ISENTRESS 600 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ISENTRESS 600 mg
Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Doziranje
ISENTRESS se mora primjenjivati u kombinaciji s drugom aktivnom antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Odrasli i pedijatrijska populacija
U odraslih i pedijatrijskih bolesnika (tjelesne težine od najmanje 40 kg) preporučena doza je 1200 mg (dvije tablete od 600 mg) jedanput na dan za liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ili bolesnika koji su uz inicijalni režim liječenja lijekom ISENTRESS 400 mg dvaput na dan ostvarili
virusnu supresiju.
Dodatni dostupni oblici i jačine:
ISENTRESS je dostupan i u obliku tableta od 400 mg za primjenu dvaput na dan u odraslih ili djece i
adolescenata zaraženih HIV-om čija je tjelesna težina najmanje 25 kg. Tablete od 400 mg ne smiju se koristiti u režimu liječenja dozom od 1200 mg jedanput na dan (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za tabletu od 400 mg).
ISENTRESS je dostupan i u obliku tableta za žvakanje te u obliku granula za oralnu suspenziju. Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte sažetke opisa svojstava lijeka za tablete za žvakanje i
granule za oralnu suspenziju.
Sigurnost i djelotvornost raltegravira u nedonoščadi (< 37 tjedana gestacije) i novorođenčadi male porođajne težine (< 2000 g) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u toj populaciji i ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Najviša doza tableta za žvakanje je 300 mg dvaput na dan. S obzirom da oblici imaju različite farmakokinetičke profile, ni tablete za žvakanje ni granule za oralnu suspenziju ne smiju se zamijeniti tabletom od 400 mg ili tabletom od 600 mg (vidjeti dio 5.2). Tablete za žvakanje i granule za oralnu
suspenziju nisu ispitivane u adolescenata (u dobi od 12 do 18 godina) ili odraslih inficiranih HIV-om.
Starije osobe
Podaci o primjeni raltegravira u starijih osoba su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Stoga ISENTRESS u ovoj populaciji treba primjenjivati uz oprez.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga ISENTRESS treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
ISENTRESS 600 mg filmom obložene tablete ne smiju se primjenjivati u djece tjelesne težine manje od 40 kg.
Način primjene
Peroralna primjena.
ISENTRESS 600 mg tablete mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje u dozi od 1200 mg jedanput na dan.
Tablete se ne smiju žvakati, drobiti niti lomiti zbog očekivanih promjena u farmakokinetičkom profilu.
Općenito
Bolesnike treba upozoriti da sadašnja antiretrovirusna terapija neće izliječiti HIV infekciju i nije dokazano da ona sprječava prijenos virusa HIV-a na druge krvlju.
Raltegravir ima relativno nisku genetsku barijeru za rezistenciju. Stoga se, kad god je to moguće, raltegravir mora primjenjivati s još dva druga ART-a kako bi se potencijalni izostanak virološkog odgovora i razvoj rezistencije sveli na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 5.1).
U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni podaci iz kliničkog ispitivanja primjene raltegravira ograničeni su na njegovu kombiniranu primjenu s dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze
(engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata).
Depresija
Prijavljena je depresija, uključujući suicidalne ideacije i ponašanja, osobito u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Potreban je oprez u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga raltegravir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični hepatitis, su tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije učestaliji poremećaji jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.
Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom terapijom antiretrovirusnim lijekovima izloženi su povećanom riziku za razvoj teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava.
Osteonekroza
Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze bili su prijavljeni posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj
antiretrovirusnoj terapiji (engl. combination anti-retroviral therapy, CART). Bolesnike treba uputiti da
potraže liječničku pomoć osjete li bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju. Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika inficiranih virusom HIV-a s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale unutar prvih tjedana ili mjeseci nakon početka kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije
mikobakterijama i pneumonija izazvana s Pneumocystis jirovecii (otprije poznatim kao Pneumocystis carinii). Bilo koje simptome upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.
U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.
Atazanavir
Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s atazanavirom rezultirala je
povišenim koncentracijama raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5). Tipranavir/ritonavir
Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s tipranavirom/ritonavirom može
sniziti najniže koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5).
Antacidi
Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s antacidima koji sadrže kalcijev karbonat i aluminij/magnezij rezultirala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Snažni induktori enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova
Nije ispitivana istodobna primjena snažnih induktora enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova (npr. rifampicina) s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan, no ona bi mogla sniziti najniže koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena s raltegravirom u dozi od
1200 mg jedanput na dan ne preporučuje.
Miopatija i rabdomioliza
Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su ranije imali
miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju neki od predisponirajućih čimbenika, uključujući primjenu drugih
lijekova povezanih s tim stanjima (vidjeti dio 4.8).
Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti
Teške kožne reakcije koje mogu ugroziti život ili imati smrtni ishod prijavljene su u bolesnika koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istodobno s drugim lijekovima čija je primjena povezana s tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su također i reakcije preosjetljivosti obilježene osipom, sustavnim simptomima i ponekad disfunkcijom pojedinih organa, uključujući i zatajenje jetre. Odmah obustavite primjenu raltegravira i drugih suspektnih lijekova ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (primjerice, ali ne i jedino, teški osip ili osip praćen vrućicom, opća malaksalost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, mjehurići, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti klinički status uključujući jetrene aminotransferaze te započeti odgovarajuću terapiju. Oklijevanje s obustavom primjene raltegravira ili drugih suspektnih lijekova nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.
Osip
Osip se češće javljao u prethodno liječenih bolesnika čije je liječenje uključivalo raltegravir i
darunavir u usporedbi s bolesnicima koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira (vidjeti dio 4.8).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
In vitro, raltegravir je slabi inhibitor transportera organskih aniona (OAT) 1 (IC50 od 109 µM) i OAT3 (IC50 od 18,8 µM). Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s osjetljivim OAT1 i/ili OAT3 supstratima.
Ispitivanja in vitro pokazuju da raltegravir nije supstrat enzima citokroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP
glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 i 2B7, ne inducira CYP3A4 niti je inhibitor P-glikoproteina
(P-gp), proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptidnih transportera organskih aniona (engl. organic anion-transporting polypeptides, OATP) OATP1B1, OATP1B3, transportera organskih kationa (engl. organic cation
transporters, OCT) OCT1 i OCT2, ili proteina za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug
and toxin extrusion protein, MATE)1 i MATE2-K. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da raltegravir utječe na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati tih enzima ili transportera.
Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da se raltegravir eliminira uglavnom metaboliziranjem putem glukuronidacije posredovane UGT1A1.
Opažene su značajne interindividualne i intraindividualne razlike u farmakokinetici raltegravira. Učinak raltegravira na farmakokinetiku drugih lijekova
U ispitivanjima interakcija s raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan raltegravir nije imao
klinički značajan učinak na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovirdizoproksilfumarata,
hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira. Ovi nalazi mogu se primijeniti i na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan te nije potrebno prilagođavati dozu ovih lijekova.
U nekim je ispitivanjima istodobna primjena raltegravir tableta od 400 mg dvaput na dan i darunavira dovela do blagog, ali ne i klinički značajnog sniženja koncentracija darunavira u plazmi. S obzirom na opseg učinka zapaženog kod primjene raltegravir tableta od 400 mg dvaput na dan, očekuje se da učinak raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan na koncentracije darunavira u plazmi vjerojatno neće biti klinički značajan.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku raltegravira
Induktori enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova
Utjecaj lijekova koji su snažni induktori UGT1A1, kao što je rifampicin, na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije poznat, no njihova istodobna primjena vjerojatno će sniziti najniže koncentracije raltegravira, s obzirom na to da je kod istodobne primjene s raltegravirom od 400 mg
dvaput na dan zapaženo sniženje najnižih koncentracija raltegravira. Stoga se istodobna primjena s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. Nije poznat utjecaj drugih snažnih
induktora enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1 pa se njihova istodobna primjena s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. U ispitivanjima interakcija efavirenz nije imao klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku
raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan. Stoga se drugi manje snažni induktori (npr. efavirenz,
nevirapin, rifabutin, glukokortikoidi, gospina trava, pioglitazon) mogu primjenjivati s preporučenom
dozom raltegravira.
Inhibitori UGT1A1
Istodobna primjena atazanavira i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan značajno je povisila koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg
jedanput na dan i atazanavira ne preporučuje.
Antacidi
Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s antacidima koji sadrže aluminij/magnezij i kalcijev karbonat vjerojatno će dovesti do klinički značajnog sniženja najnižih koncentracija raltegravira u plazmi. S obzirom na ove nalaze, istodobna primjena antacida koji sadrže
aluminij/magnezij i kalcijev karbonat s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan se ne
preporučuje.
Lijekovi koji povisuju želučani pH
Populacijska farmakokinetička analiza provedena u ispitivanju ONCEMRK (Protokol 292) pokazala je
da istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2-receptora nije dovela do statistički značajnih promjena farmakokinetike raltegravira. Dobiveni su usporedivi rezultati za djelotvornost i sigurnost u prisustvu tih lijekova koji
mijenjaju želučani pH i bez njih. Temeljem tih podataka, inhibitori protonske pumpe i blokatori
H2-receptora mogu se primjenjivati istodobno s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan.
Dodatne napomene
Nisu provedena ispitivanja interakcija ritonavira, tipranavira/ritonavira, boceprevira ili etravirina s raltegravirom u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan. Dok je opseg promjene izloženosti raltegraviru kod istodobne primjene raltegravira od 400 mg dvaput na dan s ritonavirom, boceprevirom ili etravirinom bio malen, utjecaj tipranavira/ritonavira bio je veći (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti Ctrough = 0,45; omjer geometrijskih srednjih vrijednosti AUC-a = 0,76). Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i tipranavira/ritonavira se ne preporučuje.
