Citeral koncentrat za otopinu za infuziju indiciran je u odraslih i djece u liječenju niže navedenih infekcija (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.). Prije početka liječenja, posebna pozornost mora se obratiti na dostupne informacije o rezistenciji na ciprofloksacin.

Odrasli

• Infekcije donjeg dijela respiratornog trakta uzrokovane Gram-negativnim bakterijama:

  • egzacerbacije kronične opstruktivne bolesti pluća. Citeral se za liječenje egzacerbacija kronične opstruktivne bolesti pluća smije primijeniti samo kad se upotreba drugih antibakterijskih lijekova koji se obično preporučuju za liječenje tih infekcija smatra neprikladnom;

  • infekcije bronha i pluća kod cistične fibroze ili kod bronhiektazija;

  • izvanbolnički stečena upala pluća. Citeral se za liječenje izvanbolnički stečene upale pluća smije primijeniti samo kad se upotreba drugih antibakterijskih lijekova koji se obično preporučuju za liječenje tih infekcija smatra neprikladnom.

• Kronična supurativna (gnojna) upala srednjeg uha.

• Akutne egzacerbacije kronične upale sinusa, posebice ako su uzrokovane Gram-negativnim bakterijama.

• Infekcije mokraćnog sustava:

  • akutni pijelonefritis

  • komplicirani pijelonefritis

  • bakterijski prostatitis.

• Infekcije spolnog sustava:

  • infekcije epididimisa i testisa, uključujući one čiji je uzročnik osjetljiva Neisseria gonorrhoeae;

  • upalne bolesti zdjelice uključujući one čiji je uzročnik osjetljiva Neisseria gonorrhoeae.

• Infekcije probavnog sustava (npr. putnička dijareja).

• Intraabdominalne infekcije.

• Infekcije kože i mekih tkiva uzrokovane Gram-negativnim bakterijama.

• Maligna upala vanjskog uha.

• Infekcije kostiju i zglobova.

• Inhalacijski antraks (profilaksa nakon izlaganja i liječenje).

  Ciprofloksacin se može primijeniti u liječenju bolesnika s neutropenijom koji imaju vrućicu za koju se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom

  Pedijatrijska populacija

• Bronhopulmonalne infekcije uzrokovane bakterijom Pseudomonas aeruginosa u bolesnika s cističnom fibrozom.

• Komplicirane infekcije mokraćnog sustava i akutni pijelonefritis.

• Inhalacijski antraks (profilaksa nakon izlaganja i liječenje).

  Ciprofloksacin se također može koristiti u liječenju teških infekcija u djece i adolescenata kada se smatra neophodnim.

  Liječenje smije započeti samo liječnik koji ima iskustva u liječenju cistične fibroze i/ili u liječenju teških infekcija u djece i adolescenata (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

  Treba uzeti u obzir službene smjernice za odgovarajuću primjenu antibakterijskih lijekova.

Doziranje

Doza se određuje prema indikaciji, težini i mjestu infekcije, osjetljivosti uzročnika na ciprofloksacin te bolesnikovoj funkciji bubrega, a u djece i adolescenata prema tjelesnoj težini.

Trajanje liječenja ovisi o težini bolesti i o njenom kliničkom tijeku te o bakteriološkom nalazu.

Liječenje započeto intravenski može biti nastavljeno oralno tabletama ili suspenzijom, ako tako odredi liječnik prema kliničkoj slici. Intravensku primjenu lijeka potrebno je zamijeniti oralnom što je ranije moguće.

U teškim slučajevima, ili ako bolesnik ne može uzimati tablete (npr. bolesnik je na enteralnoj prehrani), preporučuje se započeti terapiju ciprofloksacinom za intravensku primjenu, dok prijelaz na oralnu terapiju ne postane moguć.

Liječenje infekcija uzrokovanih određenim bakterijama (npr. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter ili Staphylococcus) može zahtijevati više doze ciprofloksacina i istodobnu primjenu drugog odgovarajućeg antibiotika.

