Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF07

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci: Tenofovirdizoproksilfumarat je fumaratna sol predlijeka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se apsorbira i pretvara u djelatnu tvar tenofovir, koja je nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog monofosfata. Nakon toga konstitucijski izraženi stanični enzimi pretvaraju tenofovir u djelatni metabolit, tenofovir difosfat, koji obavezno završava lanac. Tenofovir difosfat ima unutarstanični poluživot od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim stanicama periferne krvi (MSPK) i 50 sati u mirujućim MSPK. Tenofovir difosfat inhibira reverznu transkriptazu virusa HIV-1 i polimerazu virusa HBV izravno se natječući za vezno mjesto s prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon ugradnje u DNK, završetkom DNK lanca. Tenofovir difosfat slabi je inhibitor staničnih polimeraza α, β, i γ. U koncentracijama do 300 μmol/l tenofovir nije djelovao na sintezu mitohondrijske DNK ili na stvaranje mliječne kiseline u in vitro analizama.

Podaci koji se odnose na HIV:

Antivirusna aktivnost na HIV in vitro: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50 %-tnu inhibiciju (EC50) laboratorijskog soja divljeg tipa HIV-1IIIB jest 1-6 μmol/l u limfoidnim staničnim linijama i 1,1

μmol/l za primarne izolate HIV-1 podtipa B u MSPK. Tenofovir također djeluje na HIV-1 podtipove A, C, D, E, F, G, i O te na HIVBaL u primarnim stanicama monocita/makrofaga. Tenofovir djeluje in vitro protiv virusa HIV-2, uz EC50 od 4,9 μmol/l u MT-4 stanicama.

Rezistencija: Sojevi HIV-1 smanjene osjetljivosti na tenofovir i s mutacijom reverzne transkriptaze K65R izdvojeni su in vitro i u nekih bolesnika (vidjeti odlomak Klinička djelotvornost i sigurnost). Primjenu tenofovirdizoproksila potrebno je izbjegavati u bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnim

lijekovima sa sojem koji nosi K65R mutaciju (vidjeti dio 4.4). Dodatno, supstitucija K70E reverzne transkriptaze u HIV-1 je odabrana tenofovirom i rezultira niskim stupnjem smanjenja osjetljivosti na tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima među prethodno liječenim bolesnicima procijenjeno je anti-HIV djelovanje 245 mg tenofovirdizoproksila protiv soja virusa HIV-1 s rezistencijom na nukleozidne inhibitore. Rezultati pokazuju da je odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg bio smanjen u bolesnika čiji je HIV izražavao 3 ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAM), koje su uključivale mutaciju reverzne transkriptaze M41L ili L210W.

Klinička djelotvornost i sigurnost: Učinci tenofovirdizoproksila u odraslih osoba zaraženih virusom HIV- 1, koje su prethodno liječene i u onih koje još nisu liječene, dokazani su u jednom ispitivanju u trajanju od 48 tjedana i jednom u trajanju od 144 tjedna.

U ispitivanju GS-99-907 sudjelovalo je 550 prethodno liječenih odraslih bolesnika koji su primali placebo ili tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg u trajanju od 24 tjedna. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 427 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 3,4 log10 kopija/ml (78 % bolesnika imalo je virusno opterećenje < 5000 kopija/ml), a srednja vrijednost trajanja prethodnog liječenja HIV-a bila je 5,4 godine. Početna genotipska analiza izolata HIV-a u 253 bolesnika otkrila je da je 94 % bolesnika imalo HIV-1 mutacije za rezistenciju povezane s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, 58 % je imalo mutacije povezane s inhibitorima proteaza, a 48 % je imalo mutacije povezane s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. tjednu vremenski ponderirana prosječna promjena od početne vrijednosti izražena kao log10 koncentracije HIV-1 RNK (DAVG24) u plazmi iznosila je -0,03 log10 kopija/ml za primatelje placeba i - 0,61 log10 kopija/ml za primatelje tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (p < 0,0001). Statistički značajna razlika u korist 245 mg tenofovirdizoproksila uočena je u vremenski ponderiranoj prosječnoj promjeni od početne vrijednosti u 24. tjednu (DAVG24) za broj CD4 (+13 stanica/mm3 za tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg nasuprot -11 stanica/mm3 za placebo, p-vrijednost = 0,0008).

Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksil trajao je 48 tjedana (DAVG48 bio je -0,57 log10 kopija/ml, udio bolesnika s HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/ml bio je 41 %, odnosno 18 %). Osam (2 %) bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg razvilo je mutaciju K65R unutar prvih 48 tjedana.

U dvostruko slijepoj fazi ispitivanja s aktivnom kontrolom GS-99-903, koja je trajala 144 tjedna, ocjenjivane su djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u usporedbi sa stavudinom kad je korišten u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu liječeni antiretrovirusnom terapijom. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 279 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,91 log10 kopija/ml, 19 % bolesnika imalo je simptomatsku infekciju virusom HIV-1, a 18 % je imalo AIDS. Bolesnici su stratificirani prema početnoj vrijednosti HIV-1 RNK i broju CD4 stanica. Četrdeset i tri posto bolesnika imalo je početno virusno opterećenje > 100.000 kopija/ml, a 39 % imalo je broj CD4 stanica < 200 stanica/ml.