Prethodna ispitivanja raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan pokazala su da je istodobna primjena tenofovirdizoproksilfumarata (sastavnice kombinacije emtricitabin/
tenofovirdizoproksilfumarat) povećala izloženost raltegraviru. Utvrđeno je da kombinacija
emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat povećava bioraspoloživost raltegravira u dozi od 1200 mg
jedanput na dan za 12%, no njezin utjecaj nije klinički značajan. Stoga je dopuštena istodobna
primjena emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Provedena su opsežna ispitivanja interakcija s raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan, dok je s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan proveden ograničen broj ispitivanja interakcija.
Tablica 1 sadrži sve dostupne podatke iz ispitivanja interakcija s preporukama za istodobnu primjenu.
Tablica 1Podaci o farmakokinetičkim interakcijama
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI | ||
| Inhibitori proteaze (IP) | ||
| atazanavir/ritonavir | raltegravir AUC ↑ 41% | Nije potrebno prilagođavati |
| (raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir C12h ↑77% | dozu raltegravira (400 mg |
| raltegravir Cmax ↑24% | dvaput na dan). | |
| (inhibicija UGT1A1) | ||
| atazanavir(raltegravir jednokratna doza od 1200 mg) | raltegravir AUC ↑ 67% raltegravir C24h ↑ 26%raltegravir Cmax ↑16% | Istodobna primjena raltegravira (1200 mg jedanput na dan) sene preporučuje. |
| (inhibicija UGT1A1) | ||
| tipranavir/ritonavir | raltegravir AUC ↓ 24% | Nije potrebno prilagođavati |
| (raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir C12h ↓55% | dozu raltegravira (400 mg |
| raltegravir Cmax ↓18% | dvaput na dan). | |
| (indukcija UGT1A1) | ||
| Ekstrapolirano iz ispitivanja raltegravira od 400 mg dvaputna dan. | Istodobna primjena raltegravira (1200 mg jedanput na dan) sene preporučuje. | |
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
| efavirenz | raltegravir AUC ↓ 36% | |
| (raltegravir jednokratna doza od | raltegravir C12h ↓21% | |
| 400 mg) | raltegravir Cmax ↓36% | |
| (indukcija UGT1A1) | Nije potrebno prilagođavati | |
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| efavirenz(raltegravir jednokratna doza od 1200 mg) | raltegravir AUC ↓ 14% raltegravir C24h ↓ 6%raltegravir Cmax ↓9%(indukcija UGT1A1) | dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan). |
| etravirin(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↓ 10% raltegravir C12h ↓ 34%raltegravir Cmax ↓11% (indukcija UGT1A1)etravirin AUC ↑ 10% etravirin C12h ↑ 17%etravirin Cmax ↑4% | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili etravirina. |
| Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||
| tenofovirdizoproksilfumarat(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↑ 49% raltegravir C12h ↑ 3% raltegravir Cmax ↑ 64% | |
| (mehanizam interakcije je nepoznat) | ||
| tenofovir AUC ↓ 10%tenofovir C24h ↓13% tenofovir Cmax ↓ 23% | Nije potrebno prilagođavatidozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili tenofovirdizoproksilfumarata. | |
| emtricitabin i tenofovirdizoproksilfumarat (raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan) | Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je učinakemtricitabina/tenofovir dizoproksilfumarata na farmakokinetiku raltegravirabio minimalan (12% većarelativna bioraspoloživost) te nije bio statistički ni klinički značajan. | |
| (mehanizam interakcije je nepoznat) | ||
| Inhibitori CCR5 | ||
| maravirok(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↓ 37% raltegravir C12h ↓ 28%raltegravir Cmax ↓33% | Nije potrebno prilagođavatidozu raltegravira (400 mgdvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili maraviroka. |
| (mehanizam interakcije je nepoznat) | ||
| maravirok AUC ↓ 14%maravirok C12h ↓10% maravirok Cmax ↓ 21% | ||
| ANTIVIROTICI PROTIV HCV-a | ||
| Inhibitori NS3/4A proteaze (IP) | ||
| boceprevir(raltegravir jednokratna doza od 400 mg) | raltegravir AUC ↑ 4% raltegravir C12h ↓ 25%raltegravir Cmax ↑11% | Nije potrebno prilagođavatidozu raltegravira (400 mgdvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili |
| (mehanizam interakcije je | boceprevira. | |
| nepoznat) | ||
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| ANTIMIKROBNI LIJEKOVI | ||
| Antimikobakterijski lijekovi | ||
| rifampicin(raltegravir jednokratna doza od 400 mg) | raltegravir AUC ↓ 40% raltegravir C12h ↓ 61%raltegravir Cmax ↓38% (indukcija UGT1A1) | Rifampicin snižava razine raltegravira u plazmi. Ako je istodobna primjena srifampicinom neizbježna, možese razmotriti udvostručenjedoze raltegravira (400 mg dvaput na dan). |
