Za liječenje teške boli koja se odgovarajuće može suzbiti samo opioidnim analgeticima.

Za simptomatsko drugolinijsko liječenje bolesnika s teškim do vrlo teškim idiopatskim sindromom nemirnih nogu nakon neuspješne dopaminergičke terapije.

Dodan je antagonist opioida nalokson, koji sprečava pojavu konstipacije uzrokovane djelovanjem opioida blokirajući djelovanje oksikodona na lokalne opioidne receptore u crijevu.

Targinact je indiciran u odraslih.

Doziranje

Analgezija

Analgetska djelotvornost Targinacta odgovara učinku oksikodonklorida u obliku tableta s produljenim oslobađanjem.

Doziranje je potrebno prilagoditi intenzitetu boli i osjetljivosti pojedinog bolesnika. Ako nije drugačije određeno, te je tablete potrebno primijeniti na sljedeći način:

Odrasli

Uobičajena početna doza za bolesnike koji nisu prije uzimali opioidne analgetike jest 10 mg/5 mg oksikodonklorida/naloksonklorida svakih 12 sati.

Dostupne su niže jačine kako bi se olakšala titracija doze na početku liječenja opioidima i za prilagodbu doze u pojedinog bolesnika.

Bolesnici koji su već uzimali opioide, liječenje mogu započeti većom dozom ovisno o njihovu prethodnu iskustvu s primjenom opioida.

Najveća dnevna doza ovih tableta jest 160 mg oksikodonklorida i 80 mg naloksonklorida. Najveća dnevna doza namijenjena je isključivo bolesnicima koji su prethodno bili održavani na stabilnoj dnevnoj dozi i kojima je bilo potrebno povećati dozu. Ako se razmatra povećanje doze, potrebna je posebna pažnja u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega i s blagim jetrenim oštećenjem. Za bolesnike koji trebaju veće doze može se razmotriti primjena dodatne doze oksikodonklorida s produljenim oslobađanjem u istim vremenskim razmacima. Pritom treba paziti da se ne prekorači

najveća dnevna doza od 400 mg oksikodonklorida s produljenim oslobađanjem. U slučaju primjene dodatne doze oksikodonklorida može biti umanjeno povoljno djelovanje naloksonklorida na funkciju crijeva.

Potpuni prekid primjene ovih tableta nakon kojeg slijedi primjena drugog opioida može uzrokovati pogoršanje funkcije crijeva.

Neki bolesnici koji uzimaju ove tablete s produljenim oslobađanjem u skladu s uobičajenim načinom doziranja, za suzbijanje probijajuće boli dodatno trebaju analgetike s trenutačnim oslobađanjem kao

„spasonosni“ lijek. Targinact je farmaceutski oblik tablete s produljenim oslobađanjem te stoga nije namijenjen za liječenje probijajuće boli. Za liječenje probijajuće boli jednokratna doza „spasonosnog lijeka“ odgovara približno 1/6 dnevne doze oksikodonklorida. Ako bolesnik treba više od dvije

„spasonosne“ doze na dan, to je obično indikacija za povećanje doziranja. Ovo povećanje doziranja treba provoditi postupno, obično svakih 1–2 dana po 5 mg/2,5 mg dva puta na dan ili, ako je neophodno, 10 mg/5 mg oksikodonklorida/naloksonklorida, dok se ne postigne stabilna doza. Cilj je titracije postići za svakog bolesnika ponaosob odgovarajuće doziranje dva puta na dan kojim će se održavati zadovoljavajuća analgezija uz primjenu spasonosnog lijeka što je manje moguće, dokle god je potrebno liječenje boli.

Targinact se primjenjuje u utvrđenoj terapijskoj dozi, prema unaprijed zadanom rasporedu, dva puta na dan. Takvo simetrično doziranje (jednaka doza ujutro i navečer) u zadanim vremenskim razmacima (svakih 12 sati) odgovara većini bolesnika. Međutim, nekim bolesnicima, ovisno o individualnom tipu boli, može biti korisnije asimetrično doziranje prilagođeno njihovu obrascu boli. Općenito treba odabrati najmanju dozu kojom se postiže učinkovita analgezija.

Pri liječenju boli koja nije posljedica maligne bolesti uobičajene dnevne doze do 40 mg/20 mg oksikodonklorida/naloksonklorida su obično dovoljne, ali ponekad su potrebne i veće doze.

Za doze koje se ne mogu postići primjenom ove jačine dostupne su i druge jačine ovoga lijeka. Sindrom nemirnih nogu

Targinact je indiciran za bolesnike koji pate od sindroma nemirnih nogu najmanje 6 mjeseci.