Analizom bolesnika s namjerom liječenja (podaci koji su nedostajali i promjena antiretrovirusne terapije (ART) smatrani su neuspjehom), udio bolesnika s HIV-1 RNK manjim od 400 kopija/ml, odnosno 50

kopija/ml u 48. tjednu liječenja bio je 80 %, odnosno 76 % u skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila u usporedbi sa 84 %, odnosno 80 % u skupini koja je primala stavudin. U 144. tjednu, udio bolesnika s HIV-1 RNK manjim od 400 kopija/ml, odnosno 50 kopija/ml bio je 71 %, odnosno 68 % u skupini liječenoj sa 245 mg tenofovirdizoproksila u usporedbi sa 64 %, odnosno 63 % u skupini liječenoj stavudinom.

Prosječna promjena od početne vrijednosti za HIV-1 RNK i broj CD4 u 48. tjednu liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (-3,09 i -3,09 log10 kopija/ml; +169 i 167 stanica/mm3 u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila, odnosno u skupini stavudina). U 144. tjednu liječenja, prosječna je promjena od početne vrijednosti ostala slična u obje terapijske skupine (-3,07 i -3,03 log10 kopija/ml; +263 i +283 stanice/mm3 u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila, odnosno u skupini stavudina). Bez obzira na početnu vrijednost HIV-1 RNK i broj CD4, odgovor na liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila bio je konzistentan.

Mutacija K65R pojavila se u bolesnika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u nešto višem postotku nego u skupini koja je primala aktivnu kontrolu (2,7 % prema 0,7 %). U svim je slučajevima otpornost na efavirenz ili lamivudin prethodila ili bila istovremena s razvojem K65R. U skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila, 8 bolesnika imalo je HIV koji je izražavao mutaciju K65R, koja se u njih 7 pojavila tijekom prvih 48 tjedana liječenja, a u posljednjeg bolesnika u 96. tjednu. Do 144. tjedna nije zapažen nikakav daljnji razvoj K65R. Jedan bolesnik u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil razvio je K70E supstituciju u virusu. Ni genotipske ni fenotipske analize nisu pružile dokaz drugih putova razvoja rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV

Antivirusna aktivnost na HBV in vitro: Antivirusna aktivnost tenofovira in vitro na HBV procijenjena je u HepG2 2.2.15 staničnoj liniji. Vrijednosti EC50 za tenofovir kretale su se u rasponu od 0,14 do 1,5 μmol/l, s vrijednostima CC50 (50 % koncentracije citotoksičnosti) od > 100 μmol/l.

Rezistencija: Nisu identificirane HBV mutacije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil (vidjeti Klinička djelotvornost i sigurnost). U staničnim analizama, sojevi HBV-a sa rtV173L, rtL180M i rtM204I/V mutacijama povezanima s rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su se osjetljivima na tenofovir u rasponu od 0,7 do 3,4 puta više nego kod virusa divljeg tipa. Sojevi HBV-a sa rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V mutacijama povezanima s rezistencijom na entecavir pokazali su se osjetljivima na tenofovir u rasponu od 0,6 do 6,9 puta više nego kod virusa divljeg tipa. Sojevi HBV-a s mutacijama rtA181V i rtN236T povezanima s rezistencijom na adefovir pokazali su se osjetljivima na tenofovir u rasponu od 2,9 do 10 puta više nego kod virusa divljeg tipa. Virusi koji

sadržavaju mutaciju rtA181T ostali su osjetljivi na tenofovir s vrijednostima EC50 koje su 1,5 puta više od onih virusa divljeg tipa.

Klinička djelotvornost i sigurnost: Dokazivanje koristi tenofovirdizoproksila u kompenziranoj i dekompenziranoj bolesti zasniva se na virološkom, biokemijskom i serološkom odgovoru u odraslih s HBeAg-pozitivnim i HBeAg-negativnim kroničnim hepatitisom B. Liječeni bolesnici uključivali su one koji prethodno nisu primali terapiju, koji su primali lamivudin, koji su primali adefovirdipivoksil i bolesnike s početnim mutacijama povezanima s rezistencijom na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil. Korist je također dokazana na osnovi histološkog odgovora u kompenziranih bolesnika.

Iskustvo kod bolensika s kompenziranom bolešću jetre tijekom 48 tjedana (ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103): Rezultati kroz 48 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze 3., u kojima je tenofovirdizoproksil uspoređivan s adefovirdipivoksilom u bolesnika s kompenziranom jetrenom bolešću, predstavljeni su u tablici 3. dalje u tekstu. Ispitivanje GS-US-174-0103 provedeno je u 266 (randomiziranih i liječenih) HBeAg-pozitivnih bolesnika, a ispitivanje GS-US-174-0102 provedeno je u 375 (randomiziranih i liječenih) bolesnika negativnih na HBeAg i pozitivnih na HBeAb.

U oba ta ispitivanja tenofovirdizoproksil bio je značajno bolji od adefovirdipivoksila za primarni cilj, odnosno potpuni odgovor (koji se definira kao razina HBV DNK od < 400 kopija/ml i poboljšanje nekroinflamatorne vrijednosti prema Knodellu za najmanje 2 boda, bez pogoršanja fibroze prema Knodellu). Liječenje tenofovirdizoproksilom od 245 mg bilo je također povezano sa značajno većim udjelima bolesnika sa HBV DNK < 400 kopija/ml, u usporedbi s liječenjem adefovirdipivoksilom od 10 mg. Oba su liječenja dala slične rezultate s obzirom na histološki odgovor (definira se kao poboljšanje nekroinflamatorne vrijednosti prema Knodellu za najmanje 2 boda, bez pogoršanja fibroze prema Knodellu) u 48. tjednu (vidjeti tablicu 3. dalje u tekstu).