| Ekstrapolirano iz ispitivanja raltegravira od 400 mg dvaput na dan. | Istodobna primjena raltegravira (1200 mg jedanput na dan) sene preporučuje. | |
| SEDATIV | ||
| midazolam(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | midazolam AUC ↓ 8% midazolam Cmax ↑ 3% | Nije potrebno prilagođavatidozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili midazolama. |
| Ovi rezultati pokazuju da raltegravir nije ni induktor ni inhibitor CYP3A4 i stoga se neočekuje da utječe nafarmakokinetiku lijekova koji su supstrati CYP3A4. | ||
| ANTACIDI KOJI SADRŽE KATIONE METALA | ||
| antacid s aluminijevim i magnezijevim hidroksidom (raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↓ 49% raltegravir C12h ↓ 63%raltegravir Cmax ↓44% | |
| 2 sata prije raltegravira raltegravir AUC ↓ 51% raltegravir C12h ↓56%raltegravir Cmax ↓51% | ||
| 2 sata nakon raltegravira raltegravir AUC ↓ 30% raltegravir C12h ↓ 57%raltegravir Cmax ↓24%6 sati prije raltegravira raltegravir AUC ↓ 13% raltegravir C12h ↓50%raltegravir Cmax ↓10%6 sati nakon raltegravira raltegravir AUC ↓ 11% raltegravir C12h ↓ 49%raltegravir Cmax ↓10% | Antacidi koji sadrže aluminij i magnezij snižavajukoncentraciju raltegravira u plazmi. Istodobna primjena raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan)s antacidima koji sadržealuminij i/ili magnezij se nepreporučuje. | |
| (kelacija kationa metala) | ||
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| antacid s aluminijevim i magnezijevim hidroksidom (raltegravir jednokratna doza od 1200 mg) | 12 sati nakon raltegravira raltegravir AUC ↓ 14% raltegravir C24h ↓ 58%raltegravir Cmax ↓14%(kelacija iona metala) | |
| antacid s kalcijevim karbonatom(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↓ 55% raltegravir C12h ↓ 32%raltegravir Cmax ↓52%(kelacija kationa metala) | Nije potrebno prilagođavatidozu raltegravira (400 mg dvaput na dan). |
| antacid s kalcijevim karbonatom (raltegravir jednokratna doza od 1200 mg) | raltegravir AUC ↓ 72% raltegravir C24h ↓ 48%raltegravir Cmax ↓74%12 sati nakon primjene raltegraviraraltegravir AUC ↓ 10%raltegravir C24h ↓57%raltegravir Cmax ↓2%(kelacija iona metala) | Istodobna primjena raltegravira (1200 mg jedanput na dan) sene preporučuje. |
| Drugi KATIONI METALA | ||
| soli željeza | Očekivano:Raltegravir AUC ↓(kelacija kationa metala) | Kada se soli željeza dajuistovremeno s raltegravirom,očekuje se da će sniziti njegovukoncentraciju u plazmi;uzimanje soli željeza najmanjedva sata nakon primjeneraltegravira može ograničiti ovaj učinak. |
| BLOKATORI H2 RECEPTORA I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE | ||
| omeprazol(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↑ 37% raltegravir C12h ↑ 24% raltegravir Cmax ↑ 51%(povećana topljivost) | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan). |
| famotidin(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | raltegravir AUC ↑ 44% raltegravir C12h ↑ 6% raltegravir Cmax ↑ 60%(povećana topljivost) | |
| lijekovi koji mijenjaju želučanipH:inhibitori protonske pumpe (npr. omeprazol), blokatori H2-receptora (npr. famotidin, ranitidin, cimitedin) (raltegravir 1200 mg) | Populacijska farmakokinetičkaanaliza pokazala je da je utjecajlijekova koji mijenjaju želučanipH na farmakokinetiku raltegravira bio minimalan (8,8% manja relativnabioraspoloživost) te nije biostatistički ni klinički značajan.(povećana topljivost lijeka) | |
| Lijekovi po terapijskim područjima | Interakcija(mehanizam, ako je poznat) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| HORMONSKI KONTRACEPTIVI | ||
| etinilestradiol norelgestromin(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | etinilestradiol AUC ↓ 2% etinilestradiol Cmax ↑ 6% norelgestromin AUC ↑ 14% norelgestromin Cmax ↑ 29% | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mg jedanput na dan) ili hormonskih kontraceptiva (na bazi estrogena i/iliprogesterona). |
| OPIOIDNI ANALGETICI | ||
| metadon(raltegravir 400 mg dvaput na dan) | metadon AUC ↔metadon Cmax ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu raltegravira (400 mg dvaput na dan i 1200 mgjedanput na dan) ili metadona. |
Trudnoća
Nema podataka o primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan u trudnica. Velika količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom prvog tromjesečja (više od 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na malformativnu toksičnost. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Umjerena količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom drugog i/ili trećeg tromjesečja (između 300 i 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na povećan rizik od feto/neonatalne toksičnosti.