Simptomi sindroma nemirnih nogu moraju biti prisutni svakodnevno i tijekom dana (≥ 4 dana/tjedan).

Targinact treba primijeniti nakon neuspjeha prethodnog dopaminergičkog liječenja. Neuspješno dopaminergičko liječenje definira se kao nezadovoljavajući početni odgovor, odgovor koji je s vremenom postao nezadovoljavajući, augmentacija ili neprihvatljiva razina podnošljivosti unatoč

odgovarajućim dozama. Prethodno liječenje najmanje jednim dopaminergičkim lijekom u načelu bi trebalo trajati 4 tjedna. U slučaju neprihvatljive podnošljivosti dopaminergičke terapije može se prihvatiti i kraće razdoblje.

Dozu je potrebno prilagoditi osjetljivosti pojedinog bolesnika.

Liječenje Targinactom u bolesnika sa sindromom nemirnih nogu mora se provoditi pod nadzorom kliničara s iskustvom u liječenju sindroma nemirnih nogu.

Ako nije drugačije propisano, Targinact treba primjenjivati na sljedeći način:

Odrasli

Uobičajena početna doza je 5 mg/2,5 mg oksikodonklorida/naloksonklorida svakih 12 sati.

U slučaju da su potrebne više doze preporučuje se tjedna titracija. Srednja vrijednost dnevne doze u glavnom ispitivanju bila je 20 mg/10 mg oksikodonklorida/naloksonklorida. Nekim bolesnicima mogu koristiti više dnevne doze do najviše 60 mg/30 mg oksikodona/naloksonklorida.

Targinact se primjenjuje u utvrđenoj terapijskoj dozi, prema unaprijed zadanom rasporedu, dva puta na dan. Takvo simetrično doziranje (jednaka doza ujutro i navečer) u zadanim vremenskim razmacima (svakih 12 sati) odgovara većini bolesnika. Međutim, nekim bolesnicima, ovisno o njihovoj

specifičnoj situaciji, moglo bi koristiti asimetrično doziranje prilagođeno pojedinom bolesniku. Općenito treba odabrati najmanju djelotvornu dozu.

Za doze koje se ne mogu postići primjenom ove jačine dostupne su i druge jačine ovoga lijeka. Analgezija/sindrom nemirnih nogu

Stariji bolesnici

Kao i kod mlađih odraslih osoba, doziranje je potrebno prilagoditi jačini boli ili simptomima sindroma nemirnih nogu i osjetljivosti pojedinog bolesnika.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Kliničko ispitivanje pokazalo je da su u bolesnika s oštećenjem jetre povećane koncentracije

oksikodona i naloksona u plazmi. Povišenje koncentracije naloksona bilo je veće nego oksikodona (vidjeti dio 5.2). Klinički značaj izloženosti relativno visokim koncentracijama naloksona u bolesnika s oštećenjem jetre još nije utvrđen. Potreban je oprez kad se ove tablete primjenjuju u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4). Primjena Targinacta u bolesnika s umjerenim i teškim

oštećenjem jetre je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Kliničko ispitivanje pokazalo je da su u bolesnika s oštećenjem bubrega povećane koncentracije oksikodona i naloksona u plazmi (vidjeti dio 5.2). Povećanje koncentracija naloksona bilo je veće nego oksikodona. Klinički značaj izloženosti relativno visokim koncentracijama naloksona u bolesnika s oštećenjem bubrega još nije utvrđen. Potreban je oprez kad se ove tablete primjenjuju u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Targinacta u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Utvrđena terapijska doza tableta s produljenim oslobađanjem primjenjuje se dva puta na dan prema unaprijed utvrđenom vremenskom rasporedu.

Tablete s produljenim oslobađanjem treba uzeti s dovoljno tekućine, neovisno o obroku. Tablete se moraju progutati cijele, ne smije ih se lomiti, žvakati niti drobiti (vidjeti dio 4.4).

Ciljevi liječenja i prestanak primjene (analgezija)

Prije početka liječenja lijekom Targinact, potrebno je u suradnji s bolesnikom dogovoriti strategiju liječenja, uključujući trajanje liječenja i ciljeve liječenja, kao i plan prestanka liječenja, u skladu sa

smjernicama za liječenje boli. Tijekom liječenja potreban je čest kontakt liječnika s bolesnikom kako bi se procijenila potreba za nastavkom liječenja, razmotrio prestanak liječenja i, ako je potrebno, prilagodila doza. Kada bolesniku više nije potrebna terapija oksikodonom, preporučuje se postupno

smanjivati dozu radi sprječavanja simptoma ustezanja. Ako kontrola bola nije odgovarajuća, potrebno je razmotriti mogućnost razvoja hiperalgezije, tolerancije i progresije osnovne bolesti (vidjeti dio 4.4).

