokovana metilfenidatom u uobičajenim dozama (vidjeti dio 4.8). Ako se pojave manični ili psihotični simptomi, potrebno je razmotriti moguću uzročnu ulogu metilfenidata, a možda će biti potrebno prekinuti liječenje.
Agresivno ili neprijateljsko ponašanje
Liječenje stimulansima može uzrokovati pojavu ili pogoršanje postojećeg agresivnog ili neprijateljskog ponašanja. Bolesnike liječene metilfenidatom potrebno je pomno nadzirati zbog moguće pojave ili pogoršanja agresivnog ili neprijateljskog ponašanja na početku liječenja, pri svakoj prilagodbi doze, a potom najmanje svakih 6 mjeseci i prilikom svakog posjeta. Liječnici bi trebali procijeniti potrebu za prilagodbom režima liječenja u bolesnika s promjenama u ponašanju imajući na umu da će možda biti prikladno provesti titraciju naviše ili naniže.
Sklonost samoubojstvu
Bolesnike u kojih se tijekom liječenja ADHD-a pojave suicidalne ideje ili ponašanja ili se pogoršaju postojeće, treba odmah pregledati njihov liječnik. Treba razmotriti mogućnost egzacerbacije podležećeg psihijatrijskog stanja i mogućnost uzročne uloge liječenja metilfenidatom. Možda će biti potrebno liječiti podležeće psihijatrijsko stanje, odnosno razmotriti moguću potrebu prekida uzimanja metilfenidata.
Tikovi
Metilfenidat je povezan s pojavom ili pogoršanjem motoričkih i verbalnih tikova. Zabilježeno je i pogoršanje Touretteovog sindroma. Prije primjene metilfenidata treba procijeniti obiteljsku anamnezu i provesti kliničku procjenu tikova ili Tourettova sindroma u djece. Tijekom liječenja metilfenidatom bolesnike treba redovito nadzirati zbog moguće pojave ili pogoršanja tikova. Praćenje treba biti pri svakoj prilagodbi doze, a zatim najmanje svakih 6 mjeseci ili pri svakoj posjeti.
Anksioznost, agitacija ili napetost
Metilfenidat je povezan s pogoršanjem već postojeće anksioznosti, agitacije ili napetosti. Klinička procjena anksioznosti, agitacije ili napetosti trebala bi prethoditi primjeni metilfenidata, a tijekom liječenja bolesnike je potrebno redovito pratiti zbog moguće pojave ili pogoršanja ovih simptoma, i to pri svakoj prilagodbi doze, a zatim najmanje svakih 6 mjeseci ili prilikom svake posjete.
Oblici bipolarnog poremećaja
Potreban je poseban oprez pri korištenju metilfenidata za liječenje ADHD-a u bolesnika s komorbidnim bipolarnim poremećajem (uključujući neliječeni bipolarni poremećaj tipa 1 ili druge oblike bipolarnog poremećaja) zbog bojazni od mogućeg precipitiranja mješovitih/maničnih epizoda kod takvih bolesnika. Prije početka liječenja metilfenidatom, u bolesnika s komorbidnim depresivnim simptomima potrebno je napraviti odgovarajući probir kako bi se utvrdilo jesu li pod rizikom od bipolarnog poremećaja; takav bi pregled trebao uključivati detaljnu psihijatrijsku povijest bolesti, uključujući obiteljsku povijest samoubojstva, bipolarnog poremećaja i depresije. U ovih je bolesnika ključno pažljivo kontinuirano praćenje (vidjeti prethodni odlomak “Psihijatrijski poremećaji” i
dio 4.2). Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave simptoma, i to kod svakog prilagođavanja doze, zatim najmanje svakih 6 mjeseci i pri svakom posjetu.
Rast
Prijavljeno je umjereno smanjeno dobivanje na težini i zastoj u rastu kod dugotrajne primjene metilfenidata u djece (vidjeti dio 4.8).
Proučavaju se učinci metilfenidata na konačnu visinu i konačnu težinu te su za sada nepoznati.
Tijekom liječenja metilfenidatom potrebno je pratiti rast: visinu, težinu i apetit treba bilježiti najmanje svakih 6 mjeseci uz bilježenje na krivuljama rasta. Bolesnici koji ne rastu ili ne dobivaju na visini ili težini kako se očekuje, možda će trebati prekinuti liječenje.
Napadaji
Metilfenidat treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s epilepsijom. Metilfenidat može sniziti konvulzivni prag u bolesnika s anamnezom napadaja, u bolesnika s prethodnim EEG abnormalnostima u odsutnosti napadaja, i rijetko u bolesnika bez anamneze konvulzija i bez EEG abnormalnosti. Ako se učestalost napadaja poveća ili se pojave novi napadaji, potrebno je prekinuti primjenu metilfenidata.