Ne preporučuje se primjena raltegravira u dozi od 1200 mg u trudnoći.
Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima
Radi praćenja ishoda trudnoća za majku i fetus u bolesnica kojima je tijekom trudnoće nepažnjom primijenjen raltegravir uspostavljen je Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima. Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.
Općenito je pravilo, kada se odlučuje o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica te, posljedično, za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, da se moraju uzeti u obzir podaci iz ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo primjene u trudnica
kako bi se mogla odrediti sigurnost za fetus. Dojenje
Raltegravir/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi u količini koja će vjerojatno imati utjecaja na novorođenčad/dojenčad. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su izlučivanje raltegravira/metabolita u mlijeko (za detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
Plodnost
Nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ni ženki štakora pri dozama do 600 mg/kg/dan kojima je
postignuta 3 puta veća izloženost od izloženosti preporučene doze za ljude.
U nekih bolesnika koji su kao dio režima liječenja primali raltegravir prijavljena je omaglica. Omaglica može utjecati na sposobnost nekih bolesnika da upravljaju vozilima i rade sa strojevima
(vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
U randomiziranim kliničkim ispitivanjima raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan primjenjivao se u kombinaciji s fiksnim ili optimiziranim osnovnim režimom liječenja u prethodno neliječenih (N=547) i prethodno liječenih (N=462) odraslih bolesnika do 96 tjedana. Osim toga, 531 prethodno neliječeni odrasli bolesnik primao je raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan u kombinaciji s
emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom do 96 tjedana. Vidjeti dio 5.1.
Najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja, mučnina i bol u abdomenu. Najčešće prijavljivane ozbiljne nuspojave bile su sindrom imunološke rekonstitucije i osip. U kliničkim su ispitivanjima stope prekida liječenja raltegravirom zbog nuspojava iznosile 5% ili manje.
Manje često prijavljivana ozbiljna nuspojava nakon stavljanja u promet raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan bila je rabdomioliza.
Tablični sažetak nuspojava
Nuspojave koje su ispitivači smatrali uzročno povezanima s primjenom raltegravira (samog ili u kombinaciji s drugim ART), kao i nuspojave utvrđene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: često (≥ 1/100 i
< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | NuspojaveRaltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim ART-om) |
| Infekcije i infestacije | manje često | genitalni herpes, folikulitis, gastroenteritis, herpes simplex, infekcija virusom herpesa, herpes zoster,influenca, apsces limfnih čvorova, molluscacontagiosa, nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta |
| Dobroćudne, zloćudne inespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe) | manje često | kožni papilomi |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | manje često | anemija, sideropenična anemija, bol u limfnom čvoru, limfadenopatija, neutropenija,trombocitopenija |
| Poremećaji imunološkogsustava | manje često | sindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost nalijekove, preosjetljivost |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | često manje često | smanjen apetitkaheksija, diabetes mellitus, dislipidemija, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hiperlipidemija,hiperfagija, pojačan apetit, polidipsija, poremećajmasnog tkiva |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | NuspojaveRaltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim ART-om) |
| Psihijatrijski poremećaji | često manje često | neuobičajeni snovi, insomnia, noćne more, neuobičajeno ponašanje, depresijamentalni poremećaj, pokušaj suicida, anksioznost, stanje konfuzije, depresivno raspoloženje, teški oblikdepresije, umjerena insomnia, promjenaraspoloženja, napadaj panike, poremećaj spavanja, suicidalne ideacije, suicidalno ponašanje (osobito u bolesnika s psihijatrijskom bolešću u anamnezi) |
| Poremećaji živčanog sustava | često manje često | omaglica, glavobolja, psihomotorička hiperaktivnostamnezija, sindrom karpalnog kanala, kognitivniporemećaj, poremećaj pažnje, posturalna omaglica,disgeuzija, hipersomnija, hipoestezija, letargija,poremećaj pamćenja, migrena, periferna neuropatija,parestezija, somnolencija, tenzijska glavobolja,tremor, loša kvaliteta sna |
| Poremećaji oka | manje često | oštećenje vida |
| Poremećaji uha i labirinta | čestomanje često | vertigotinitus |
| Srčani poremećaji | manje često | palpitacije, sinusna bradikardija, ventrikularne ekstrasistole |
| Krvožilni poremećaji | manje često | navale vrućine, hipertenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | manje često | disfonija, epistaksa, nazalna kongestija |
| Poremećaji probavnogsustava | često manje često | distenzija abdomena, bol u abdomenu, dijareja,flatulencija, mučnina, povraćanje, dispepsijagastritis, nelagoda u abdomenu, bol u gornjem abdomenu, osjetljivost abdomena, nelagoda uanorektalnom području, konstipacija, suha usta,nelagoda u epigastriju, erozivni duodenitis, eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest, gingivitis, glositis, odinofagija, akutni pankreatitis,peptički ulkus, krvarenje iz rektuma |