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja ovim tabletama ne smije biti duže nego što je nužno potrebno. Sindrom nemirnih nogu

Tijekom liječenja Targinactom potrebno je provoditi kliničku procjenu bolesnika najmanje jedanput svaka tri mjeseca. Liječenje se smije nastaviti samo ako se smatra da je Targinact djelotvoran i da koristi nadmašuju nuspojave i moguće štetne učinke kod pojedinih bolesnika.

Prije nastavka liječenja sindroma nemirnih nogu dulje od godinu dana, treba razmotriti režim

postupnog smanjivanja doze Targinacta tijekom razdoblja od približno tjedan dana kako bi se utvrdilo je li nastavak liječenja Targinactom indiciran.

Ako bolesniku više nije potrebna opioidna terapija, preporučuje se prekinuti liječenje postupnim smanjivanjem doze tijekom razdoblja od približno tjedan dana kako bi se smanjio rizik od pojave reakcije ustezanja (vidjeti dio 4.4).

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Teška respiratorna depresija s hipoksijom i/ili hiperkapnijom.

• Teška kronična opstruktivna bolest pluća.

• Plućno srce.

• Teška bronhalna astma.

• Paralitički ileus koji nije posljedica liječenja opioidima.

• Umjereno do teško oštećenje jetre.

  Dodatno za sindrom nemirnih nogu:

• Zlouporaba opioida u anamnezi.

Potreban je oprez pri primjeni ovih tableta u bolesnika sa:

• teškim oštećenjem respiratorne funkcije

• apnejom u spavanju

• istodobnom primjenom depresora SŽS-a (vidjeti dolje i dio 4.5)

• inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI, vidjeti dolje i dio 4.5)

• tolerancijom, fizičkom ovisnošću i ustezanjem (vidjeti dolje)

• psihološkom ovisnošću [adikcija], profilom zlouporabe i poviješću zlouporabe supstanci i/ili alkohola (vidjeti dolje)

• starijih ili nemoćnih osoba

• ozljedom glave, intrakranijalnom lezijom ili povećanim intrakranijalnim tlakom, smanjenom razinom svijesti nepoznatog porijekla

• epileptičkim poremećajem ili predispozicijom za konvulzije

• hipotenzijom

• hipertenzijom

• pankreatitisom

• blagim oštećenjem funkcije jetre

• oštećenom bubrežnom funkcijom

• paralitičkim ileusom uzrokovanim opioidima

• miksedemom

• hipotireodizmom

• Addisonovom bolešću (adrenalna kortikalna insuficijencija)

• hipertrofijom prostate

• toksičnom psihozom

• alkoholizmom

• deliriumom tremens

• kolelitijazom

• postojećim kardiovaskularnim bolestima

  Respiratorna depresija

  Primarni rizik kod prekomjerne primjene opioida je respiratorna depresija.

  Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

  Opioidi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem, uključujući centralnu apneju u spavanju (engl. central sleep apnea, CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida može povećati rizik od CSA-a ovisno o dozi. U bolesnika u kojih se javi CSA, razmotrite smanjenje ukupne doze opioida.

  Rizik kod istodobne primjene sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi:

  Istodobna primjena opioida, uključujući oksikodonklorid, i sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog tih rizika istodobnu primjenu s navedenim sedativima treba ograničiti na bolesnike u kojih se ne može primijeniti nijedna druga terapija. Ako se donese odluka da se Targinact propiše istodobno sa

  sedativima, potrebno je primijeniti najmanju učinkovitu dozu i provoditi liječenje što je kraće moguće.

  Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. Zbog toga se snažno preporučuje upozoriti bolesnike i njihove njegovatelje da pripaze na te simptome (vidjeti dio 4.5).

  Inhibitori monoaminooksidaze

  Targinact se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika koji uzimaju inhibitore MAO ili koji su primili inhibitore MAO u prethodna dva tjedna.

  Preporučuje se oprez kada se ovim tabletama liječe bolesnici koji uz sindrom nemirnih nogu imaju i sindrom apneje u snu jer postoji aditivan rizik od respiratorne depresije. Nema podataka o tom riziku jer bolesnici s apnejom u snu nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje.