Zloporaba, pogrešna uporaba i prosljeđivanje lijek u nedopuštene svrhe
Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog rizika od prosljeđivanja lijeka u nedopuštene svrhe, pogrešne uporabe i zloporabe metilfenidata.
Metilfenidat treba koristiti s oprezom u bolesnika s poznatom ovisnošću o drogama ili alkoholu zbog mogućnosti zlouporabe, pogrešne uporabe ili prosljeđivanja lijeka u nedopuštene svrhe.
Kronična zloporaba metilfenidata može dovesti do izrazite tolerancije i psihološke ovisnosti s različitim stupnjevima abnormalnog ponašanja. Mogu se pojaviti istinske psihotične epizode, osobito kao odgovor na roditeljsko zlostavljanje.
Prilikom odlučivanja o liječenju ADHD-a potrebno je uzeti u obzir dob bolesnika, prisutnost čimbenika rizika za poremećaj uporabe psihoaktivnih tvari (kao što je komorbidni poremećaj ponašanja sa suprotstavljanjem i prkošenjem (engl. oppositional-defiant disorder, ODD) ili poremećaj ophođenja (engl. conduct disorder) i bipolarni poremećaj), prethodnu ili trenutnu zloporabu psihoaktivnih tvari. Potreban je oprez kod emocionalno nestabilnih bolesnika, kao što su oni s poviješću ovisnosti o drogama ili alkoholu jer takvi bolesnici mogu samoinicijativno povećati dozu.
Za neke bolesnike koji su visokorizični za zloporabu psihoaktivnim tvarima, metilfenidat ili drugi stimulansi možda neće biti prikladni te treba razmotriti liječenje bez stimulansa.
Sindrom ustezanja
Potreban je pažljiv nadzor tijekom prekida primjene, jer to može razotkriti depresiju kao i kroničnu pretjeranu aktivnost. Nekim bolesnicima može biti potrebno dugotrajno praćenje.
Potreban je pažljiv nadzor tijekom ukidanja primjene lijeka zbog postojeće zlouporabe jer može doći do teške depresije.
Odabir formulacije metilfenidata
O odabiru formulacije lijeka koji sadrži metilfenidat morat će odlučiti nadležni liječnik specijalist na individualnoj osnovi i ovisi o planiranom trajanju učinka.
Probir na droge
Ovaj lijek sadrži metilfenidat koji može uzrokovati lažno pozitivan laboratorijski test na amfetamine, osobito kod probira imunotestom.
Insuficijencija bubrega ili jetre
Nema iskustva s primjenom metilfenidata u bolesnika s bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom.
Hematološki učinci
Dugoročna sigurnost liječenja metilfenidatom nije u potpunosti poznata. U slučaju leukopenije, trombocitopenije, anemije ili drugih promjena, uključujući one koje ukazuju na ozbiljne bubrežne ili jetrene poremećaje, treba razmotriti prekid liječenja.
Prijapizam
Dugotrajne i bolne erekcije prijavljene su povezano s lijekovima koji sadrže metilfenidat, uglavnom u vezi s promjenom režima liječenja metilfenidatom. Bolesnici koji razviju abnormalno duge ili česte i bolne erekcije trebaju odmah potražiti liječničku pomoć.
Pomoćna tvar(i) s poznatim učinkom :
aspartam (E 951)
Tuzulby 20 mg tablete za žvakanje s produljenim oslobađanjem sadrže 6,1 mg aspartama (E 951) u jednoj tableti.
Tuzulby 30 mg tablete za žvakanje s produljenim oslobađanjem sadrže 9,15 mg aspartama (E 951) u jednoj tableti.
Tuzulby 40 mg tablete za žvakanje s produljenim oslobađanjem sadrže 12,2 mg aspartama (E 951) u jednoj tableti.
Aspartam je izvor fenilalanina. Može biti štetan u slučaju postojanja fenilketonurije, rijetkog genetskog poremećaja kod kojeg dolazi dao nakupljanja fenilalanin jer ga tijelo ne može ukloniti na odgovarajući način.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti za žvakanje s produljenim
oslobađanjem, tj. zanemarive količine natrija.
Povišeni intraokularni tlak i glaukom
Zabilježene su prijave povišenog intraokularnog tlaka i glaukoma (uključujući glaukom otvorenog kuta i glaukom zatvorenog kuta) povezanih s liječenjem metilfenidatom (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima je potrebno savjetovati da se obrate svom liječniku u slučaju pojave simptoma koji ukazuju na povišeni intraokularni tlak i glaukom. U slučaju povišenja intraokularnog tlaka potrebno je savjetovati se s oftalmologom i razmotriti prekid primjene metilfenidata (vidjeti dio 4.3). Preporučuje se oftalmološko praćenje bolesnika koji u anamnezi imaju povišeni intraokularni tlak.