U ispitivanju GS-US-174-0103 značajno veći udio bolesnika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil nego iz one koja je primala adefovirdipivoksil imao je normaliziranu razinu ALT-a i postigao gubitak HBsAg u 48. tjednu (vidjeti tablicu 3. dalje u tekstu).

Tablica 3.: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HBeAg-negativnih i HBeAg-pozitivnih bolesnika u 48. Tjednu

	Ispitivanje 174-0102 (HBeAg-negativni)		Ispitivanje 174-0103 (HBeAg-pozitivni)
Parametar	Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) n = 250	Adefovirdipivoksil 10 mg n = 125	Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) n = 176	Adefovirdipivoksil 10 mg n = 90
Potpuni odgovor (%)a	71*	49	67*	12
Histologija Histološki odgovor (%)b	72	69	74	68
Srednje smanjenje HBV DNK u odnosu na početnu razinuc (log10 kopija/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV DNK (%) < 400 kopija/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normaliziran ALTd	76	77	68*	54
Serologija (%)	n/p	n/p	22/21	18/18
HBeAg gubitak/	n/p	n/p	22/21	18/18
serokonverzija
HBsAg gubitak/
serokonverzija	0/0	0/0	3*/1	0/0

* p-vrijednost vs. defovirdipivoksil < 0,05.

a Potpuni odgovor definira se kao HBV DNK razina < 400 kopija/ml i poboljšanje nekroinflamatorne vrijednosti prema Knodellu za najmanje 2 boda, bez pogoršanja fibroze prema Knodellu.

b Poboljšanje nekroinflamatorne vrijednosti prema Knodellu za najmanje 2 boda, bez pogoršanja fibroze prema

Knodellu

c Srednja promjena s početne razine HBV DNK samo odražava razliku između početne razine HBV DNK i granice

detekcije (engl. Limit of Detection, LOD) analize.

d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo bolesnike s početnom razinom ALT-a višom od ULN-a.

n/p = nije primjenjivo.

Tenofovirdizoproksil povezan je sa značajno višim udjelima bolesnika s neotkrivenim HBV DNK (< 169 kopija/ml [< 29 IU/ml]; granica detekcije analize Roche Cobas Taqman HBV), u usporedbi s adefovirdipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91 %, 56 % i ispitivanje GS-US-174-0103; 69 %,

9 %).

Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksilom usporediv je u bolesnika koji su uzimali nukleozide (n = 51) i onih koji ih nisu uzimali (n = 375) te u bolesnika s normalnim početnim ALT-om (n = 21) i abnormalnim ALT-om (n = 405) kad su kombinirana ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103.

Četrdeset i devet od 51 bolesnika koji su uzimali nukleozide prethodno su liječeni lamivudinom. U 73 % bolesnika koji su primali nukleozide i 69 % onih koji ih nisu primali postignut je potpun odgovor na liječenje; u 90 % bolesnika koji su primali nukleozide i 88 % onih koji ih nisu uzimali postignuta je HBV DNK supresija od < 400 kopija/ml. U svih bolesnika s normalnim početnim ALT-om i 88 % bolesnika s abnormalnim početnim ALT-om postignuta je HBV DNK supresija < 400 kopija/ml.

Iskustvo nakon 48 tjedana u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103: U ispitivanjima GS-US- 174-0102 i GS-US-174-0103, nakon primanja dvostruko slijepog liječenja tijekom 48 tjedana (bilo tenofovirdizoproksil 245 mg ili adefovirdipivoksil 10 mg), bolesnici su bez prekida u liječenju prebačeni

u otvoreni dio ispitivanja s tenofovirdizoproksilom. U ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, 77 %, odnosno 61 % bolesnika ostalo je u ispitivanju do 384 tjedana. U 96, 144, 192, 240, 288 i 384. tjednu, virusna supresija te biokemijski i serološki odgovor zadržani su s nastavkom liječenja tenofovirdizoproksilom (vidjeti tablice 4 i 5 dalje u tekstu).

Tablica 4.: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HBeAg-negativnih bolesnika u 96, 144, 192, 240, 288 i 384. tjednu otvorenog liječenja

	Ispitivanje 174-0102 (HBeAg negativni)
Parametara	Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) n = 250						Adefovirdipivoksil 10 mg i prijelaz na tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) n = 125
Tjedan	96b	114e	192g	240i	288l	384o	96c	114f	192h	240j	288m	384p
HBV DNK (%) <400 kopija/ml (<69IU/ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALT (%) Normaliziran ALTd	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Serologija (%) HBeAg gubitak/ serokonverzija HBsAg gubitak/ serokonverzija	n/p 0/0	n/p 0/0	n/p 0/0	n/p 0/0	n/p 0/0	n/p 1/1n	n/p 0/0	n/p 0/0	n/p 0/0	n/p 0/0k	n/p 1/1n	n/p 1/1n

a Na osnovi algoritma dugoročne evaluacije (engl. Long Term Evaluation, LTE) – Bolesnici koji su izašli iz ispitivanja u bilo koje vrijeme prije 384. tjedna zbog protokolom definirane završne točke, kao i oni koji su završili

384. tjedan, uključeni su u denominator.

b 48 tjedana dvostruko slijepe primjene tenofovirdizoproksila nakon čega je uslijedilo 48 tjedana otvorenog ispitivanja.

c 48 tjedana dvostruko slijepe primjene adefovirdipivoksila nakon čega je uslijedilo 48 tjedana primjene tenofovirdizoproksila.

d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo bolesnike s početnim ALT-om višim od ULN-a.

e 48 tjedana dvostruko slijepe primjene tenofovirdizoproksila nakon čega je uslijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja.

