Aricept je indiciran za simptomatsko liječenje blage do umjereno teške Alzheimerove demencije.

Doziranje

Odrasli/Osobe starije životne dobi

Liječenje se započinje s dozom od 5 mg/dan, primijenjenom jednokratno..

Dozu od 5 mg/dan potrebno je primjenjivati najmanje mjesec dana kako bi se omogućio najraniji klinički odgovor na liječenje te kako bi se omogućilo postizanje koncentracije donepezilklorida u stanju dinamičke ravnoteže. Po završetku jednomjesečnog liječenja dozom od 5 mg/dan, doza donepezila može se povećati na 10 mg/dan, također primijenjena jednokratno.

Najveća preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze više od 10 mg na dan nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima.

Liječenje se mora započeti i provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Dijagnozu je potrebno postaviti prema prihvaćenim smjernicama (npr. DSM IV, MKB 10). Terapija donepezilom se smije započeti samo ako se osigura osoba koja će redovito pratiti njegovo uzimanje. Terapija održavanja može se nastaviti dokle god postoje terapijski korisni učinci za bolesnika. Stoga je potrebno redovito ocjenjivati kliničku korist primjene donepezila. U slučaju dokaza da više nema terapijskog učinka, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Individualni odgovor na donepezil ne može se predvidjeti.

Po prekidu liječenja primijećeno je postupno smanjenje korisnih učinaka donepezila.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Sličan se režim doziranja gore navedenom može primijeniti i kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, budući da to stanje ne utječe na klirens donepezilklorida.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Zbog moguće povećane izloženosti kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.), povećanje doze mora se provoditi sukladno individualnoj podnošljivosti lijeka. Nema podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena donepezila u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Aricept treba uzeti peroralno, navečer, odmah prije odlaska na spavanje.

U slučaju poremećaja spavanja, uključujući neuobičajene snove, noćne more ili nesanicu (vidjeti dio 4.8), može se razmotriti uzimanje lijeka Aricept ujutro.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, derivate piperidina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Primjena donepezila u bolesnika s teškom Alzheimerovom demencijom, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama oštećenja pamćenja (npr. smanjena kognitivna funkcija vezana uz životnu dob) nije ispitivana.

Anestezija: Donepezil, kao inhibitor kolinesteraze, vjerojatno će učiniti jačom mišićnu opuštenost izazvanu sukcinilkolinom za vrijeme anestezije.

Kardiovaskularna stanja: Zbog svog farmakološkog djelovanja, inhibitori kolinesteraze mogu imati vagotonične učinke na frekvenciju srca (npr. bradikardija). Potencijal takvog djelovanja može biti od osobite važnosti za bolesnike sa „sindromom bolesnog sinusa“ ili ostalim supraventrikularnim poremećajima provođenja srčanog ritma, kao što su sinus-atrijski ili atrioventrikularni blok.

Prijavljeni su slučajevi sinkope i napadaja. U praćenju takvih bolesnika potrebno je razmotriti mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su prijave produljenja QTc intervala i torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Savjetuje se oprez u bolesnika s produljenjem QTc intervala u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, u bolesnika liječenih lijekovima koji utječu na QTc interval ili u bolesnika s otprije postojećom značajnom bolešću srca (npr. nekompenzirano zatajenje srca, nedavni infarkt miokarda, bradiaritmije) ili poremećajima elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija). Može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

Gastrointestinalna stanja: Potrebno je pratiti pojavu simptoma u bolesnika s povećanim rizikom pojave ulkusa, npr. one koji imaju ulkusnu bolest u anamnezi ili oni koji istodobno uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID-e). Ipak, klinička ispitivanja Aricepta nisu pokazala povećanje incidencije bolesti ni ulkusa želuca niti gastrointestinalnog krvarenja u odnosu na placebo.

Genitourinarna stanja: Premda nije primijećeno u kliničkim ispitivanjima Aricepta, kolinomimetici mogu uzrokovati opstrukciju istjecanja iz mokraćnog mjehura.

Neurološka stanja: Vjeruje se da kolinomimetici mogu uzrokovati generalizirane konvulzije. Ipak, napadaji mogu biti i manifestacija Alzheimerove bolesti.