Liječenje određenih infekcija (npr. upalne bolesti zdjelice, infekcije trbušne šupljine, infekcije u neutropeničnih bolesnika i infekcije kostiju i zglobova), može zahtijevati istodobnu primjenu drugog odgovarajućeg antibiotika, ovisno o uzročniku infekcije.

Odrasli

Pedijatrijska populacija

Stariji bolesnici

Za liječenje starijih bolesnika potrebno je odabrati dozu na temelju težine infekcije i klirensa kreatinina.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Preporučene početne i doze održavanja za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega:

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Doziranje lijeka u djece s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre nije proučavano.

Način primjene

Prije primjene, Citeral koncentrat za otopinu za infuziju potrebno je razrijediti s infuzijskom otopinom (0,9 % otopinom NaCl-a ili 5 % otopinom glukoze).

Nakon razrjeđivanja lijek se treba primijeniti putem intravenske infuzije. Kada se primjenjuje u djece infuzija traje 60 minuta.

U odraslih bolesnika, infuzija traje 60 minuta kada se daje doza od 400 mg, a 30 minuta kada se daje doza od 200 mg. Spora infuzija u veliku venu smanjit će nelagodu bolesniku i umanjiti rizik od iritacije vena.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge kinolone ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Istodobna primjena ciprofloksacina i tizanidina (vidjeti dio 4.5.).

Primjenu ciprofloksacina treba izbjegavati u bolesnika koji su prije imali ozbiljne nuspojave kad su primjenjivali lijekove koji sadrže kinolon ili fluorokinolon (vidjeti dio 4.8.). Liječenje tih bolesnika ciprofloksacinom smije se započeti samo ako nema drugih terapijskih mogućnosti te nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika (vidjeti također dio 4.3.).

Aneurizma i disekcija aorte i regurgitacija/insuficijencija srčanog zaliska

U epidemiološkim ispitivanjima prijavljen je povećan rizik od aneurizme i disekcije aorte, posebice u starijih bolesnika, i od regurgitacije aortnog i mitralnog zaliska nakon uzimanja fluorokinolona. Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.8.).

Stoga se fluorokinoloni smiju primjenjivati samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika i nakon razmatranja drugih mogućnosti liječenja u bolesnika s aneurizmatskom bolesti ili s urođenom bolesti srčanih zalistaka u obiteljskoj anamnezi, ili u bolesnika kojima je prethodno dijagnosticirana aneurizma i/ili disekcija aorte ili bolest srčanih zalistaka, ili u kojih postoje drugi rizični faktori ili stanja koja predstavljaju predispoziciju

• i za aneurizmu i disekciju aorte i za regurgitaciju/insuficijenciju srčanih zalistaka (npr. poremećaji vezivnog tkiva kao što su Marfanov sindrom ili Ehlers-Danlosov sindrom, Turnerov sindrom, Behcetova bolest, hipertenzija, reumatoidni artritis) ili dodatno

• za aneurizmu i disekciju aorte (npr. krvožilni poremećaji kao što su Takayasuov arteritis ili arteritis divovskih stanica ili poznata ateroskleroza ili Sjögrenov sindrom) ili dodatno

• za regurgitaciju/insuficijenciju srčanih zalistaka (npr. infektivni endokarditis).

Rizik od aneurizme i disekcije aorte i njihove rupture može biti povećan i u bolesnika koji se istodobno liječe kortikosteroidima za sistemsku primjenu.

U slučajevima iznenadne boli u abdomenu, prsištu ili leđima, bolesnike je potrebno savjetovati da se odmah obrate liječniku u hitnoj medicinskoj službi.

Bolesnike je potrebno savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju akutne dispneje, nove pojave palpitacija srca ili razvoja edema abdomena ili donjih ekstremiteta.

Dugotrajne, onesposobljavajuće i potencijalno ireverzibilne ozbiljne nuspojave

Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite tjelesne sustave, a ponekad i više njih (mišićno-koštani, živčani, psihijatrijski i osjetilni) u bolesnika koji su primali kinolone i fluorokinolone neovisno o njihovoj dobi i prethodno prisutnim čimbenicima rizika. Kod prvih znakova ili simptoma bilo koje ozbiljne nuspojave primjenu ciprofloksacina treba odmah prekinuti, a bolesnicima savjetovati da se obrate za savjet liječniku koji im je propisao lijek.