| Poremećaji jetre i žuči | manje često | hepatitis, hepatička steatoza, alkoholni hepatitis,zatajenje jetre |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | NuspojaveRaltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim ART-om) |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | često manje često | osipakne, alopecija, akneiformni dermatitis, suha koža, eritem, gubitak potkožnog masnog tkiva s lica, hiperhidroza, lipoatrofija, stečena lipodistrofija, lipohipertrofija, noćno znojenje, prurigo, pruritus,generalizirani pruritus, makularni osip, makulopapularni osip, osip s pruritusom, kožne lezije, urtikarija, kseroderma, Stevens-Johnsonovsindrom, osip izazvan lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome (DRESS) |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnogtkiva | manje često | artralgija, artritis, bol u leđima, bol u slabinama, bolu kostima i mišićima, mialgija, bol u vratu,osteopenija, bol u ekstremitetima, tendinitis, rabdomioliza |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | manje često | zatajenje bubrega, nefritis, nefrolitijaza, nikturija,bubrežna cista, oštećenje funkcije bubrega, tubulointersticijski nefritis |
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | manje često | erektilna disfunkcija, ginekomastija, simptomi menopauze |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | često manje često | astenija, umor, pireksijanelagoda u prsima, zimica, edem lica, nakupljanjemasnog tkiva, osjećaj nervoze, malaksalost, submandibularna nakupina, periferni edem, bol |
| Pretrage | čestomanje često | povišena alanin aminotransferaza, atipični limfociti, povišena aspartat aminotransferaza, povišeni trigliceridi u krvi, povišene lipaze, povišena pankreatična amilaza u krvismanjen apsolutni broj neutrofila, povišena alkalna fosfataza, sniženi albumin u krvi, povišena amilaza u krvi, povišen bilirubin u krvi, povišen kolesterol u krvi, povišen kreatinin u krvi, povišene vrijednosti glukoze u krvi, povišene vrijednosti dušika iz ureje u krvi, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti glukoze natašte, glukoza u urinu, povišene vrijednosti lipoproteina visoke gustoće, povećan međunarodni normalizirani omjer (INR), povišene vrijednosti lipoproteina niske gustoće, smanjen broj trombocita, eritrociti u urinu, povećan opseg struka, porast tjelesne težine, smanjen brojbijelih krvnih stanica |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | manje često | slučajno predoziranje |
Opis odabranih nuspojava
U ispitivanjima primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan provedenima u prethodno liječenih i još neliječenih bolesnika, koji su započeli liječenje raltegravirom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, prijavljeni su slučajevi raka. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta raka bile su u okviru očekivanih za populaciju s izraženom imunodeficijencijom. U tim su
ispitivanjima skupine koje su primale raltegravir i skupine koje su primale usporedne lijekove imale
sličan rizik za razvoj raka.
U bolesnika koji su liječeni raltegravirom opažena su odstupanja u laboratorijskim nalazima kreatin
kinaze 2. do 4. stupnja. Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Lijek treba primjenjivati uz oprez u
bolesnika koji su imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju bilo koji od predisponirajućih faktora, uključujući druge lijekove čija je primjena povezana s tim stanjima (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika zaraženih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).
Zabilježen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sljedećih kliničkih nuspojava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj suicida, gastritis, hepatitis, zatajenje bubrega, slučajno predoziranje.
U kliničkim ispitivanjima u prethodno liječenih bolesnika osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen u bolesnika čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego u onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane s primjenom lijeka bile su slične. Stope osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na izloženost
iznosile su 10,9 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltregravir + darunavir, 4,2 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltregravir bez darunavira i 3,8 na 100 bolesnik-
godina u bolesnika koji su primali darunavir bez raltregravira; dok su za osip povezan s lijekom u te tri skupine stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog intenziteta i nisu doveli do prekida terapije (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C
U kliničkim je ispitivanjima sudjelovalo 79 bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B, 84 bolesnika istodobno inficirana virusom hepatitisa C i 8 bolesnika istodobno inficiranih virusom
hepatitisa B i C koji su liječeni raltegravirom u kombinaciji s drugim lijekovima za HIV-1. Sigurnosni
profil raltegravira općenito je bio sličan u bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C i u bolesnika koji nisu istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, premda su odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C.
Nakon 96 tjedana su u prethodno liječenih bolesnika odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 29%, 34% odnosno 13% bolesnika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u usporedbi s 11%, 10% odnosno 9% svih ostalih bolesnika koji su liječeni raltegravirom. Nakon 240 tjedana su, u bolesnika koji do tada nisu bili liječeni, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 22%, 44% odnosno 17% bolesnika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u odnosu na 13%, 13% odnosno 5% svih ostalih bolesnika liječenih raltegravirom.