f 48 tjedana dvostruko slijepe primjene adefovirdipivoksila nakon čega je uslijedilo 96 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila.

g 48 tjedana dvostruko slijepe primjene tenofivirdizoproksila nakon čega je uslijedilo 144 tjedana otvorenog

ispitivanja.

h 48 tjedana dvostruko slijepe primjene adefovirdipivoksila nakon čega je uslijedilo 144 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila .

i 48 tjedana dvostruko slijepe primjene tenofivirdizoproksila nakon čega je uslijedilo 192 tjedana otvorenog ispitivanja.

j 48 tjedana dvostruko slijepe primjene adefovirdipivoksila nakon čega su uslijedila 192 tjedna otvorenog ispitivanja

tenofovirdizoproksila

k Jedan bolesnik u ovoj skupini postao je HBsAg- negativan po prvi put u 240. tjednu i bio je uključen u ispitivanje u vrijeme prestanka prikupljanja podataka. Međutim nestanak HBsAg kod tog ispitanika bio je konačno potvrđen tijekom sljedećeg kontrolnog pregleda.

l 48 tjedana dvostruko slijepe primjene tenofivirdizoproksila nakon čega je uslijedilo 240 tjedana otvorenog ispitivanja.

m 48 tjedana dvostruko slijepe primjene adefovirdipivoksila nakon čega je uslijedilo 240 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila

n Predstavljeni podaci su kumulativni postoci koji se zasnivaju na Kaplan Meierovoj analizi, uključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenoj primjeni tenofovirdizoproksila (KM-TDF).

o 48 tjedana dvostruko slijepe primjene tenofivirdizoproksila nakon čega je uslijedilo 336 tjedana otvorenog ispitivanja.

p 48 tjedana dvostruko slijepe primjene adefovirdipivoksila nakon čega je uslijedilo 336 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila

n/p= nije primjenjivo.

Tablica 5.: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HBeAg-pozitivnih bolesnika u 96, 144, 192, 240, 288 i 384. tjednu otvorenog liječenja

Ispitivanje 174-0103 (HBeAg pozitivni)

Parametara

Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) n = 176

Adefovirdipivoksil 10 mg i prijelaz na tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) n = 90

Tjedan

96b

144e

192h

240j

288m

384o

96c

144f

192i

240k

288n

384p

HBV DNK (%) <400 kopija/ml (<69 IU/ml)

ALT (%) Normaliziran ALTd

Serologija (%)

26/

29/

34/

38/

37/

30/

24/

33/

36/

38/

40/

35/

HBeAg gubitak/

serokonverzija

HBsAg gubitak/

5/ 4

8/ 6g

11/

11/ 8l

12/ 8l

15/

6/ 5

8/ 7g

10/

11/

13/

serokonverzija

12l

10l

11l

a Na temelju algoritma LTE (Long Term Evaluation) – Pacijenti koji su prekinuli ispitivanje u bilo kojem trenutku prije 384. tjedna zbog završetka određenog protokolom, kao i oni koji su dovršili svih 384 tjedana, uključeni su u denominator.

b 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilom, nakon čega je uslijedilo 48 tjedana otvorenog ispitivanja.

c 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksilom, nakon čega je uslijedilo 48 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilom.

d Ispitanici u analizi normalizacije ALT-a uključivali su samo one pacijente s ALT-om iznad ULN-a na početku primjene.

e 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilom, nakon čega je uslijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja. f 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksilom, nakon čega je uslijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilom.

g Brojke predstavljaju kumulativne postotke na temelju Kaplan-Meierove analize, uključujući podatke sakupljene nakon dodavanja emtricitabina u otvoreno ispitivanje tenofovirdizoproksilom (KM-ITT).

h 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilom, nakon čega su uslijedila 144 tjedna otvorenog ispitivanja.

i 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksilom, nakon čega su uslijedila 144 tjedna otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilom.

j 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilom, nakon čega su uslijedila 192 tjedna otvorenog ispitivanja.

k 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksilom, nakon čega su uslijedila 192 tjedna otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilom.

l Brojke predstavljaju kumulativne postotke na temelju Kaplan-Meierove analize, isključujući podatke sakupljene nakon

dodavanja emtricitabina u otvorenom ispitivanju tenofovirdizoproksilom (KM-TDF).

m 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilom, nakon čega je uslijedilo 240 tjedana otvorenog ispitivanja. n 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksilom, nakon čega je uslijedilo 240 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilom.

o 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilom, nakon čega je uslijedilo 336 tjedana otvorenog ispitivanja.

p 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovir dipivoksilom, nakon čega je uslijedilo 336 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilom.

Kombinirani podaci za biopsiju jetre na početnoj razini i nakon 240. tjedna bili su dostupni za 331/489 bolesnika koji su ostali u ispitivanju GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 u 240.tjednu (vidjeti tablicu 6. dalje u tekstu). Kod 95 % (225/237) bolesnika bez ciroze na početku i 99 % (93/94) bolesnika s cirozom na početku nije zabilježeno ili je zabilježeno poboljšanje fibroze (stadij fibroze po Ishaku). Od 94 bolesnika s cirozom na početnoj razini (stadij fibroze po Ishaku 5-6), kod 26 % (24) nije zabilježena promjena stadija fibroze po Ishaku, a kod 72 % (68) je zabilježena regresija ciroze do 240. tjedna, uz smanjenje stadija fibroze po Ishaku za najmanje 2 boda.