Teške infekcije i miješane infekcije uzrokovane Gram-pozitivnim i anaerobnim bakterijama.

Za liječenje teških infekcija i infekcija uzrokovanih Gram-pozitivnim bakterijama ili anaerobnim bakterijama, monoterapija ciprofloksacinom nije primjerena. Kod takvih infekcija ciprofloksacin se mora primijeniti u kombinaciji s drugim odgovarajućim antibioticima.

Streptokokne infekcije (uključujući Streptococcus pneumoniae)

Ciprofloksacin se ne preporučuje za liječenje streptokoknih infekcija zbog nedovoljne učinkovitosti.

Infekcije spolnog sustava

Epididimoorhitis i upalne bolesti zdjelice mogu biti uzrokovani sojevima Neisseria gonorrhoeae

rezistentnim na fluorokinolone.

Za epididimoorhitis i upalne bolesti zdjelice, može se uzeti u obzir empirijsko liječenje ciprofloksacinom u kombinaciji s drugim odgovarajućim antibiotikom (npr. cefalosporinom), ako se može isključiti ciprofloksacin-rezistentna Neisseria gonorrhoeae kao uzročnik infekcije. Ako nema klinički vidljivog poboljšanja nakon trodnevne terapije, potrebno je ponovno razmotriti terapiju.

Infekcije mokraćnog sustava

Rezistencija Escherichia-e coli - najčešćeg uzročnika infekcija mokraćnog sustava – na fluorokinolone razlikuje se unutar Europske Unije. Propisivačima se savjetuje da uzmu u obzir lokalnu prevalenciju rezistencije Escherichia-e coli na fluorokinolone.

Intraabdominalne infekcije

Podaci o djelotvornosti ciprofloksacina u liječenju postoperativnih intraabdominalnih infekcija su ograničeni.

Putnička dijareja

Pri donošenju odluke o primjeni ciprofloksacina u liječenju putničke dijareje potrebno je uzeti u obzir podatke o rezistenciji relevantnih patogena na ciprofloksacin u zemljama u kojima je bolesnik boravio.

Infekcije kostiju i zglobova

Ciprofloksacin se mora primijeniti u kombinaciji s drugim antibioticima, ovisno o rezultatima mikrobioloških pretraga.

Inhalacijski antraks

Primjena u ljudi temelji se na in vitro podacima o osjetljivosti i podacima iz ispitivanja na životinjama, te na vrlo ograničenim podacima iz ispitivanja u ljudi. Liječnici koji provode terapiju moraju se pridržavati dogovorenih nacionalnih i/ili međunarodnih smjernica za liječenje antraksa.

Pedijatrijska populacija

Primjena ciprofloksacina u djece i adolescenata mora biti u skladu s dostupnim službenim smjernicama. Liječenje ciprofloksacinom smije započeti samo liječnik s iskustvom u liječenju cistične fibroze i/ili teških infekcija u djece i adolescenata.

Dokazano je da ciprofloksacin može uzrokovati artropatiju nosivih zglobova u životinja kod kojih razvoj još nije završen. Podaci o sigurnosti dobiveni u randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju primjene ciprofloksacina u djece (ciprofloksacin: n=335, prosječna dob= 6,3 godine; usporedna skupina: n=349, prosječna dob = 6,2 godine; raspon godina = 1 do 17 godina) pokazali su incidenciju artropatije za koju se je sumnjalo da je povezana s primjenom lijeka (na temelju kliničkih znakova i simptoma vezanih uz zglobove), do dana + 42, od 7,2% i 4,6%. Incidencija artropatije vezane uz primjenu lijeka tijekom jedne godine praćenja bila je 9,0% i 5,7%. Povećanje broja slučajeva artropatije povezane s primjenom lijeka između skupina tijekom vremena nije bilo statistički značajno. Liječenje se smije započeti tek nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika, zbog mogućih nuspojava povezanih sa zglobovima i/ili okolnim tkivima (vidjeti dio 4.8.).