Kolinomimetici mogu uzrokovati egzacerbaciju ili inducirati ekstrapiramidalne simptome.

Neuroleptični maligni sindrom (NMS): NMS, potencijalno po život opasno stanje koje obilježavaju hipertermija, ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog živčanog sustava, promijenjena razina svijesti te povišene razine kreatin fosfokinaze u serumu, prijavljena je vrlo rijetko povezana s primjenom donepezila, posebice u bolesnika koji su istodobno liječeni antipsihoticima. Dodatni znaci mogu uključivati mioglobinuriju (kao posljedicu rabdomiolize) i akutno zatajenje bubrega.

Neuroleptički maligni sindrom zabilježen je vrlo rijetko povezan uz primjenu donezepila, osobito u bolesnika koji istodobno uzimaju antipsihotike.

Pojave li se u bolesnika znakovi i simptomi koji ukazuju na NMS ili je prisutna neobjašnjiva visoka temperatura bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, liječenje se mora prekinuti.

Pluća: Zbog kolinomimetičkih djelovanja, inhibitore kolinesteraze potrebno je pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu Aricepta s ostalim inhibitorima acetilkolinesteraze, agonistima ili antagonistima kolinergičnog sustava.

Teško oštećenje funkcije jetre: Nema podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Smrtnost u kliničkim ispitivanjima vaskularne demencije:

Tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci zasnivala su se na individualnoj procjeni NINDS- AIREN kriterija na vjerojatnu ili moguću vaskularnu demenciju (VaD). NINDS-AIREN kriteriji osmišljeni su kako bi se identificirali bolesnici kod kojih je do demencije došlo isključivo zbog vaskularnih uzroka i kako bi se isključili bolesnici s Alzheimerovom bolešću.

U prvom ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 2/198 (1.0%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg, 5/206 (2.4%) pri primjeni donepezilklorida od 10 mg i 7/199 (3.5%) uz placebo.

U drugom ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 4/208 (1.9%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg, 3/215 (1.4%) pri primjeni donepezilklorida od 10 mg i 1/193 (0.5%) uz placebo.

U trećoj studiji stopa smrtnosti iznosila je 11/648 (1.7%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg i 0/326 (0%) pri primjeni placeba.

Stopa smrtnosti za sve tri kombinirane VaD studije u skupini liječenoj donepezilkloridom (1.7%) bila je brojčano veća od placebo grupe (1.1%). Međutim, ova razlika nema statistički značaj.

Pokazalo se da je većina smrtnih slučajeva bolesnika koji su uzimali ili donepezilklorid ili placebo bila posljedica različitih vaskularnih uzroka koji su se i mogli očekivati u starijoj populaciji s podležećim vaskularnom bolesti. Analiza svih ozbiljnih ishoda vaskularnih događaja (s fatalnim ishodom ili ne) pokazala je da nema razlike u stopi njihove pojave između grupe bolesnika koji su primali placebo i grupe koja je primala donepezilklorid.

U provedenim studijama Alzheimerove bolesti (n=4146) i tijekom usporedbe s drugim studijama o demenciji, uključujući i ispitivanja vaskularne demencije (n=6888), stopa smrtnosti u placebo grupi brojčano je premašila smrtnost u grupi koja je primala donepezilklorid.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Donepezilklorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibira metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina u ljudi. Istodobna primjena digoksina ili cimetidina ne utječe na metabolizam donepezilklorida.

Ispitivanja u in vitro uvjetima su pokazala da su citokrom P450 izoenzima 3A4 i u manjem opsegu 2D6 uključeni u metabolizam donepezila. Ispitivanja interakcije lijeka provedena u in vitro uvjetima pokazala su da su ketokonazol i kinidin, inhibitori CYP3A4 i 2D6, inhibirali metabolizam donepezila. Stoga ovi i ostali CYP3A4 inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin te CYP2D6 inhibitori, poput fluoksetina, mogu inhibirati metabolizam donepezila. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je povećao srednje koncentracije donepezila za približno 30 %.

Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu smanjiti razinu donepezila. Kako je jačina inhibicijskog ili indukcijskog učinka nepoznata, takvu je kombinaciju lijekova potrebno primjenjivati s oprezom.