Farmakokinetička interakcija
Nije poznato kako metilfenidat utječe na plazmatsku koncentraciju istodobno primijenjenih lijekova. Stoga se preporučuje oprez pri kombiniranju metilfenidata s drugim lijekovima, osobito onima s uskim terapijskim prozorom.
Citokrom P450 ne metabolizira metilfenidat u klinički značajnoj mjeri. Ne očekuje se da će induktori ili inhibitori citokroma P450 imati značajan utjecaj na farmakokinetiku metilfenidata. S druge strane, d- i l- enantiomeri metilfenidata ne inhibiraju u relevantnoj mjeri citokrom P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A.
Međutim, postoje izvješća koja ukazuju da metilfenidat može inhibirati metabolizam kumarinskih antikoagulansa, antikonvulziva (npr. fenobarbitala, fenitoina, primidona) i nekih antidepresiva (triciklički antidepresivi i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina). Pri započinjanju i prekidu liječenja metilfenidatom može biti potrebno prilagoditi dozu ovih lijekova kada se oni već uzimaju i utvrditi koncentracije lijeka u plazmi (ili za kumarinske lijekove odrediti vremena koagulacije).
Farmakodinamičke interakcije
Antihipertenzivni lijekovi
Metilfenidat može smanjiti učinkovitost lijekova koji se koriste za liječenje hipertenzije.
Primjena s lijekovima koji povisuju krvni tlak
Savjetuje se oprez u bolesnika koji se liječe istodobno metilfenidatom i drugim lijekovima koji također mogu povisiti krvni tlak (vidjeti također dijelove o kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim stanjima u dijelu 4.4).
Zbog moguće hipertenzivne krize, metilfenidat je kontraindiciran u bolesnika koji se liječe (trenutačno ili unutar prethodna dva tjedna) MAO inhibitorima (vidjeti dio 4.3).
Primjena s alkoholom
Alkohol može pojačati nuspojave psihoaktivnih lijekova u SŽS-u, uključujući metilfenidat.
Stoga se savjetuje da se bolesnici tijekom liječenja suzdrže od alkohola.
Primjena s halogeniranim anesteticima
Postoji rizik od naglog povećanja krvnog tlaka i srčane frekvencije tijekom kirurškog zahvata. Ako se planira kirurški zahvat, liječenje metilfenidatom ne smije se koristiti na dan kirurškog zahvata.
Primjena s centralno djelujućim α2-agonistima (npr. klonidin)
Ozbiljne nuspojave, uključujući iznenadnu smrt, prijavljene su pri istodobnoj primjeni s klonidinom. Sigurnost primjene metilfenidata u kombinaciji s klonidinom ili drugim alfa-2 agonistima centralnog djelovanja nije sustavno procijenjena.
Primjena s dopaminergičkim lijekovima
Preporučuje se oprez pri primjeni metilfenidata s dopaminergičkim lijekovima, uključujući antipsihotike. Budući da je predominantno djelovanje metilfenidata povećanje izvanstaničnih razina dopamina, metilfenidat može biti povezan s farmakodinamičkim interakcijama kada se primjenjuje istodobno s izravnim i neizravnim agonistima dopamina (uključujući DOPA-u i tricikličke antidepresive) ili s antagonistima dopamina uključujući antipsihotike.
Trudnoća
Podaci iz kohortne studije od ukupno oko 3400 trudnoća izloženih u prvom tromjesečju ne ukazuju na povećan rizik od ukupnih urođenih mana. Postojala je malo povećana pojavnost srčanih malformacija (zbirni prilagođeni relativni rizik, 1,3; 95% CI, 1,0-1,6) što odgovara 3 dodatna dojenčeta rođena s kongenitalnim srčanim malformacijama na svakih 1000 žena koje su primale metilfenidat tijekom prvog tromjesečja trudnoće, u usporedbi s trudnoćama koje nisu bile izložene. Slučajevi neonatalne kardiorespiratorne toksičnosti, posebno fetalne tahikardije i respiratornog distresa prijavljeni su u spontanim prijavama.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3).
Metilfenidat se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako se na temelju kliničke situacije ne odluči da bi odgađanje liječenja moglo predstavljati veći rizik za trudnoću.
Dojenje
Metilfenidat je otkriven u mlijeku žena liječenih metilfenidatom.
Postoji jedno izvješće o slučaju dojenčeta kod kojeg je došlo do neodređenog smanjenje težine tijekom razdoblja izloženosti, ali se oporavilo i dobilo na težini nakon što je majka prekinula liječenje metilfenidatom.
Rizik za novorođenče/dojenčad ne može se isključiti.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom metilfenidat uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učinku metilfenidata na plodnost u ljudi. Metilfenidat nije umanjio plodnost u mužjaka ili ženki miševa.
U ispitivanjima na životinjama nisu primijećeni klinički značajni učinci na plodnost.