  Oprez je također potreban kod primjene ovih tableta u bolesnika s blagim oštećenjem jetre ili bubrega. Bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega naročito je potreban strog liječnički nadzor.

  Pojava proljeva može biti posljedica djelovanja naloksona. Poremećaj uzimanja opioida (zloporaba i ovisnost)

  Ponavljana primjena opioida kao što je oksikodon može dovesti do razvoja tolerancije i fizičke i/ili psihičke ovisnosti. Ponavljana primjena lijeka Targinact može dovesti do poremećaja uzimanja opioida (engl. Opioid Use Disorder, OUD). Viša doza i dulje trajanje liječenja opioidom mogu

  povećati rizik od razvoja OUD-a. Zlouporaba ili namjerna pogrešna uporaba lijeka Targinact može za

  posljedicu imati predoziranje i/ili smrt. Rizik od razvoja poremećaja uzimanja opioida povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom anamnezom (roditelji ili braća i sestre) poremećaja povezanih s uzimanjem psihoaktivnih tvari (uključujući poremećaj povezan s uzimanjem alkohola), u trenutnih pušača duhana ili u bolesnika s osobnom anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaji osobnosti).

  Prije početka liječenja lijekom Targinact i tijekom liječenja, potrebno je s bolesnikom dogovoriti ciljeve liječenja i plan prestanka liječenja (vidjeti dio 4.2). Također, prije i tijekom liječenja bolesnika treba upoznati s rizicima i znakovima poremećaja uzimanja opioida. Ako se ti znakovi pojave,

  bolesnicima treba savjetovati da se obrate svom liječniku.

  Bolesnike je potrebno pratiti radi mogućih znakova ponašanja povezanog s traženjem lijeka (npr. preuranjeni zahtjevi za novim izdavanjem lijeka). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (kao što su benzodiazepini). Za bolesnike sa znakovima i simptomima OUD-a, potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za ovisnosti.

  Ukidanje lijeka iz terapije i sindrom ustezanja

  Ponovljena primjena lijeka Targinact može izazvati razvoj fizičke ovisnosti, te se mogu javiti

  simptomi ustezanja nakon naglog prekida liječenja. Ako liječenje više nije potrebno, preporučuje se postupno smanjivanje dnevne doze kako bi se spriječila pojava simptoma ustezanja (vidjeti dio 4.2). Targinact nije prikladan za liječenje simptoma ustezanja.

  Kliničko iskustvo s primjenom Targinacta u liječenju sindroma nemirnih nogu duljem od 1 godine je ograničeno (vidjeti dio 4.2).

  Da bi se sačuvalo svojstvo produljenog oslobađanja tih tableta, tablete s produljenim oslobađanjem se moraju progutati cijele, ne smije ih se lomiti, žvakati ili drobiti. Lomljenje, žvakanje ili drobljenje tableta s produljenim oslobađanjem prije gutanja uzrokuje ubrzano oslobađanje djelatnih tvari i apsorpciju potencijalno smrtonosne doze oksikodona (vidjeti dio 4.9).

  Bolesnici u kojih je nastupila somnolencija i/ili epizoda iznenadnog usnivanja ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima. Nadalje, može se razmotriti smanjenje doze ili završetak terapije. Zbog mogućih aditivnih učinaka, bolesnicima koji u kombinaciji s Targinactom uzimaju i druge lijekove sa sedativnim učinkom treba savjetovati da budu oprezni (vidjeti dijelove 4.5 i 4.7).

  Istodobna primjena alkohola i Targinacta može povećati rizik od nuspojava Targinacta: istodobna primjena mora se izbjegavati.

  Nisu provedena ispitivanja o sigurnosti i djelotvornosti primjene Targinacta u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Stoga se ne preporučuje njegova primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

  Nema kliničkog iskustva s bolesnicima oboljelima od zloćudnih novotvorina povezanih s karcinomatozom peritoneja ili subokluzivnim sindromom u uznapredovalom stadiju raka probavnog sustava i zdjelice. Stoga se ne preporučuje primjena ovih tableta u toj populaciji bolesnika.

  Primjena ovih tableta se ne preporučuje prije operacije ni u prvih 12–24 sata nakon operacije. Ovisno o tipu i opsegu operativnog zahvata, izabranoj metodi anestezije, drugim primijenjenim lijekovima i individualnom stanju bolesnika, točno vrijeme početka primjene ovih tableta nakon operacije ovisi o pažljivoj procjeni odnosa rizika i koristi za svakog bolesnika posebno.