Pedijatrijska populacija
ISENTRESS 600 mg tablete nisu se ispitivale u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina
Raltegravir dvaput na dan je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan u 126 djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Od 126 bolesnika
96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira dvaput na dan.
U tih su 96 djece i adolescenata učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s lijekom tijekom
48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.
Jedan je pedijatrijski bolesnik imao kliničke nuspojave povezane s lijekom: psihomotoričku hiperaktivnost 3. stupnja, neuobičajeno ponašanje i insomniju. Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 2. stupnja povezan s lijekom.
U jednog su bolesnika zabilježena odstupanja laboratorijskih vrijednosti povezanih s primjenom lijeka, AST-a 4. stupnja i ALT-a 3. stupnja, koja su se smatrala ozbiljnima.
Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine
Raltegravir dvaput na dan je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan i u 26 dojenčadi i male djece u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
U tih su 26 dojenčadi i male djece učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s primjenom lijeka tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.
Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 3. stupnja povezan s primjenom lijeka, koji je doveo do
prekida liječenja.
Novorođenčad izložena virusu HIV-1
Novorođenčad koja je mogla sudjelovati u ispitivanju IMPAACT P1110 (vidjeti dio 5.2) trebala je imati gestacijsku dob od najmanje 37 tjedana i tjelesnu težinu od najmanje 2 kg. Šesnaest
(16) novorođenčadi primilo je 2 doze lijeka ISENTRESS u prva 2 tjedna života, dok je
26 novorođenčadi primalo lijek svakodnevno tijekom 6 tjedana; sva je novorođenčad bila praćena 24 tjedna. Nije bilo kliničkih štetnih događaja povezanih s primjenom lijeka, ali su zabilježena tri laboratorijska štetna događaja povezana s primjenom lijeka (jedan slučaj prolazne neutropenije
4. stupnja u ispitanika koji je primao terapiju za prevenciju prijenosa infekcije s majke na dijete [engl. prevention of mother to child transmission, PMTCT] koja je sadržavala zidovudin, i dva slučaja povišenih vrijednosti bilirubina [jedan slučaj 1. stupnja i jedan slučaj 2. stupnja], koja se nisu smatrala ozbiljnima i nisu zahtijevala specifičnu terapiju).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja raltegravirom.
U slučaju predoziranja uputno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, praćenje bolesnikova kliničkog stanja (uključujući i EKG) te po potrebi uvođenje suportivne terapije. Treba uzeti u obzir da se u kliničkom liječenju raltegravir primjenjuje u obliku kalijeve soli. Nije poznato do koje se mjere raltegravir može odstraniti
dijalizom.
Farmakološka svojstva - ISENTRESS 600 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, inhibitori integraze, ATK oznaka: J05AJ01.
Mehanizam djelovanja
Raltegravir je inhibitor prijenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, enzima kojeg kodira HIV, a koji je nužan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno umetanje, odnosno integraciju, genoma HIV-a u genom stanice domaćina. Genomi HIV-a koji se ne uspiju integrirati ne mogu upravljati
stvaranjem novih infektivnih čestica virusa tako da inhibicija integracije sprječava širenje virusne
infekcije.
Antivirusna aktivnost in vitro
U kulturama humanih T-limfoidnih stanica, inficiranih sojem H9IIIB virusa HIV-1, prilagođenim za staničnu liniju, raltegravir je u koncentracijama od 31± 20 nM izvršio 95%-tnu inhibiciju (IC95)
replikacije virusa HIV-1 (u odnosu na netretiranu, virusom inficiranu kulturu). Dodatno, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u mitogeno aktiviranim kulturama mononuklearnih stanica iz humane
periferne krvi, inficiranih različitim, primarno kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate
5 podtipova virusa koji nisu skupine B i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. Prilikom procjene jednog ciklusa infekcije raltegravir je inhibirao infekciju
23 izolata HIV-a koji su predstavljali 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i 5 cirkulirajućih
rekombinantnih oblika, s vrijednostima IC50 u rasponu od 5 do 12 nM. Rezistencija
Većina virusa izoliranih iz bolesnika koji nisu odgovarali na liječenje raltegravirom imala je visok
stupanj rezistencije na raltegravir zbog pojave dvije ili više mutacija u integrazi. Većina ih je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promijenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 se mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 promijenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih
mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R).
Karakteristične mutacije smanjuju osjetljivost virusa na raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Faktori koji umanjuju vjerojatnost za razvoj rezistencije uključuju manje početno virusno opterećenje i primjenu drugih antiretrovirusnih lijekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prijenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, te jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogli bi imati i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.