Infekcije bronha i pluća kod cistične fibroze

U klinička ispitivanja bila su uključena djeca i adolescenti u dobi od 5 do 17 godina. Iskustva u liječenju djece u dobi od 1 do 5 godina su ograničavajuća.

Komplicirane infekcije mokraćnog sustava i pijelonefritis

Mogućnost liječenja infekcija mokraćnog sustava ciprofloksacinom u djece treba uzeti u obzir u slučajevima kad se ne može primijeniti drugo liječenje i mora se temeljiti na rezultatima mikrobioloških ispitivanja.

U klinička ispitivanja bili su uključeni djeca i adolescenti u dobi od 1 do 17 godina.

Druge specifične teške infekcije

Druge teške infekcije liječe se ciprofloksacinom u skladu sa službenim smjernicama, ili nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika, kada se ne može primijeniti drugo liječenje, ili nakon neuspjelog uobičajenog liječenja, te kada rezultati mikrobioloških testova opravdavaju primjenu ciprofloksacina. Primjena ciprofloksacina u liječenju drugih specifičnih teških infekcija koje nisu prethodno navedene, nije ispitivana u kliničkim ispitivanjima i klinički podaci su ograničeni. Posljedično, potreban je oprez pri liječenju bolesnika s takvim infekcijama.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti i alergijske reakcije, uključujući anafilaksiju i anafilaktoidne reakcije, mogu se pojaviti već nakon prve doze (vidjeti dio 4.8.) i mogu biti opasne po život. Ako se pojave takve reakcije, liječenje ciprofloksacinom mora se prekinuti i poduzeti odgovarajuće mjere liječenja.

Mišićno-koštani sustav

Ciprofloksacin se ne smije davati bolesnicima koji u anamnezi imaju bolest/poremećaj tetiva povezani s liječenjem kinolonima. Ipak, u vrlo rijetkim slučajevima, nakon mikrobiološkog testiranja na moguće uzročnike i procjene omjera koristi i rizika, ciprofloksacin se može propisati bolesnicima s teškim infekcijama, posebno kod neuspjelog liječenja standardnom terapijom, ili kod pojave bakterijske rezistencije, kada mikrobiološki nalazi opravdavaju njegovu primjenu.

Tendinitis i ruptura tetive

Tendinitis i ruptura tetive (osobito Ahilove, ali i drugih), ponekad bilateralni, mogu nastati već i nakon samo 48 sati od početka liječenja kinolonima i fluorokinolonima, a njihov je nastanak zabilježen čak i do nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Rizik od pojave tendinitisa i rupture tetive povećan je u starijih bolesnika, bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, bolesnika s presađenim solidnim organima

i onih koji se istodobno liječe kortikosteroidima. Stoga se istodobna primjena kortikosteroida mora izbjegavati.

Kod prvog znaka tendinitisa (npr. bolnog oticanja, upale) treba prekinuti liječenje ciprofloksacinom i razmotriti drugu mogućnost liječenja. Zahvaćeni(e) ud(ove) treba liječiti na odgovarajući način (npr. imobilizacijom). Ako se pojave znakovi tendinopatije, ne smiju se primjenjivati kortikosteroidi.

Bolesnici s mijastenijom gravis

Ciprofloksacin se mora koristiti s oprezom u bolesnika s miastenijom gravis, jer može doći do egzacerbacije simptoma (vidjeti dio 4.8.).

Poremećaji vida

Ako dođe do oštećenja vida ili bilo kakve promjene na očima, mora se odmah savjetovati s oftalmologom.

Fotosenzibilnost

Dokazano je da ciprofloksacin izaziva fotosenzibilne reakcije. Bolesnicima koji uzimaju ciprofloksacin mora se savjetovati da izbjegavaju direktno izlaganje sunčevoj svjetlosti ili UV zračenju za vrijeme liječenja (vidjeti dio 4.8.).