  Osobe koje su ovisne o psihoaktivnim tvarima (drogama) treba odlučno odvratiti od svakog pokušaja zlouporabe ovih tableta.

  Ako osoba koja je ovisna o agonistima opioida, kao što su heroin, morfin ili metadon, zlorabi ove tablete parenteralnim, intranazalnim ili oralnim putem, očekuje se pojava izraženih simptoma

  ustezanja zbog antagonističkog djelovanja naloksona na opioidne receptore ili pojačavanje već postojećih simptoma ustezanja (vidjeti dio 4.9).

  Ove se tablete sastoje od dvostrukog polimernog matriksa koji je namijenjen samo za primjenu kroz usta. Zlouporaba sastojaka tableta s produljenim oslobađanjem (posebno talka) na način da se primjenjuju parenteralnim injekcijama može uzrokovati lokalnu nekrozu tkiva i plućne granulome ili može izazvati druge ozbiljne, potencijalno smrtonosne nuspojave.

  Prazan matriks tablete s produljenim oslobađanjem može se vidjeti u stolici.

  Opioidi, kao što je oksikodon, mogu utjecati na os hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda ili os hipotalamus-hipofiza-gonade. Neke vidljive promjene uključuju porast serumskih razina prolaktina te pad plazmatskih razina kortizola i testosterona. Te hormonske promjene mogu dovesti do pojave

  kliničkih simptoma.

  U bolesnika koji se dugo liječe opioidima, prelazak na Targinact u početku može izazvati simptome ustezanja ili proljev.

  Može se javiti hiperalgezija koja neće odgovoriti na daljnje povećanje doze oksikodona, osobito kod visokih doza. Možda će trebati smanjiti dozu oksikodona ili prijeći na drugi opioid.

  Poremećaji jetre i žuči

  Oksikodon može uzrokovati disfunkciju i spazam Oddijevog sfinktera, čime se povećava rizik od pojave simptoma povezanih sa žučnim sustavom i pankreatitisa. Stoga se oksikodon/nalokson mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s pankreatitisom i bolestima žučnog sustava.

  Primjena Targinacta može uzrokovati pozitivan rezultat doping testa. Primjena Targinacta za poboljšanje psihofizičke izdržljivosti (kao doping) može teško narušiti zdravlje.

  Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati Targinact.

Istodobna primjena opioida i sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresijskog učinka na središnji živčani sustav (SŽS). Dozu i trajanje istodobne primjene treba ograničiti (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji imaju depresijski učinak na SŽS uključuju, ali nisu ograničeni na: druge opioide, gabapentinoide poput pregabalina, anksiolitike, hipnotike i sedative (uključujući benzodiazepine), antidepresive, antipsihotike, antihistaminike i antiemetike.

Istodobna primjena oksikodona i antikolinergika ili lijekova s antikolinergičkim djelovanjem (npr. triciklički antidepresivi, antihistaminici, antipsihotici, miorelaksansi, antiparkinsonici) može za

posljedicu imati pojačane antikolinergične nuspojave.

Targinact se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji primaju inhibitore MAO ili su primali inhibitore MAO tijekom prethodna dva tjedna.

Istodobna primjena oksikodona sa serotoninskim lijekovima, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), može prouzročiti serotoninsku toksičnost. Simptomi serotoninske toksičnosti mogu uključivati promjene u mentalnom statusu (npr. agitacija, halucinacije, koma), autonomnu nestabilnost (npr. tahikardija, labilni krvni tlak, hipertermija), neuromuskularne abnormalnosti (npr. pojačani refleksi, nedostatak koordinacije, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučnina, povraćanje,

dijareja). Oksikodon se treba pažljivo upotrebljavati, a doza se možda treba smanjiti kod bolesnika koji uzimaju ove lijekove.

Alkohol može pojačati farmakodinamičke učinke Targinacta; istodobna primjena mora se izbjegavati.

Pri istodobnoj primjeni oksikodona i kumarinskih antikoagulansa, u pojedinaca su zapažene klinički značajne promjene vrijednosti INR-a (engl. International Normalized Ratio).

Oksikodon se primarno metabolizira putem CYP3A4 i djelomično putem CYP2D6 (vidjeti dio 5.2). Aktivnosti tih metaboličkih putova mogu inhibirati ili inducirati različiti istodobno primijenjeni lijekovi ili prehrambeni elementi. Doze Targinacta će shodno tome možda trebati prilagoditi.