Tablica 6.: Histološki odgovor (%) u kompenziranih HBeAg-negativnih i HBeAg-pozitivnih ispitanika u 240. tjednu u usporedbi s početnom razinom

	Ispitivanje 174-0102 (HBeAg-negativni)		Ispitivanje 174-0103 (HBeAg-pozitivni)
	Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) n = 250c	Adefovirdipivoksil 10 mg i prijelaz na tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) n = 125d	Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) n = 176c	Adefovirdipivoksil 10 mg i prijelaz na tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) n = 90d
Histološki	88	85	90	92
odgovora, b	[130/148]	[63/74]	[63/70]	[36/39]
(%)

a Populacija korištena za analizu histologije uključivala je samo bolesnike s dostupnim podacima za biopsiju jetre (nedostupni podaci = isključeni iz analize) do 240. tjedna. Odgovor nakon dodavanja emtricitabina je isključen (ukupno 17 ispitanika iz oba ispitivanja).

b Poboljšanje nekroinflamatorne vrijednosti prema Knodellu za najmanje 2 boda, bez pogoršanja fibroze prema Knodellu.

c 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksila, nakon čega su uslijedila 192 tjedna otvorene primjene.

d 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila, nakon čega su uslijedila 192 tjedna otvorene primjene tenofovirdizoproksila.

Iskustva u bolesnika s istovremeno prisutnom HIV-infekcijom, a koji su prethodno liječeni lamivudinom:

U randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju u trajanju od 48 tjedana, u kojem je

ispitivan tenofovirdizoproksil 245 mg u odraslih bolesnika s koegzistirajućm infekcijama virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B, a koji su prethodno uzimali lamivudin (ispitivanje ACTG 5127), početne srednje vrijednosti HBV DNK u serumu kod bolesnika randomiziranih u skupinu koja je uzimala tenofovir iznosile su 9,45 log10 kopija/ml (n = 27). U bolesnika za koje se prikupljeni podaci za 48 tjedana, liječenje tenofovirdizoproksilom 245 mg bilo je povezano sa srednjom promjenom serumske razine HBV DNK u odnosu na početnu od -5.74 log10 kopija/ml (n = 18). Također, normalan ALT u 48. tjednu zabilježen je kod 61 % bolesnika.

Iskustva u bolesnika s perzistentnom replikacijom virusa (ispitivanje GS-US-174-0106):: Djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila 245 mg ili tenofovirdizoproksila 245 mg plus 200 mg emtricitabina procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (ispitivanje GS-US-174-0106) kod HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih odraslih bolesnika s perzistentnom viremijom (HBV DNK ≥ 1000 kopija/ml) dok su primali adefovirdipivoksil 10 mg u razdoblju od više od 24 tjedna. Na početku, 57 % bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil prema 60 % bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala emtricitabin plus tenofovirdizoproksil bilo je prethodno liječeno lamivudinom. Sveukupno, u 24. tjednu, liječenje tenofovirdizoproksilom rezultiralo je sa 66 % (35/53) bolesnika s HBV DNK < 400 kopija/ml (< 69 IU/ml) prema 69 % (36/52) bolesnika liječenih emtricitabinom plus tenofovirdizoproksilom (p = 0,672). Također, 55 % (29/53) bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom imalo je razinu HBV DNK koju nije bilo moguće otkriti (< 169 kopija/ml [< 29 IU/ml]; granica kvantifikacije u analizi Roche Cobas TaqMan HBV) prema 60 % (31/52) bolesnika liječenih emtricitabinom plus tenofovirdizoproksilom (p = 0,504). Usporedbe između terapijskih skupina nakon 24. tjedna teško je tumačiti jer su ispitivači imali opciju intenzivirati liječenje u otvoreno

ispitivanje s emtricitabinom plus tenofovirdizoproksilom. U tijeku su dugoročna ispitivanja čiji je cilj procijeniti odnos rizika i koristi dvojne terapije emtricitabinom plus tenofovirdizoproksilom u bolesnika s monoinfekcijom HBV-om.

Iskustva u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre u 48. Tjednu (ispitivanje GS-US-174-0108): Ispitivanje GS-US-174-0108 je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s aktivnom kontrolom u kojem su procjenjivane sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksila (n = 45), emtricitabina plus tenofovirdizoproksila (n = 45) i entecavira (n = 22) u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre. U skupini koja je primala tenofovirdizoproksil, srednja vrijednost CPT retzultata iznosila je 7,2, srednji HBV DNK iznosio je 5,8 log10 kopija/ml i srednji serumski ALT iznosio je 61 U/l na početnoj razini. Četrdeset i dva posto (19/45) bolesnika je prije toga najmanje 6 mjeseci uzimalo lamivudin, 20 % (9/45) bolesnika uzimalo je adefovirdipivoksil, a kod 9 od 45 bolesnika (20 %) na početku su zabilježene mutacije rezistencije na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil. Primarne točke ishoda za sigurnost primjene bile su prestanak liječenja zbog nuspojava i potvrđen porast serumske razine kreatinina ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđena serumska razina fosfata od < 2 mg/dl.

U bolesnika čiji je CPT rezultat ≤ 9, kod 74 % (29/39) bolesnika iz skupine tenofovirdizoproksil i 94 % (33/35) bolesnika iz skupine koja je primala emtricitabin plus tenofovirdizoproksil postignuta je razina HBV DNK < 400 kopija/ml nakon 48 tjedana.

Podaci dobiveni iz ovog ispitivanja suviše su ograničeni da bi omogućili donošenje konačnih zaključaka o usporedbi emtricitabina plus tenofovirdizoproksila s tenofovirdizoproksilom (vidjeti tablicu 7. dalje u tekstu).