Metilfenidat umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Metilfenidat može uzrokovati omaglicu, pospanost i smetnje vida uključujući smetnje akomodacije, diplopiju i zamagljen vid. Bolesnike treba upozoriti na ove nuspojave i savjetovati im da, ako se pojave, trebaju izbjegavati potencijalno opasne aktivnosti kao što su vožnja ili rad sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Općenito, najčešće nuspojave povezane s liječenjem metilfenidatom, prijavljene s učestalošću
„vrlo često“, bile su smanjeni apetit, nesanica, nervoza, glavobolja, mučnina i suha usta. Tablični popis nuspojava
Tablica 1, prikazana u nastavku, navodi sve nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja i tijekom praćenja nakon stavlja lijeka u promet, kao i one koje su prijavljene s drugim formulacijama metilfenidatklorida. Ako su učestalosti nuspojava prijavljenih za metilfenidat i druge formulacije metilfenidatklorida bile međusobno različite, korištena je najveća učestalost iz obje baze podataka.
Procjena učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i < 1/10); manje često (≥1/1000 do < 1/100); rijetko (≥1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | leukopenija, trombocitopenija anemija, trombocitopenijska purpura | Vrlo rijetko |
| Pancitopenija | Nepoznato | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Reakcije preosjetljivosti kao što su angioneurotski edem, anafilaktičke reakcije, oticanje ušne školjke, stanja s buloznimpromjenama, stanja s | Manje često |
| eksfolijativnim promjenama, urtikarija, svrbež*, osip i erupcije * | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane* | Smanjen apetit ** | Vrlo često |
| Anoreksija, umjereno smanjenatežina, usporeno dobivanje na visini* | Često | |
| Psihijatrijski poremećaji * | Nesanica, nervoza | Vrlo često |
| Abnormalno ponašanje, agresivnost*, nestabilan afekt, agitacija*, anoreksija, anksioznost*, depresija*, razdražljivost, nemir** poremećaj spavanja**, smanjen libido**,napad panike, stres, bruksizam | Često | |
| Hipervigilnost, slušne, vidne i taktilne halucinacije*, promijenjeno raspoloženje, promjene raspoloženja, ljutnja, suicidalne ideje*, plačljivost, psihotični poremećaji*, tikovi*, pogoršanje već postojećih tikova ili Tourettova sindroma*, napetost*, emocionalnosiromaštvo | Manje često | |
| Manija*, dezorijentacija, poremećaj libida | Rijetko | |
| Opsesivno-kompulzivni poremećaj (uključujući trihotilomaniju idermatilomaniju) | Rijetko | |
| Pokušaj samoubojstva, samoubojstvo*, prolaznodepresivno raspoloženje*, abnormalno razmišljanje, apatija | Vrlo rijetko | |
| Deluzije*, poremećaji mišljenja*, stanje konfuzije, ovisnost,logoreja***** | Nepoznato | |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Vrlo često |
| Tremor**, somnolencija, omaglica, diskinezija, psihomotornahiperaktivnost | Često | |
| Sedacija, akatizija, smanjen apetit | Manje često | |
| Konvulzije, koreo-atetoidni pokreti, reverzibilni ishemijski neurološki deficit, neuroleptičkimaligni sindrom (NMS) *** | Vrlo rijetko | |
| Cerebrovaskularni poremećaji* (uključujući vaskulitis, cerebralna krvarenja, cerebrovaskularne inzulte, cerebralni arteritis, cerebralnu okluziju), grand malkonvulzije*, migrena, disfemija. | Nepoznato | |
| Poremećaji oka | Diplopija, zamagljen vid | Manje često |
| Suho oko****** | Manje često | |
| Smetnje akomodacije vida, midrijaza, smetnje vida | Rijetko |
| Povišen intraokularni tlak | Nepoznato | |
| Glaukom | Nepoznato | |
| Srčani poremećaji | Tahikardija, palpitacije, aritmija | Često |
| Bol u prsištu | Manje često | |
| Angina pektoris | Rijetko | |
| Srčani zastoj, infarkt miokarda | Vrlo rijetko | |
| Supraventrikularna tahikardija,bradikardija, ventrikularne ekstrasistole, ekstrasistole | Nepoznato | |
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija, periferna hladnoća ** | Često |
| Cerebralni arteritis i/ili okluzija, Raynaudov fenomen | Vrlo rijetko | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | epistaksa | nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina**, suha usta** | Vrlo često |
| Bol u abdomenu, proljev, nelagoda u želucu, povraćanje, dispepsija***, zubobolja*** | Često | |
| Konstipacija | Manje često | |