Inhibitori CYP3A4, kao što su makrolidni antibiotici (npr. klaritromicin, eritromicin, telitromicin), azolni antimikotici (npr. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), inhibitori proteaze (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sakvinavir), cimetidin i sok od grejpa, mogu izazvati smanjenje klirensa oksikodona i tako dovesti do povećanja koncentracije oksikodna u plazmi. Možda će biti

potrebno smanjenje doze i posljedična ponovna titracija.

Induktori CYP3A4, kao što su rifampicin, karbamazepin, fenitoin i gospina trava, mogu inducirati

metabolizam oksikodona i povećati klirens lijeka, što dovodi do smanjenja koncentracije oksikodona u plazmi. Potreban je oprez te će za postizanje odgovarajuće razine kontrole simptoma možda biti potrebna daljnja titracija.

Teoretski, lijekovi koji inhibiraju aktivnost CYP2D6, kao što su paroksetin, fluoksetin i kinidin, mogu smanjiti klirens oksikodona i tako dovesti do povećanja koncentracije oksikodona u plazmi. Istodobna primjena s inhibitorima CYP2D6 ima zanemariv učinak na eliminaciju oksikodona i ne utječe na farmakodinamičke učinke oksikodona.

In vitro ispitivanja metabolizma pokazala su da se ne očekuje pojava klinički značajnih interakcija između oksikodona i naloksona. Vjerojatnost pojave klinički značajnih interakcija između paracetamola, acetilsalicilne kiseline ili naltreksona i kombinacije oksikodona s naloksonom u terapijskim koncentracijama je minimalna.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni Targinacta u trudnica i tijekom poroda. Ograničeni podatci o primjeni oksikodona tijekom trudnoće u ljudi ne ukazuju na mogućnost povećanog rizika od kongenitalnih malformacija. Za nalokson nema dovoljno kliničkih podataka o izloženim trudnoćama. Međutim, sustavna izloženost žena naloksonu nakon primjene ovih tableta relativno je mala (vidjeti dio 5.2). I

oksikodon i nalokson prolaze u posteljicu. Nisu provedena istraživanja na životinjama s kombinacijom oksikodona i naloksona (vidjeti dio 5.3). Istraživanja na životinjama u kojima su primjenjivani posebno oksikodon ili nalokson nisu pokazala teratogene ni embriotoksične učinke.

Dugotrajna primjena oksikodona tijekom trudnoće može izazvati pojavu simptoma ustezanja u novorođenčeta. Ako se oksikodon primjenjuje tijekom porođaja, može uzrokovati respiratornu depresiju u novorođenčeta.

Ove se tablete smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako korist jasno premašuje potencijalne rizike za još nerođeno dijete ili novorođenče.

Dojenje

Oksikodon se izlučuje u majčino mlijeko. Mjerenja su pokazala da je omjer koncentracija u majčinom mlijeku i plazmi 3,4 : 1. Stoga postoji mogućnost da će oksikodon djelovati na dijete koje doji. Nije

poznato izlučuje li se nalokson i u majčino mlijeko. Međutim, nakon uzimanja ovih tableta sistemske razine naloksona vrlo su niske (vidjeti dio 5.2).

Rizik za dijete koje doji se ne može isključiti, posebno ako majka koja doji višekratno uzima ove tablete.

Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja Targinactom. Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku oksikodona i naloksona na plodnost u ljudi. Nije bilo učinka na parenje ili plodnost u štakora liječenih lijekom Targinact (vidjeti dio 5.3).

Targinact umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. To je posebno izraženo na početku liječenja, nakon povećanja doze ili promjene lijeka i ako se ove tablete primjenjuju istodobno s drugim lijekovima koji djeluju inhibicijski na SŽS. Bolesnicima koji su postigli stabilnu terapijsku dozu ne treba nužno zabraniti upravljanje vozilima ili rad sa strojevima. Stoga se bolesnici trebaju savjetovati sa svojim liječnikom o tome je li im dopušteno upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.

Bolesnike liječene Targinactom u kojih nastupe somnolencija i/ili epizode iznenadnog usnivanja mora se upozoriti da ne smiju upravljati vozilima niti sudjelovati u aktivnostima u kojima bi smanjena budnost mogla njih ili druge osobe dovesti u opasnost od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. rad sa strojevima) sve dok se takve rekurentne epizode i somnolencija ne povuku (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5).