Donepezilklorid može interferirati s lijekovima koji imaju antikolinergično djelovanje. Postoji i mogućnost sinergističnog djelovanja uz istodobno liječenje s lijekovima kao što su sukcinilkolin, ostali neuromuskularni blokirajući agensi ili kolinergični agonisti ili beta blokatori koji utječu na srčano provođenje.

Za donepezil su prijavljeni slučajevi produljenja QTc intervala i torsade de pointes. Savjetuje se oprez kada se donepezil primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval, a možda će biti potrebno i kliničko praćenje (EKG). Primjeri uključuju:

• antiaritmike I.a skupine (npr. kinidin)

• antiaritmike III. skupine (npr. amiodaron, sotalol)

• određene antidepresive (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)

• druge antipsihotike (npr. derivate fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon)

• određene antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin)

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni donepezila u trudnica.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogeni učinak, ali su pokazala perinatalnu i postnatalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

Donepezil se stoga ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to neophodno.

Dojenje

Donepezil se izlučuje u majčino mlijeko u štakora. Nije poznato izlučuje li se i majčinom mlijeku u ljudi i ne postoje ispitivanja na dojiljama. Stoga žene koje uzimaju donepezil ne smiju dojiti.

Donepezil malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Demencija sama po sebi može uzrokovati oslabljenu sposobnost upravljanja vozilima ili utjecati na sposobnost upravljanja strojevima. Nadalje, donepezil može inducirati umor, omaglicu i grčeve u mišićima, uglavnom na početku liječenja ili pri povećanju doze. Nadležan liječnik mora redovito procjenjivati sposobnosti bolesnika koji uzimaju donepezil za nastavak upravljanja vozilima i rada na složenim strojevima.

Najčešće zabilježene nuspojave su dijareja, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica.

Nuspojave koje su primijećene u više od jednog slučaja navedene su u tablici ispod, razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti.

Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i <1/10); manje često (≥ 1/1000 i 1/100); rijetko (≥1/10 000 i 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

*Kod praćenja bolesnika sa sinkopom ili napadajima mora se uzeti u obzir mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza (vidjeti dio 4.4.)

**Prijavljeni slučajevi halucinacija, abnormalnih snova, noćnih mora, agitacije ili agresivnog ponašanja povukli su se sa smanjenjem doze ili prekidom liječenja.

***U slučajevima neobjašnjive disfunkcije jetre mora se razmotriti prekid liječenja donepezilom.

****Prijavljeno je da rabdomioliza nastupa neovisno o neuroleptičkom malignom sindromu, te je usko vremenski povezana s početkom liječenja donepezilom ili povećanjem doze.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Procijenjeni medijan letalne doze donepezilklorida nakon primjene jedne peroralne doze u miševa i štakora je 45 i 32 mg/kg ili približno 225 i 160 puta viša doza od najviše preporučene u ljudi (10 mg na dan). Znakovi kolinergične stimulacije povezani s primjenom doze primijećeni su u životinja, a uključuju smanjeno spontano kretanje, inklinirajuću poziciju, teturanje, lakrimaciju, kloničke konvulzije, respiratornu depresiju, salivaciju, miozu, fascikulaciju i nižu temperaturu površine tijela.

Predoziranje s inhibitorima kolinesteraze može rezultirati kolinergičnom krizom koju karakterizira teška mučnina, povraćanje, salivacija, znojenje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps i konvulzije. Moguća je povećana slabost mišića koja može rezultirati smrću ukoliko se radi o respiratornim mišićima.

Postupanje

Kao i u svakom slučaju predoziranja, moraju se provesti opće suportivne mjere. Tercijarni antikolinergici poput atropina mogu se koristiti kao antidoti kod predoziranja donepezilkloridom. Preporučuje se intravenski atropin sulfat titriran do postizanja učinka: inicijalna doza od 1,0 do 2,0 mg

iv. dok su sljedeće doze ovisne o kliničkom odgovoru. Atipični odgovori u krvnom tlaku i otkucajima srca primijećene su s ostalim kolinomimeticima kada ih se primjenjuje s kvaternarnim antikolinergicima kao što je glikopirolat. Nije poznato mogu li se donepezilklorid i/ili njegovi metaboliti odstraniti dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili hemofiltracijom).