| Poremećaji jetre i žuči | Povišenja jetrenih enzima | Manje često |
| Abnormalne funkcije jetre, uključujući hepatičku komu | Vrlo rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Hiperhidroza**, alopecija, svrbež,osip, urtikarija | Često |
| Angioneurotski edem, stanja sbuloznim promjenama, stanja s eksfolijacijama | Manje često | |
| Makularni osip, eritem | Rijetko | |
| Erythema multiforme, eksfolijacijski dermatitis, fiksneerupcije uzrokovane lijekom | Vrlo rijetko | |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | Artralgija | Često |
| Mijalgija, trzanje mišića, zategnutost mišića | Manje često | |
| Grčevi u mišićima | Vrlo rijetko | |
| Trizmu | Nepoznato | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Hematurija | Manje često |
| Inkontinencija | Nepoznato | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Ginekomastija | Rijetko |
| Erektilna disfunkcija, prijapizam, pojačana erekcija i produljenaerekcija | Nepoznato | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Pireksija, zastoj u rastu tijekom produljene primjene u djece i adolescenata*, osjećaj nervoze,umor**, žeđ | Često |
| Bol u prsima | Manje često | |
| Iznenadna srčana smrt * | Vrlo rijetko | |
| Nelagoda u prsima, hiperpireksija | Nije poznato | |
| Pretrage | Promjene krvnog tlaka i srčane frekvencije (obično povećanje)*,smanjena tjelesna težina * | Često |
| Šum na srcu*, povišeni jetreni enzimi | Manje često | |
| Povišena alkalna fosfataza u krvi,povišen bilirubin u krvi, smanjen | Vrlo rijetko |
| broj trombocita, abnormalna bijela krvna slika |
* Vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
** Nuspojave iz kliničkih ispitivanja u odraslih bolesnika prijavljene su s većom učestalošću nego u djece i adolescenata.
*** Izvješća su bila slabo dokumentirana i u većini slučajeva bolesnici su primali i druge lijekove, tako da je uloga metilfenidata nejasna
**** Oni se obično javljaju na početku liječenja i mogu se ublažiti istodobnim unosom hrane.
***** Opisani su slučajevi zloporabe i ovisnosti, češće s formulacijama s trenutnim oslobađanjem.
****** Učestalost je izvedena iz kliničkih ispitivanja na odraslima, a ne iz podataka iz ispitivanja kod djece i adolescenata; može također biti relevantno za djecu i adolescente
Opis odabranih nuspojava
Zabilježeni su i vrlo rijetki slučajevi iznenadne smrti povezani s primjenom stimulansa središnjeg živčanog sustava u uobičajenim dozama kod djece, od kojih su neka imala strukturne srčane abnormalnosti ili druge ozbiljne probleme sa srcem. Kardiovaskularni status treba pažljivo procijeniti i pratiti (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Pri liječenju bolesnika s predoziranjem, mora se uzeti u obzir odgođeno oslobađanje metilfenidata iz formulacija s produljenim trajanjem djelovanja.
Znakovi i simptomi
Akutno predoziranje, uglavnom zbog prekomjerne stimulacije središnjeg i simpatičkog živčanog sustava, može rezultirati povraćanjem, agitacijom, tremorima, hiperrefleksijom, trzanjem mišića, konvulzijama (mogu biti praćene komom), euforijom, konfuzijom, halucinacijama, delirijem, znojenjem, navalama crvenila, glavoboljom, hiperpireksijom, tahikardijom, palpitacijama, srčanom aritmijom, hipertenzijom, midrijazom, suhoćom sluznica i rabdomiolizom.
Liječenje
Ne postoji specifičan antidot za predoziranje metilfenidatom. Liječenje se sastoji od odgovarajućih potpornih mjera.
Bolesnik mora biti zaštićen od samoozljeđivanja i vanjskih podražaja koji bi pogoršali već prisutnu prekomjernu stimulaciju. Ako znakovi i simptomi nisu prejaki i bolesnik je pri svijesti, želučani sadržaj može se evakuirati izazivanjem povraćanja ili gastričnom lavažom. Prije izvođenja gastrične lavaže, kontrolirajte agitaciju i napadaje ako su prisutni i zaštitite dišne putove. Druge mjere za gastrointestinalnu detoksikaciju uključuju davanje aktivnog ugljena i katartika. U slučaju teške intoksikacije, potrebno je pažljivo titrirati dozu benzodiazepina prije izvođenja gastrične lavaže.
Mora se osigurati intenzivna njega kako bi se održala odgovarajuća cirkulacija i respiratorna izmjena; mogu biti potrebni postupci vanjskog hlađenja za smanjenje hiperpireksije.
Djelotvornost peritonealne dijalize ili ekstrakorporalne hemodijalize kod predoziranja metilfenidatom nije ustanovljena.