Učestalost nuspojava određena je prema sljedećim smjernicama:

vrlo često (> 1/10)

često (> 1/100 i < 1/10)

manje često (> 1/1000 i < 1/100) rijetko (> 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave kod liječenja boli

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često: preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: smanjenje apetita do potpunog gubitka apetita

Psihijatrijski poremećaji

Često: nesanica

Manje često: poremećaj razmišljanja, anksioznost, konfuzno stanje, depresija, smanjen libido, nervoza, nemir

Rijetko: ovisnost o lijeku (vidjeti dio 4.4)

Nepoznato: euforično raspoloženje, halucinacije, noćne more, agresija

Poremećaji živčanog sustava

Često: omaglica, glavobolja, somnolencija

Manje često: konvulzije (posebno u osoba s epileptičkim poremećajem ili predispozicijom za pojavu konvulzija), poremećaj pažnje, disgeuzija, poremećaj govora, sinkopa, tremor, letargija

Nepoznato: parestezija, sedacija

Poremećaji oka

Manje često: oštećenje vida

Poremećaji uha i labirinta

Često: vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često: angina pektoris (posebno u bolesnika koji u anamnezi imaju bolest koronarnih arterija), palpitacije

Rijetko: tahikardija

Krvožilni poremećaji

Često: navala vrućine

Manje često: snižen krvni tlak, povišen krvni tlak

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Manje često: dispneja, rinoreja, kašalj Rijetko: zijevanje

Nepoznato: respiratorna depresija, sindrom centralne apneje u spavanju

Poremećaji probavnog sustava

Često: bol u abdomenu, konstipacija, proljev, suha usta, dispepsija, povraćanje, mučnina, flatulencija

Manje često: distenzija abdomena Rijetko: promjene na zubima Nepoznato: podrigivanje

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: povišeni jetreni enzimi, žučne kolike

Poremećaji kože i potkožnog sustava

Često: pruritus, kožne reakcije, hiperhidroza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često: mišićni spazmi, trzanje mišića, mialgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: neodgodiva potreba za mokrenjem Nepoznato: retencija mokraće

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Nepoznato: erektilna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: astenija, umor

Manje često: bol u prsištu, zimica, sindrom ustezanja, malaksalost, bol, periferni edem, žeđ

Pretrage

Manje često: smanjenje težine Rijetko: povećanje težine

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Manje često: ozljeda zbog nezgode

Za djelatnu tvar oksikodonklorid poznate su sljedeće dodatne nuspojave:

Zbog svojih farmakoloških svojstava oksikodonklorid može uzrokovati respiratornu depresiju, miozu, bronhalni spazam i spazme glatkih mišića te suprimirati refleks kašlja.

Infekcije i infestacije

Rijetko: herpes simpleks

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često: dehidracija Rijetko: povećan apetit

Psihijatrijski poremećaji

Često: promjene raspoloženja i osobnosti, smanjena aktivnost, psihomotorička hiperaktivnost Manje često: agitacija, poremećaji percepcije (npr. derealizacija)

Poremećaji živčanog sustava

Manje često: poremećaj koncentracije, migrena, hipertonija, nevoljne mišićne kontrakcije, hipoestezija, poremećaj koordinacije

Nepoznato: hiperalgezija

Poremećaji uha i labirinta

Manje često: oštećenje sluha

Krvožilni poremećaji

Manje često: vazodilatacija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često: disfonija

Poremećaji probavnog sustava

Često: štucanje

Manje često: disfagija, ileus, ulceracije u ustima, stomatitis Rijetko: melena, krvarenje iz desni

Nepoznato: zubni karijes

Poremećaji jetre i žuči

Nepoznato: kolestaza

disfunkcija Oddijevog sfinktera

Poremećaji kože i potkožnog sustava

Manje često: suha koža Rijetko: urtikarija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često: dizurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Manje često: hipogonadizam Nepoznato: amenoreja

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Manje često: edem, tolerancija na lijek Nepoznato: sindrom ustezanja u novorođenčeta

Nuspojave kod liječenja sindroma nemirnih nogu

U sljedećem su popisu navedene nuspojave primijećene tijekom liječenja Targinactom u 12-tjednom, randomiziranom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju s ukupno 150 bolesnika liječenih Targinactom i 154 bolesnika koja su primala placebo, u kojem su se primjenjivale dnevne doze

oksikodonklorida/naloksonklorida između 10 mg/5 mg i 80 mg/40 mg. Nuspojave na lijek povezane s primjenom ovih tableta u liječenju boli, a koje nisu primijećene u ispitivanoj populaciji sa sindromom nemirnih nogu navedene su s nepoznatom učestalošću.