Tablica 7.: Parametri sigurnosti i djelotvornosti u dekompenziranih bolesnika u 48. tjednu

		Ispitivanje 174-0108
Parametar	Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) (n = 45)	Emtricitabin 200 mg/ tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku	Entekavir (0,5 mg ili 1 mg) n = 22

		fumarata) (n = 45)
Neuspjeh podnošljivosti (trajni prekid ispitivanja lijeka zbog nenadanog liječenja) n (%)a	3 (7 %)	2 (4 %)	2 (9 %)
Potvrđen porast serumske razine kreatinina ≥ 0,5 mg/dl u odnosu na početnu ili serumske razine fosfata od < 2 mg/dl n (%)b	4 (9 %)	3 (7 %)	1 (5 %)
HBV DNK n (%) < 400 kopija/ml n (%)	31/44 (70 %)	36/41 (88 %)	16/22 (73 %)
ALT n (%) Normalan ALT	25/44 (57 %)	31/41 (76 %)	12/22 (55 %)
Pad CPT zbroja od ≥ 2 boda u odnosu na početnu razinu n (%)	7/27 (26 %)	12/25 (48 %)	5/12 (42 %)
Srednja promjena CPT zbroja u odnosu na početnu razinu	-0,8	-0,9	-1,3
Srednja promjena MELD zbroja u odnosu na početnu razinu	-1,8	-2,3	-2,6

a p-vrijednost kojom se uspoređuju skupine koje su sadržavale tenofovir u odnosu na skupinu koja je primala entekavir = 0,622,

b p-vrijednost kojom se uspoređuju skupine koje su sadržavale tenofovir u odnosu na skupinu koja je primala entekavir = 1,000.

Iskustvo nakon 48 tjedana u ispitivanju GS-US-174-0108

Korištenjem analize ispitanika koji nisu završili ispitivanje/koji su se prebacili na drugu terapiju = neuspjeh, kod 50 % (21/42) ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil, 76 % (28/37) ispitanika koji su primali emtricitabin plus tenofovirdizoproksilfumarat i 52 % (11/21) ispitanika koji su primali entekavir postignut je HBV DNK < 400 kopija/ml u 168. tjednu.

Iskustvo u bolesnika s HBV-om rezistentnim na lamivudin u 240 tjedana (ispitivanje GS-US-174-0121) Djelotvornost i sigurnost 245 mg tenofovirdizoproksila procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (GS-US-174-0121) u HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih bolesnika (n = 280) s kompenziranom bolešću jetre, viremijom (HBV DNK ≥ 1000 IU/ml) i genotipskim dokazima rezistencije na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Samo je petero na početku imalo mutacije povezane s rezistencijom na adefovir. Sto četrdeset i jedan odrasli ispitanik randomiziran je u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil, a 139 u skupinu koja je primala emtricitabin plus tenofovirdizoproksil. Demografski podaci na početnoj razini bili su slični između dviju terapijskih skupina: Na početku, 52,5 % ispitanika bilo je HBeAg-negativno, 47,5 % njih bilo je HBeAg-pozitivno, srednja razina HBV DNK iznosila je 6,5 log10 kopija/ml, a srednja razina ALT iznosila je 79 U/l.

Nakon 240 tjedana liječenja, 117 od 141 ispitanika (83 %) randomiziranih u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil imali su HBV DNK < 400 kopija/ml, a kod 51 od 79 ispitanika (65 %) zabilježena je normalizacija ALT-a. Nakon 240 tjedana liječenja emtricitabinom plus tenofovirdizoproksilom, 115 od 139 ispitanika (83 %) imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml, a kod 59 od 83 ispitanika (71 %) zabilježena je normalizacija ALT-a. Među HBeAg-pozitivnim ispitanicima randomiziranim u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil, u 16 od 65 ispitanika (25 %) zabilježen je gubitak HBeAg, a kod 8 od 65 ispitanika (12 %) zabilježena je anti-HBe serokonverzija kroz 240. tjedan. U HBeAg-pozitivnih ispitanika randomiziranih u skupinu koja je primala emtricitabin plus tenofovirdizoproksilfumarat, kod 13 od 68 ispitanika (19 %) uočen je gubitak HBeAg, a kod 7 od 68 ispitanika (10 %) anti-HBe serokonverzija kroz

240. tjedan. Gubitak HBsAg zabilježen je u dva ispitanika do 240. tjedna, randomiziranih u skupinu koja je primala tenofovirdizoproksil, ali ne i serokonverzija u anti-HBs. Kod pet ispitanika randomiziranih u skupinu koja je primala emtricitabin plus tenofovirdizoproksilfumarat zabilježen je gubitak HBsAg, a dva od tih 5 ispitanika iskusila su serokonverziju u anti-HBs.

Klinička rezistencija: Četiristo dvadeset i šest HBeAg-negativnih (GS-US-174-0102, n = 250) i HBeAg- pozitivnih (GS-US-174-0103, n = 176) bolesnika, inicijalno randomiziranih u skupinu koja je primala dvostruko slijepi tenofovirdizoproksil, a nakon toga otvorenu primjenu tenofovordizoproksila, analizirano je radi genotipskih promjena HBV polimeraze u odnosu na početnu razinu. Genotipske evaluacije provedene kod svih bolesnika s HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. tjednu (n = 39), 96. tjednu (n = 24),

144. tjednu (n = 6), 192. tjednu (n = 5), 240. tjednu (n = 4), 288.tjednu (n = 6) i 384.tjednu (n =2) na monoterapiji tenofovirdizoproksilom, nisu pokazale razvoj mutacija povezanih s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

Kod 215 HBeAg negativnih (GS-US-174-0102, n = 125) i HBeAg pozitivnih (GS-US-174-0103, n = 90) pacijenata inicijalno randomiziranih za dvostruko-slijepo liječenje adefovir dipivoksilom, a potom prebačenih na otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom, evaluirane su promjene genotipa HBV polimeraza u odnosi na početak terapije. Evaluacije genotipa kod svih pacijenata s HBV DNA > 400 kopija/ml u 48. tjednu (n = 16), 96 (n = 5), 144. tjednu (n = 1), 192. tjednu (n = 2), 240. tjednu (n = 1),

288. tjednu (n = 1) i 384. tjednu (n = 2) monoterapije tenofovirdizoproksilom pokazale su da se nisu razvile nikakve mutacije povezane s rezistencijom prema tenofovirdizoproksilu.