Središnji živčani sustav

Poznato je da ciprofloksacin, kao i drugi kinoloni može uzrokovati napadaje ili sniziti prag za njihovu pojavu. Prijavljeni su slučajevi epileptičkog statusa. Ciprofloksacin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s bolestima središnjeg živčanog sustava koji mogu biti predispozicija za pojavu napadaja. Ako se napadaji pojave, mora se prestati s primjenom ciprofloksacina (vidjeti dio 4.8.). Psihijatrijske reakcije mogu se pojaviti čak nakon prve primjene ciprofloksacina. U rijetkim slučajevima, depresija ili psihoza mogu progredirati do pojave suicidalnih ideja/misli koje završavaju pokušajem ili izvršenjem suicida. U tim slučajevima, liječenje ciprofloksacinom mora se prekinuti.

Periferna neuropatija

Zabilježeni su slučajevi senzorne ili senzomotoričke polineuropatije koje uzrokuje paresteziju, hipoesteziju, disestezijom ili slabost u bolesnika koji su primali kinolone i fluorokinolone. Bolesnike koji se liječe ciprofloksacinom mora se savjetovati da prije nastavka liječenja obavijeste svog liječnika ako se pojave simptomi neuropatije kao što su bol, pečenje, trnci, utrnulost ili slabost kako bi se spriječio razvoj potencijalno ireverzibilnog stanja (vidjeti dio 4.8.).

Srčani poremećaji

Potreban je oprez kod primjene fluorokinolona, uključujući ciprofloksacin, u bolesnika s poznatim faktorima rizika za produljenje QT intervala, kao što su:

• sindrom kongenitalnog dugog QT intervala

• istodobna primjena lijekova za koje se zna da produljuju QT interval (npr. antiaritmici klase IA i III, triciklički antidepresivi, makrolidi, antipsihotici)

• nekorigirana neravnoteža elektrolita (npr. hipokalemija, hipomagnezemija)

• bolesti srca (npr. zatajenje srca, infarkt miokarda, bradikardija).

Stariji bolesnici i žene mogu biti osjetljiviji na lijekove koji produljuju QTc interval. Stoga je potreban oprez kada se fluorokinoloni, uključujući ciprofloksacin, primjenjuju u ovim populacijama. (Vidjeti dio 4.2., podnaslov Stariji bolesnici, te dijelove 4.5., 4.8. i 4.9.).

Disglikemija

Kao i kod svih kinolona prijavljeni su poremećaji razine glukoze u krvi, uključujući hipoglikemiju i hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8.), obično u bolesnika s dijabetesom koji su istodobno liječeni oralnim

hipoglikemikom (npr. glibenklamidom) ili inzulinom. Prijavljeni su slučajevi hipoglikemijske kome. U bolesnika s dijabetesom preporučuje se pažljivo praćenje razine glukoze u krvi.

Probavni sustav

Pojava teške i dugotrajne dijareje za vrijeme ili nakon liječenja (uključujući i nekoliko tjedana nakon liječenja) može značiti pojavu kolitisa povezanog s primjenom antibiotika (opasan po život, s mogućim fatalnim ishodom) koji zahtijeva neodgodivo liječenje (vidjeti dio 4.8.). U takvim slučajevima, primjena ciprofloksacina mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje. Primjena lijekova koji inhibiraju peristaltiku kontraindicirana je u takvim slučajevima.

Bubrežni i mokraćni sustav

Kod primjene ciprofloksacina, zabilježena je pojava kristalurije (vidjeti dio 4.8.). Bolesnike koji primaju ciprofloksacin mora se dobro hidrirati i mora se izbjegavati pretjerana lužnatost mokraće.

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom da se ciprofloksacin većinom izlučuje nepromijenjen putem bubrega, potrebna je prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega kao što je opisano u dijelu 4.2., kako bi se izbjegao porast mogućnosti pojave nuspojava zbog nakupljanja ciprofloksacina.

Hepatobilijarni sustav

Kod primjene ciprofloksacina zabilježeni su slučajevi hepatalne nekroze i po život opasnog zatajenja jetre (vidjeti dio 4.8.). U slučaju pojave bilo kakvih znakova ili simptoma bolesti jetre (kao što su anoreksija, žutica, tamni urin, svrbež ili osjetljivost trbuha), liječenje ciprofloksacinom mora se prekinuti.

Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

U bolesnika s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze zabilježene su hemolitičke reakcije tijekom primjene ciprofloksacina. Primjena ciprofloksacina mora se izbjegavati u takvih bolesnika, osim ako potencijalna korist premašuje mogući rizik. U takvim slučajevima, potrebno je pratiti moguću pojavu hemolize.

Rezistencija

Za vrijeme ili nakon liječena ciprofloksacinom, mogu se izolirati bakterije koje su otporne na ciprofloksacin, s klinički jasnom superinfekcijom ili bez nje. Poseban rizik od pojave bakterija rezistentnih na ciprofloksacin postoji kod produljenog liječenja, te kod liječenja bolničkih infekcija i/ili infekcija čiji su uzročnici Staphylococcus i Pseudomonas spp.

Citokrom P450

Ciprofloksacin inhibira CYP1A2 te može povisiti serumsku koncentraciju istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem tog enzima (npr. teofilin, klozapin, olanzapin, ropinirol, tizanidin, duloksetin, agomelatin). Istodobna primjena ciprofloksacina i tizanidina je kontraindicirana. Stoga se bolesnici koji uzimaju ove lijekove istodobno s ciprofloksacinom moraju pomno pratiti zbog mogućnosti predoziranja, te će možda biti potrebno određivanje serumske koncentracije (npr. teofilina) (vidjeti dio 4.5.).

Metotreksat

Istodobna primjena ciprofloksacina i metotreksata se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Interakcija s testovima

In vitro aktivnost ciprofloksacina na Mycobacterium tuberculosis može dati lažno negativni nalaz bakteriološkog testiranja uzorka uzetog bolesniku koji uzima ciprofloksacin.

Reakcije na mjestu primjene injekcije

Kod intravenske primjene ciprofloksacina zabilježene su lokalne reakcije na mjestu primjene. Te su reakcije češće ako infuzija traje kraće od 30 minuta. Pojavljuju se u obliku lokalnih kožnih reakcija koje se brzo povlače nakon završetka infuzije. Sljedeća intravenska primjena nije kontraindicirana, osim ako se reakcije ponovno ne pojave ili ne pogoršaju.

Učinci drugih lijekova na ciprofloksacin:

Lijekovi za koje se zna da produljuju QT interval

Ciprofloksacin, kao i druge fluorokinolone, mora se primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval (npr. antiaritmici klase IA i III, triciklički antidepresivi, makrolidi, antipsihotici) (vidjeti dio 4.4.).

Probenecid

Probenecid utječe na izlučivanje ciprofloksacina putem bubrega. Kod istodobne primjene probenecida i ciprofloksacina povisuje se serumska koncentracija ciprofloksacina.

Učinci ciprofloksacina na druge lijekove:

Tizanidin

Tizanidin se ne smije primjenjivati zajedno s ciprofloksacinom (vidjeti dio 4.3.). U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, koji su istodobno s tizanidinom dobivali i ciprofloksacin, povećala se je serumska koncentracija tizanidina (povišenje C^max: 7 puta, u rasponu od 4 do 21 puta; povećanje AUC-a: 10 puta, u rasponu od 6 do 24 puta). Povećanje serumske koncentracije tizanidina povezano je s pojačanim hipotenzivnim i sedacijskim učinkom.

Metotreksat

Pri istodobnoj primjeni ciprofloksacina i metotreksata može doći do inhibicije renalnog tubularnog transporta metotreksata, što može dovesti do povišenja koncentracije metotreksata u plazmi i povećanog rizika od pojave toksičnih reakcija povezanih s primjenom metotreksata. Ne preporučuje se istodobna primjena ovih lijekova (vidjeti dio 4.4.).

Teofilin

Istodobna primjena ciprofloksacina i lijekova koji sadrže teofilin može izazvati neželjeno povišenje serumske koncentracije teofilina. To može izazvati teofilinom inducirane nuspojave koje u rijetkim slučajevima mogu biti opasne po život ili fatalne. Ako se istodobna uporaba tih dvaju lijekova ne može izbjeći, mora se pratiti serumsku koncentraciju teofilina i njegovu dozu odgovarajuće smanjiti (vidjeti dio 4.4.).