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: smanjenje apetita do potpunog gubitka apetita

Psihijatrijski poremećaji

Često: nesanica, depresija

Manje često: smanjen libido, napadaji spavanja

Nepoznato: poremećaj razmišljanja, anksioznost, konfuzno stanje, nervoza, nemir, euforično raspoloženje, halucinacije, noćne more, ovisnost o lijeku, agresija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja, somnolencija

Često: omaglica, poremećaj pažnje, tremor, parestezija Manje često: disgeuzija

Nepoznato: konvulzije (posebno u osoba s epileptičkim poremećajem ili predispozicijom za pojavu konvulzija), sedacija, poremećaj govora, sinkopa, letargija

Poremećaji oka

Često: oštećenje vida

Poremećaji uha i labirinta

Često: vrtoglavica

Srčani poremećaji

Nepoznato: angina pektoris (posebno u bolesnika koji u anamnezi imaju bolest koronarnih arterija), palpitacije, tahikardija

Krvožilni poremećaji

Često: navala vrućine, snižen krvni tlak, povišen krvni tlak

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često: dispneja

Nepoznato: kašalj, rinoreja, respiratorna depresija, zijevanje

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: konstipacija, mučnina

Često: bol u abdomenu, suha usta, povraćanje Manje često: flatulencija

Nepoznato: distenzija abdomena, proljev, dispepsija, podrigivanje, promjene na zubima

Poremećaji jetre i žuči

Često: povišeni jetreni enzimi (povišene razine alanin aminotransferaze, povišene razine gama glutamiltransferaze)

Nepoznato: žučne kolike

Poremećaji kože i potkožnog sustava

Vrlo često: hiperhidroza

Često: pruritus, kožne reakcije

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Nepoznato: mišićni spazmi, trzanje mišića, mialgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nepoznato: neodgodiva potreba za mokrenjem, retencija mokraće

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često: erektilna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: umor

Često: bol u prsištu, zimica, žeđ, bol

Manje često: sindrom ustezanja, periferni edem Nepoznato: malaksalost, astenija

Pretrage

Nepoznato: smanjenje težine, povećanje težine

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Manje često: ozljeda zbog nezgode

Ovisnost o lijeku

Ponavljana primjena lijeka Targinact može dovesti do razvoja ovisnosti o lijeku, čak i pri terapijskim dozama. Rizik od ovisnosti o lijeku može se razlikovati ovisno o čimbenicima rizika u svakog pojedinog bolesnika, dozi koja se primjenjuje i trajanju liječenja opioidom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi trovanja

Ovisno o anamnezi bolesnika, predoziranje Targinactom može se očitovati simptomima koji su rezultat bilo djelovanja oksikodona (agonist opioidnih receptora) bilo naloksona (antagonist opioidnih receptora).

Simptomi predoziranja oksikodonom uključuju miozu, depresiju disanja, somnolenciju koja napreduje prema stuporu, hipotoniju, bradikardiju te hipotenziju. Koma, nekardiogeni plućni edem i zatajenje

cirkulacije mogu se javiti u težim slučajevima i dovesti do smrtnog ishoda. Pri predoziranju oksikodonom opažena je toksična leukoencefalopatija.

Pojava simptoma predoziranja koji su posljedica samo naloksona malo je vjerojatna.

Liječenje trovanja

Simptome ustezanja koji su nastali zbog predoziranja naloksonom treba liječiti simptomatski pod strogim liječničkim nadzorom.

Klinički simptomi koji upućuju na predoziranje oksikodonom mogu se liječiti primjenom antagonista opioida (npr. intravenska primjena 0,4-2 mg naloksonklorida). Primjena se, ovisno o kliničkoj potrebi, može ponavljati u intervalima od 2 do 3 minute. Može se primijeniti i infuzija 2 mg naloksonklorida u 500 ml 0,9% otopine natrijeva klorida ili 5% dekstroze (0,004 mg/ml naloksona). Brzina infuzije se mora prilagoditi prethodno primijenjenim bolusnim dozama i kliničkom odgovoru bolesnika na

liječenje.

Može se razmotriti i ispiranje želuca.

Za liječenje cirkulacijskog šoka koji prati predoziranje po potrebi se provode potporne mjere (umjetno disanje, kisik, vazopresori i nadoknada tekućine infuzijom). Kod kardijalnog aresta ili aritmija ponekad je potrebna masaža srca ili defibrilacija. Po potrebi se provodi umjetno disanje. Mora se održavati metabolizam tekućine i elektrolita.