Farmakološka svojstva - Tuzulby 40 mg
Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, psihostimulansi, lijekovi za ADHD i nootropi -
ATK oznaka: N06BA04. Mehanizam djelovanja
Metilfenidatklorid je stimulans središnjeg živčanog sustava (psihostimulans) s izraženijim učincima na središnje nego na motoričke aktivnosti. Metilfenidat postoji u četiri stereoizomera, pri čemu je treo-oblik farmakodinamički aktivna konfiguracija. D-izomer je farmakološki aktivniji od L-izomera.
Mehanizam djelovanja kod ljudi nije u potpunosti shvaćen; međutim, smatra se da je učinak posljedica inhibicije ponovne pohrane dopamina u striatumu bez pokretanja otpuštanja dopamina. Konkretno, metilfenidat se veže na transportere dopamina (DAT) i transportere norepinefrina (NET) koji su obično odgovorni za ponovnu pohranu ovih neurotransmitera iz sinaptičke pukotine. Blokira te prijenosnike uzrokujući povećanje sinaptičkih razina dopamina (DA) i norepinefrina (NE) te povećanje izvanstaničnog DA u striatumu, nucleus accumbens i prefrontalnom korteksu. I podtipovi DA receptora 1 (D1) i 2 (D2), kao i μ-opioidni receptor važni su za nagrađivanje i terapijske učinke MPH. Unatoč tome, mehanizam kojim metilfenidat proizvodi kognitivne i bihevioralne učinke nije jasno utvrđen.
Središnji stimulativni učinak izražava se, između ostalog, u povećanju sposobnosti koncentracije, spremnosti za djelovanje i donošenje odluka, psihofizičke aktivnosti te u suzbijanju umora i tjelesnog zamora. Neizravni simpatomimetički učinak metilfenidata kod ljudi također može dovesti do povećanja krvnog tlaka, ubrzanja pulsa i smanjenja tonusa bronhijalnih mišića. Ovi učinci obično nisu jako izraženi. Metilfenidat može smanjiti apetit i, u velikim dozama, dovesti do povećanja tjelesne temperature. Stereotipna ponašanja također se mogu pokrenuti pri visokim dozama ili nakon dugotrajne uporabe.
Populacijsko farmakokinetičko/farmakodinamičko (PK/PD) modeliranje i simulacija
Populacijski PK modeli razvijeni su za metilfenidat za formulacije s produljenim i trenutnim oslobađanjem. Pokazana je sličnost u liječenju s produljenim oslobađanjem s obzirom na PD ishod. Modeliranjem i simulacijom procijenjen je utjecaj razlika u izgledu PK profila između formulacija s produljenim i trenutnim oslobađanjem na djelotvornost, predstavljen kao SKAMP rezultat u ciljanoj populaciji djece s ADHD-om. Rezultati analize poduprli su tvrdnju o kliničkoj neinferiornosti u vremenskom okviru od 12 sati nakon doziranja za predložene formulacije s produljenim oslobađanjem u usporedbi s formulacijom s trenutnim oslobađanjem.
Ispitivanja kliničke djelotvornosti i sigurnosti
Djelotvornost metilfenidatklorida procijenjena je u multicentričnom, dozno optimiziranom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom na 90 pedijatrijskih bolesnika u laboratorijskoj učionici. Pogodni ispitanici bili su muškog ili ženskog spola, u dobi od 6 do 12 godina, s dijagnozom kombiniranog ili nepažljivog ADHD-a i potrebom za farmakološkim liječenjem njihovog stanja. Dijagnoza je provedena korištenjem Skale za procjenu afektivnih poremećaja i shizofrenije (engl. Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia,
K-SADS), Općeg kliničkog dojma težine (engl. Clinical Global Impression of Severity, CGI-S; rezultat ≥ 3) i Skale za ocjenjivanje poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (engl. Attention Deficit Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS; ≥90. percentil na podljestvici hiperaktivnost-impulzivnost, podskala nepažnje ili ukupni rezultat). Ispitivanje je započelo 6-tjednim otvorenim razdobljem optimizacije doze s početnom dozom metilfenidatklorida od 20 mg. Bolesnici su upućeni da žvaču jednu tabletu, jedanput dnevno ujutro. Doza se može titrirati u tjednim intervalima u koracima od 10 do 20 mg do postizanja optimalne doze ili maksimalne doze od 60 mg/dan. Osamdeset
i šest od 90 uključenih ispitanika ušlo je zatim u 1-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, razdoblje liječenja s paralelnim grupama, s individualno optimiziranom dozom metilfenidatklorida ili placebom. Na kraju dvostruko slijepog razdoblja primjene, ocjenjivači laboratorijskih učionica i učitelji ocjenjivali su pažnju i ponašanje ispitanika, tijekom dana koristeći Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn i Pelham (SKAMP) ljestvicu ocjenjivanja. SKAMP-kombinirani rezultat, mjeren 0, 75, 2, 4, 8, 10, 12 i 13 sati nakon doze tijekom dana u laboratorijskoj učionici na kraju dvostruko slijepog razdoblja primjene, korišten je za procjenu primarnog i ključnih sekundarnih parametara djelotvornosti.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je prosjek učinaka liječenja u svim vremenskim točkama kako je gore navedeno tijekom dana u učionici. Ključni sekundarni parametri djelotvornosti bili su početak i trajanje kliničkog učinka.