U ispitivanju GS-US-174-0108, 45 bolesnika (uključujući 9 bolesnika s mutacijama povezanima s rezistencijom na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil na početnoj razini) primalo je tenofovirdizoproksil do 168 tjedana. Genotipski podaci iz uparenih izolata HBV-a na početku i tijekom liječenja bili su raspoloživi za 6/8 bolesnika s razinom HBV DNK > 400 kopija/ml u 48.tjednu. U tim izolatima nisu identificirane supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil. Genotipska analiza provedena je kod 5 bolesnika nakon 48.tjedna, u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil. Kod niti jednog ispitanika nisu zabilježene supstitucije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U ispitivanju GS-US-174-0121, 141 bolesnik sa supstitucijama povezanima s rezistencijom na lamivudin na početnoj razini primao je tenofovirdizoproksil u trajanju do 240 tjedana. Kumulativno, bilo je 4 bolesnika s viremičnom epizodom (s HBV DNK > 400 kopija/ml) u njihovoj zadnjoj vremenskoj točki na terapiji tenofovirdizoproksilfumaratom. Među njima, genotipski podaci iz uparenih HBV izolata na početnoj razini i tijekom liječenja bili su dostupni za 2 od 4 bolesnika U tim izolatima nisu identificirane supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U pedijatrijskom ispitivanju (GS-US-174-0115), 52 bolesnika (uključujući 6 bolesnika s mutacijama povezanima s rezistencijom na lamivudin na početnoj razini) primalo je tenofovirdizoproksil u trajanju do 72 tjedna. Genotipske analize provedene su za sve bolesnike s HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. tjednu (n

= 6) i 72. tjednu (n = 5). U tim izolatima nisu identificirane supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 HIV-1 inficiranih i prethodno liječenih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina liječeno je tenofovirdizoproksilom (n = 45) ili placebom (n = 42) u kombinaciji s optimiranim pozadinskim režimom (engl. optimised background regimen, OBR) u trajanju od 48 tjedana. Zbog ograničenja samog ispitivanja, korist tenofovirdizoproksil u odnosu na placebo nije dokazana na osnovi razina HIV-1 RNK u plazmi u 24. tjednu. Međutim očekuje se korist u adolescentskoj populaciji na osnovi ekstrapolacije podataka za odrasle i komparativnih farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio

5.2).

U bolesnika koji su dobivali terapiju tenofovirdizoproksilom ili placebom, srednja Z-vrijednost BMD-a lumbalne kralježnice bila je -1,004, odnosno -0,809, a srednja Z-vrijednost BMD-a cijelog tijela iznosila je -0,866, odnosno -0,584 na početnoj razini. Srednje promjene u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) iznosile su -0,215, odnosno -0,165 za Z-vrijednost BMD-a za lumbalnu kralješnicu, te -0,254 i -0,179 za Z-vrijednost BMD-a cijelog tijela u skupinama koje su uzimale tenofovirdizoproksil, odnosno placebo. Srednja stopa dobitka BMD-a bila je manja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil nego u onoj koja je primala placebo. U 48. tjednu, značajan gubitak BMD-a lumbalne kralježnice (definira se kao gubitak od > 4 %) zabilježen je u šest adolescenata iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil i jednog adolescenta iz skupine koja je primala placebo. Među 28 bolesnika koji su liječeni 96 tjedana tenofovirdizoproksilom, Z-vrijednosti BMD-a pali su za -0,341 za lumbalnu kralježnicu i -0,458 za cijelo tijelo.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 97 bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina koji su prethodno liječeni sa stabilnom, virološkom supresijom na terapijama koje su sadržavale stavudin ili zidovudin, randomizirani su u skupine u kojima je bilo stavudin bilo zidovudin zamijenjen tenofovirdizoproksil (n = 48) ili su nastavili s početnom terapijom (n = 49) u trajanju od 48 tjedana. U 48. tjednu, kod 83 % bolesnika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil i 92 % iz skupine koja je primala stavudin ili zidovudin, koncentracije HIV-1 RNK iznosile su < 400 kopija/ml. Na razliku u udjelu bolesnika koji su zadržali < 400 kopija/ml u 48. tjednu utjecao je viši broj izlaska iz ispitivanja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil. Kad su isključeni podaci koji nedostaju, 91 % bolesnika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil i 94 % bolesnika iz skupine koja je primala stavudin ili zidovudin imalo je koncentraciju HIV-1 RNK od < 400 kopija/ml u 48. tjednu.

Smanjenja BMD-a zabilježena su u pedijatrijskih bolesnika. U bolesnika koji su primali terapiju tenofovirdizoproksil, odnosno stavudinom ili zidovudinom, srednja Z-vrijednost BMD-a za lumbalnu kralježnicu bila je -1,034, odnosno -0,498, a srednja Z-vrijednost BMD-a za cijelo tijelo bila je -0,471, odnosno -0,386 na početnoj razini.