Ostali derivati ksantina

Pri istodobnoj primjeni ciprofloksacina i lijekova koji sadrže kofein ili pentoksifilin (okspentifilina), zabilježeno je povišenje serumske koncentracije tih derivata ksantina.

Fenitoin

Istodobna primjena ciprofloksacina i fenitoina može dovesti do povišenja ili smanjenja serumske koncentracije fenitoina, te se preporučuje pratiti njegovu serumsku koncentraciju.

Ciklosporin

Kad su ciprofloksacin i lijekovi koji sadrže ciklosporin primijenjeni zajedno uočeno je prolazno povišenje serumske koncentracije kreatinina. Stoga je potrebno često (dvaput tjedno) kontrolirati serumsku koncentraciju kreatinina u tih bolesnika.

Antagonisti vitamina K

Istodobna primjena ciprofloksacina s antagonistima vitamina K može pojačati njihov antikoagulacijski učinak. Rizik može varirati ovisno o vrsti infekcije, dobi i općem statusu bolesnika, te je doprinos ciprofloksacina povišenju INR-a (International Normalized Ratio) teško odrediti. INR se mora često pratiti za vrijeme i kratko vrijeme nakon istodobne primjene ciprofloksacina i antagonista vitamina K (npr. varafarin, acenokumarol, fenprokumon ili fluindion).

Duloksetin

U kliničkim ispitivanjima dokazano je da istodobna primjena duloksetina sa snažnim inhibitorima izozima CYP450 1A2 kao što je fluvoksamin, može rezultirati povećanjem AUC-a i C^max duloksetina. Iako nisu dostupni klinički podaci o mogućoj interakciji s ciprofloksacinom, slični učinci mogu se očekivati kod istodobne primjene (vidjeti dio 4.4.).

Ropinirol

U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istodobna primjena ropinirola i ciprofloksacina, umjerenog inhibitora izozima CYP450 1A2, može rezultirati povećanjem C^max i AUC-a ropinirola za 60% odnosno 84%. Preporučuje se praćenje nuspojava vezanih uz primjenu ropinirola i primjerena prilagodba doze za vrijeme i kratko nakon istodobne primjene s ciprofloksacinom (vidjeti dio 4.4.).

Lidokain

U zdravih dobrovoljaca je dokazano da istodobna primjena lijekova koji sadrže lidokain i ciprofloksacina, umjerenog inhibitora izozima CYP450 1A2, smanjuje klirens intravenski primijenjenog lidokaina za 22%. Iako se liječenje lidokainom dobro podnosi, nakon istodobne primjene može se pojaviti moguća interakcija sa ciprofloksacinom povezana s nuspojavama.

Klozapin

Nakon istodobne primjene 250 mg ciprofloksacina i klozapina kroz 7 dana, serumske koncentracije klozapina i N-desmetil klozapina bile su povišene za 29% odnosno 31%.

Preporučuju se kliničko praćenje i primjerena prilagodba doze klozapina tijekom i kratko vrijeme nakon istodobne primjene sa ciprofloksacinom (vidjeti dio 4.4.).

Sildenafil

C^max i AUC sildenafila povećali su se otprilike dvostruko u zdravih dobrovoljaca nakon peroralne doze od 50 mg, primijenjene istodobno s 500 mg ciprofloksacina. Stoga je potreban oprez pri propisivanju ciprofloksacina istodobno sa sildenafilom, uzimajući u obzir rizike i koristi.

Agomelatin

U kliničkim ispitivanjima pokazano je da fluvoksamin, kao snažan inhibitor CYP450 1A2 izozima, značajno inhibira metabolizam agomelatina što je rezultiralo 60 puta većom izloženošću agomelatinu. Iako nisu dostupni klinički podaci o mogućoj interakciji između agomelatina i ciprofloksacina, koji je umjereni CYP450 1A2 inhibitor, slični se učinci mogu očekivati u slučaju njihove istodobne primjene (vidjeti također dio 4.4., podnaslov “Citokrom P450”).

Zolpidem

Istodobna primjena s ciprofloksacinom može povisiti plazmatske koncentracije zolpidema, stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje.