Procijenjeno je ukupno 85 ispitanika, sa srednjom vrijednosti (standardna devijacija, SD) dobi od 9,6 (1,69) godina, i muških i ženskih ispitanika, bilo hispano/latinske ili ne-hispano/latinske etničke pripadnosti, 27,1% ima nepažljivi tip ADHD-a i 72,9% ima kombinirani tip ADHD-a, od kojih svi imaju ADHD-RS na ≥90. percentilu na početku. Sveukupno, 39 (43,3%) ispitanika su prethodno uzimali lijekove. Najčešći prethodni lijekovi bili su simpatomimetici središnjeg djelovanja (37,8%).
Metilfenidatklorid je pokazao statistički značajnu superiornost u odnosu na placebo s obzirom na primarnu mjeru ishoda. Metilfenidatklorid je također pokazao poboljšanje u odnosu na placebo 0,
75, 2, 4 i 8 sati nakon doziranja. Utvrđeno je da djelotvornost metilfenidatklorida počinje 2 sata nakon uzimanja doze, a djelotvornost je održana do vremenske točke od 8 sati. Rezultati podskale SKAMP bili su usporedni s rezultatima SKAMP-Combined. Glavni rezultati primarne i ključnih sekundarnih varijabli djelotvornosti dobivenih iz ispitivanja prikazani su u tablici u nastavku (Tablica 2).
Tablica 2. Rezultati primarne i ključnih sekundarnih varijabli djelotvornosti
| Mjere ishoda za djelotvornost | Placebo | Metilfenidatklorid | Razlika u liječenju |
| Primarna mjera ishoda:SKAMP-kombinirani rezultati nakon doze na posjetu 9Prosjek za sve vremenske točke nakon doziranjanLS srednjavrijednost (SE) | 4319,1 (1,39) | 4212,1 (1,41) | -7,0 (1,99), p < 0,001 |
| Ključne sekundarne mjere ishoda: | |||
| SKAMP-kombinirani rezultati nakon | |||
| doze na posjetu 9 | 18,3 (1,60) | 10,2 (1,62) | -8,2 (2,28), p < 0,001 |
| 0.75 sati nakon doze | 20,3 (1,60) | 7,5 (1,62) | -12,8 (2,28), p < 0,001 |
| 2 sata nakon doze | 19,9 (1,60) | 7,6 (1,62) | -12,3 (2,28), p < 0,001 |
| 4 sata nakon doze | 19,4 (1,60) | 11,6 (1,62) | -7,8 (2,28), p < 0,001 |
| 8 sati nakon doze | 17,7 (1,60) | 14,3 (1,62) | -3,4 (2,28), p = 0,133 |
| 10 sati nakon doze | 19,4 (1,60) | 16,5 (1,62) | -2,9 (2,28), p = 0,206 |
| 12 sati nakon dozi | 18,5 (1,60) | 16,9 (1,62) | -1,6 (2,28), p = 0,496 |
| 13 sati nakon dozi | |||
| PERMP rezultati nakon doze na posjetu 9 | |||
| Prosjek za sve vremenske točke nakon | 43 | 42 | |
| doziranja | 103,5 (7,20) | 128,0 (7,30) | 24,5 (10,25), p = 0,017 |
| n | |||
| LS | |||
| srednja vrijednost (SE) |
LS (engl. least squares): najmanji kvadrati; PERMP (engl. Permanent Product Measure of Performance): Stalna mjera učinka lijeka; SE: standardna greška; SKAMP: Swanson, Kotin, Agler, M-Flynn i Pelhamova ljestvica ocjene.
I rezultati ljestvice Općeg kliničkog dojma težine (CGI-S) i Općeg kliničkog dojma poboljšanja (CGI-I) poboljšali su se tijekom otvorenog razdoblja optimizacije doze. Na kraju otvorene faze, smatralo se da su svi ispitanici imali ili veliko poboljšanje ili jako veliko poboljšanje na CGI-I ljestvici. Poboljšanja su također primijećena na ADHD-ocjenskoj ljestvici (RS) tijekom otvorenog
razdoblja optimizacije doze, a za većinu ispitanika se smatralo da imaju ADHD-RS odgovor. Sve sveobuhvatne psihopatološke ljestvice ocjenjivanja (engl. Comprehensive Psychopathological Rating Scales, CPRS) pokazale su smanjenje rezultata između početne vrijednosti i posjeta 8.