Srednje promjene u 48. tjednu (kraj faze randomizacije) iznosile su 0,032, odnosno 0,087 kod Z- vrijednosti BMD-a za lumbalnu kralježnicu, te -0,184, odnosno -0,027 kod Z-vrijednosti BMD-a za cijelo tijelo u skupini koja je uzimala tenofovirdizoproksil, odnosno stavudin ili zidovudin. Srednja stopa dobitka koštane mase lumbalne kralježnice u 48. tjednu bila je slična između skupine koja je primala tenofovirdizoproksil i one koja je primala stavudin ili zidovudin. Dobitak koštane mase u cijelom tijelu bio je manji u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil nego u onoj koja je primala stavudin ili zidovudin. U jednog ispitanika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil i ni u jednog iz one koja je primala stavudin ili zidovudin zabilježen je značajan gubitak BMD-a lumbalne kralježnice (> 4%) u 48. tjednu. Z-vrijednosti BMD-a pali su za -0,012 za lumbalnu kralježnicu i za -0,338 za cijelo tijelo u 64 ispitanika koji su liječeni tenofovirdizoproksil u trajanju od 96 tjedana. Z-vrijednosti BMD-a nisu prilagođene prema visini i težini.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih bolesnika izloženih tenofovirdizoproksilu prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava koje su odgovarale proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (srednja izloženost tenofovirdizoproksilu od 104 tjedna).

Kronični hepatitis B: U ispitivanju GS-US-174-0115, 106 HBeAg-negativnih i HBeAg-pozitivnih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina, s kroničnom HBV-infekcijom [HBV DNK ≥ 10 5 kopija/ml, povišen ALT (≥ 2 x ULN) u serumu ili povišena razina ALT-a u serumu u protekla 24 mjeseca] liječeno je tenofovirdizoproksilom 245 mg (n = 52) ili placebom (n = 54) u trajanju od 72 tjedna. Ispitanici nisu smjeli prethodno primati tenofovirdizoproksil, ali su mogli primati terapiju na osnovi interferona (> 6 mjeseci prije probira) ili bilo koju oralnu anti-HBV nukleozidnu/nukleotidnu terapiju koja ne sadrži tenofovirdizoproksil (> 16 tjedana prije probira). U 72. tjednu ukupno je 88 % (46/52) bolesnika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil i 0 % (0/54) bolesnika iz skupine koja je primala placebo imalo razinu HBV DNK od < 400 kopija/ml. Sedamdeset i četiri posto (26/35) bolesnika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil imalo je normaliziran ALT u 72. tjednu u usporedbi sa 31 % (13/42) u skupini koja je primala placebo. Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksil bio je usporediv u bolesnika koji nisu prethodno primali nukleoz(t)ide (n = 20) i one koji su ih primali (n = 32), uključujući bolesnike rezistentne na lamivudin (n = 6). U 95 % bolesnika koji prethodno nisu primali nukleoz(t)ide, 84 % bolesnika koji su primali nukleoz(t)ide i 83 % bolesnika rezistentnih na lamivudin postignuta je razina HBV DNK od < 400 kopija/ml u 72. tjednu. Trideset i jedan od 32 bolesnika koji su dobivali nukleoz(t)ide već je imao iskustva s lamivudinom.

U 72. tjednu, 96 % (27/28) imuno-aktivnih bolesnika (HBV DNK ≥ 105 kopija/ml, serumski ALT > 1,5 x ULN) iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil i 0 % (0/32) bolesnika iz skupine koja je primala placebo imali su HBV DNK < 400 kopija/ml. Sedamdeset i pet posto (21/28) imuno-aktivnih bolesnika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil imalo je normalan ALT u 72. tjednu, u usporedbi sa 34 % (11/32) iz skupine koja je primala placebo.

Primarni sigurnosni ishod smanjenja BMD-a lumbalne kralježnice od 6 % nije postignut ni u jednog ispitanika. U ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil ili placebo, srednja (SD) Z-vrijednost BMD-a za lumbalnu kralježnicu bila je -0,43 (0,764), odnosno -0,28 (0,813), a srednja Z-vrijednost BMD-a za cijelo tijelo bila je -0,20 (1,126), odnosno -0,26 (0,878) na početnoj razini. Srednja (SD) promjena Z- vrijednosti BMD-a za lumbalnu kralježnicu od početne razine do 72. tjedna u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil iznosila je -0,05 (0,310), odnosno 0,07 (0,377) u onih koji su primali placebo.

Srednja promjena Z-vrijednosti BMD-a za cijelo tijelo u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil iznosila je -0,15 (0,379), odnosno 0,06 (0,361) u onih koji su primali placebo.

Z-vrijednosti BMD-a nisu prilagođene prema visini i težini. Srednje postotno povećanje BMD-a za cijelo tijelo i lumbalnu kralježnicu od početne razine do 72. tjedna iznosilo je 2.84 %, odnosno 4.95 % u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil. Ti srednji postotni porasti BMD-a za cijelo tijelo i lumbalnu kralježnicu iznosili su 2,53 %, odnosno 3,19 % manje u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo. Pad BMD-a kralježnice od > 4 % zabilježen je u tri ispitanika iz skupine koja je primala tenofovirdizoproksil i 2 ispitanika iz skupine koja je primala placebo.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s tenofovirdizoproksilom u jedne ili više podskupina pedijatrijske populacije s HIV-om i kroničnim hepatitisom B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj uporabi).