Trudnoća

Dostupni podaci o primjeni ciprofloksacina u trudnica ne pokazuju malformacijski učinak ili fetalnu/neonatalnu toksičnost ciprofloksacina. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala direktni ili indirektni štetni učinak vezan uz reprodukcijsku toksičnost. U mladunčadi i nerođenih životinja izloženih kinolonima, uočen je učinak na nezrelu hrskavicu, zbog čega se ne može isključiti da ovaj lijek može uzrokovati oštećenje zglobne hrskavice u nezrelom ljudskom organizmu/fetusu (vidjeti dio 5.3.).

Kao mjera predostrožnosti, ne preporučuje se primjena ciprofloksacina u trudnica.

Dojenje

Ciprofloksacin se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog potencijalnog rizika od oštećenja zglobne hrskavice, ciprofloksacin se ne smije primjenjivati za vrijeme dojenja.

Zbog svog neurološkog učinka, ciprofloksacin može utjecati na vrijeme reagiranja. Stoga, sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima može biti smanjena.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina, dijareja, povraćanje, prolazno povišenje razina transaminaza, osip te lokalne reakcije na mjestu primjene.

U tablici niže navedene su nuspojave dobivene iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja ciprofloksacina u promet (peroralna, parenteralna i sekvencijska terapija). Nuspojave su razvrstane po organskim sustavima prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su razvrstane prema učestalosti pojavljivanja u sljedeće kategorije:

vrlo često ≥ 1/10 (≥ 10%); često ≥ 1/100 i < 1/10 (≥ 1% i < 10%); manje često ≥ 1/1000 i < 1/100 (≥ 0,1% i < 1%); rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000 (≥ 0,01% i < 0,1%); vrlo rijetko < 1/10 000 (<0,01%); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U analizi učestalosti uzeti su u obzir podaci nakon oralne i nakon intravenske primjene ciprofloksacina.

Sljedeće nuspojave su u kategoriji veće učestalosti pojavljivanja u podskupinama bolesnika koji primaju intravensku ili sekvencijsku (intravensku i oralnu) terapiju:

*Vezano na primjenu kinolona i fluorokinolona zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite klase organskih sustava i osjetila, ponekad i više njih (uključujući reakcije kao što su tendinitis, ruptura tetive, artralgija, bol u udovima, poremećaj hoda, neuropatije povezane s parestezijom i neuralgijom, umor, psihijatrijski simptomi (uključujući poremećaje spavanja, anksioznost, napadaje panike, depresiju i suicidalne misli), narušeno pamćenje i koncentracija, i oštećenja sluha, vida, osjeta okusa i mirisa), u nekim slučajevima neovisno o prethodno prisutnim čimbenicima rizika (vidjeti dio 4.4.).

**Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Učestalost pojave artopatije, kako je navedeno prije, odnosi se na podatke prikupljene iz ispitivanja u odraslih. U djece, artropatija se pojavljuje često (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Zabilježeno je predoziranje s 12 g koje je dovelo do blagih simptoma toksičnosti. Zabilježeno je akutno predoziranje sa 16 g koje je dovelo do akutnog zatajenja bubrega.

Simptomi predoziranja uključuju omaglicu, tremor, glavobolju, umor, napadaje, halucinacije, konfuziju, nelagodu u abdomenu, oštećenje funkcije bubrega i jetre, te kristaluriju i hematuriju. Prijavljeno je reverzibilno toksično oštećenje bubrega.

Osim uobičajenih mjera prve pomoći, npr. pražnjenje želuca praćeno davanjem medicinskog ugljena, preporučuje se pratiti bubrežnu funkciju, uključujući pH urina, te po potrebi zakiseljavanje urina da bi se spriječila kristalurija. Bolesnike treba dobro hidrirati. Antacidi koji sadrže kalcij ili magnezij mogu teoretski smanjiti apsorpciju ciprofloksacina kod predoziranja.

Samo se mala količina ciprofloksacina (< 10%) može odstraniti iz organizma hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom.

U slučaju predoziranja mora se primijeniti simptomatsko liječenje. Potrebno je pratiti EKG zbog mogućnosti produljenja QT intervala.