Apsorpcija
Djelatna tvar metilfenidatklorid brzo se i gotovo potpuno apsorbira iz tableta s trenutnim oslobađanjem. Zbog opsežnog metabolizma prvog prolaza, apsolutna bioraspoloživost bila je 22±8% za d-enantiomer i 5±3% za l-enantiomer. Vršne koncentracije u plazmi (Cmax) od približno 11 ng/ml postižu se u prosjeku 1-2 sata nakon primjene 0,30 mg/kg. Površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) i Cmax proporcionalni su dozi.
Nakon jednokratne peroralne doze od 40 mg metilfenidatklorida natašte, metilfenidat u plazmi postigao je maksimalnu koncentraciju (Cmax) s medijanom od 5 sati nakon doziranja. Cmax metilfenidata i izloženost (AUC) bili su približno 12 ng/ml odnosno 112 ng×h/ml.
Nakon jednokratne peroralne doze od 40 mg uz obrok, metilfenidatklorid pokazao je vrijednosti Cmax odnosno AUC od približno 15 ng/ml i 133 ng×h/ml. I AUC i Cmax također su bili proporcionalni dozi između raspona doza 20-40 mg nakon jednokratne doze tablete za žvakanje s produljenim oslobađanjem u zdravih ispitanika u uvjetima uzimanja uz obrok.
Postoje značajne interindividualne i intraindividualne varijacije u koncentraciji u plazmi.
Učinak hrane
Obrok s visokim udjelom masti nije imao utjecaja na vrijeme do vršne koncentracije i povećao je Cmax i sistemsku izloženost (AUC0-∞) metilfenidatu za približno 20% odnosno 4% nakon primjene jednokratne doze od 40 mg metilfenidatklorida.
Distribucija
U krvi se metilfenidat i njegovi metaboliti distribuiraju u plazmu (57%) i eritrocite (43%).
Vezanje metilfenidata i njegovih metabolita za proteine plazme je nisko 10-33%. Volumen distribucije je 2,65±1,11 L/kg za d-metilfenidat i 1,80±0,91 L/kg za l- metilfenidat.
Biotransformacija
Metilfenidat se brzo i gotovo potpuno metabolizira karboksilesterazom CES1A1. Prvenstveno se razgrađuje u ritalinatnu kiselinu. Vršne razine ritalinatne kiseline u plazmi postižu se otprilike 2 sata nakon doziranja s formulacijom s trenutnim oslobađanjem i 30 do 50 puta su više od onih kod metilfenidata. Poluvijek ritalinatne kiseline približno je dvostruko dulje od metilfenidata, a sistemski klirens je 0,17 l/h/kg. To omogućuje nakupljanje u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Budući da ritalinatna kiselina ima malu ili nikakvu farmakodinamičku aktivnost, ona ima manju terapijsku ulogu. Moguće je otkriti samo male količine hidroksiliranih metabolita (npr. hidroksimetilfenidat i hidroksiritalinatna kiselina).
Čini se da je terapijska aktivnost uglavnom ograničena na metilfenidat.
Eliminacija
Koncentracije metilfenidata u plazmi monofazno opadaju nakon peroralne primjene metilfenidatklorida. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije metilfenidata iz plazme bilo je oko 5 sati u zdravih dobrovoljaca nakon primjene jednokratne doze od 40 mg. Samo male količine (< 1%) neizmijenjenog metilfenidata pojavit će se u urinu. Većina doze izlučuje se urinom u obliku ritalinatne kiseline (60-86%), vjerojatno neovisno o pH.
Čini se da nema razlika u farmakokinetici metilfenidata između djece s hiperkinetičkim poremećajem/ADHD-om i zdravih odraslih ispitanika. Podaci o eliminaciji u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom sugeriraju da na bubrežnu eliminaciju nemetaboliziranog metilfenidata gotovo ne utječe oštećenje bubrežne funkcije. Izlučivanje bubrezima glavnog metabolita ritalinatne kiseline može biti smanjeno.
Farmaceutski podaci - Tuzulby 40 mg
Natrijev polistirensulfonat povidon (E 1201)
triacetin (E 1518) poli(vinilacetat) natrijev laurilsulfat manitol (E 421)
ksantanska guma (E 415) krospovidon (E 1202) mikrokristalična celuloza (E 460) guar guma (E 412)
aspartam (E 951) citratna kiselina aroma trešnje talk (E 553b)
koloidni hidratizirani silicijev dioksid magnezijev stearat
poli(vinilni alkohol) makrogol
polisorbat 80 (E 433)
3 godine.
Posebne mjere opreza pri čuvanju
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Bočicu čuvati dobro zatvorenu radi zaštite od vlage.
Veličina pakiranja: 28, 30 tableta za žvakanje s produljenim oslobađanjem u HDPE bočici volumena 60 ml sa spremnikom sredstva za sušenje od 2 g i zatvaračem sigurnim za djecu (PP).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja
Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.