Kliničko iskustvo
Dokazi djelotvornosti raltegravira temeljili su se na analizama podataka nakon 96 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, protokoli 018 i 019) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima, na analizi podataka prikupljenih nakon 240 tjedana
randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog kliničkog ispitivanja
(STARTMRK, Protokol 021) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima te na analizi podataka prikupljenih nakon 96 tjedana iz randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja (ONCEMRK, Protokol 292) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima.
Djelotvornost
Prethodno liječeni odrasli bolesnici (400 mg dvaput na dan)
U ispitivanjima BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram placeba, u kombinaciji s optimiziranom
osnovnom terapijom (OBT) u bolesnika zaraženih HIV-om u dobi od 16 ili više godina, a u kojih je
dokumentirana rezistencija na barem 1 lijek iz svake od 3 skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTI,
NNRTI, PI). Prije randomizacije ispitivač je svakom bolesniku odredio OBT na temelju prethodnog liječenja i rezultata početnih genotipskih i fenotipskih testova rezistencije virusa.
Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala
raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi u onih bolesnika koji su primali placebo. Bolesnici su prethodno liječeni s 12 antiretrovirusnih lijekova u trajanju od 10 godina (medijan). OBT je obuhvaćala medijan primjene 4 ART-a.
Rezultati analiza 48. i 96. tjedna
U Tablici 2 prikazani su dugotrajni ishodi (48. i 96. tjedan) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan, iz objedinjenih ispitivanja BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2.
Tablica 2 Ishod djelotvornosti 48. i 96. tjedna| Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 2 | 48 tjedanaRaltegravir Placebo + | 96 tjedanaRaltegravir Placebo + | ||
| Parametar | 400 mg dvaput na dan + OBT(N=462) | OBT (N=237) | 400 mg dvaput na dan + OBT(N=462) | OBT (N=237) |
| Postotak s < 400 HIV-RNK kopija/ml (95% | ||||
| CI)Svi bolesnici† | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| Početne karakteristike‡ | ||||
| HIV-RNK > 100 000 kopija/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| > 50 i | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| ≤ 200 stanica/mm3 | ||||
| > 200 stanica/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§ | ||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 ili više | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)Svi bolesnici† | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| Početne karakteristike‡ | ||||
| HIV-RNK > 100 000 kopija/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| > 50 i | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
| ≤ 200 stanica/mm3 | ||||
| > 200 stanica/mm3 | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§ | ||||
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 ili više | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| Parametar | 400 mg dvaput na dan + OBT(N=462) | OBT (N=237) | 400 mg dvaput na dan + OBT(N=462) | OBT (N=237) |
| Srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica (95% CI), stanica/mm3Svi bolesnici‡ | 109 (98, 121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35, 63) |
| Početne karakteristike‡ | ||||
| HIV-RNK > 100 000 kopija/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) |
| Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) |
| > 50 i | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) |
| ≤ 200 stanica/mm3 | ||||
| > 200 stanica/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) |
| Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§ | ||||
| 0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) |
| 2 ili više | 125 (105, 144) | 76 (48, 103) | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) |
† "Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).
‡ Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 400 i 50 kopija/ml. Što se tiče srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.
§ Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) definiran je kao ukupan broj peroralnih ART-a obuhvaćenih optimiziranom osnovnom terapijom (OBT-om) na koje je izolat virusa pojedinog bolesnika iskazao genotipsku osjetljivost na temelju genotipskog testa rezistencije. Enfuvirtid primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a. Slično tomu, darunavir
primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a.
Virološki odgovor na raltegravir od < 50 HIV-RNK kopija/ml (primjena pristupa "prerani prekid =
neuspjelo liječenje") postignut je u 61,7% bolesnika nakon 16 tjedana, u 62,1% bolesnika nakon
48 tjedana i u 57,0% bolesnika nakon 96 tjedana liječenja. U nekih je bolesnika između 16. i 96. tjedna
došlo do ponovnog porasta virusnog opterećenja. Faktori povezani s neuspjelim odgovorom na liječenje uključuju visoko virusno opterećenje na početku liječenja i OBT u koju nije uključen
najmanje jedan potentni aktivni lijek.
Prelazak na raltegravir (400 mg dvaput na dan)
Ispitivanja SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) provedena su u bolesnika inficiranih HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (na probiru < 50 HIV-RNK kopija/ml; stabilni režim > 3 mjeseca) lopinavirom 200 mg (+) ritonavirom 50 mg, 2 tablete dvaput na dan, uz najmanje dva nukleozidna
inhibitora reverzne transkriptaze. Bolesnici su u omjeru 1:1 randomizirani u skupinu koja je nastavila primati lopinavir (+) ritonavir, 2 tablete dvaput na dan (n=174 odnosno n=178), ili u skupinu u kojoj je lopinavir (+) ritonavir zamijenjen raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan (n=174 odnosno
n=176). Bolesnici koji nisu odgovorili na prethodno liječenje nisu bili isključeni iz ispitivanja, a broj
prethodno primljenih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.
Ova su ispitivanja obustavljena nakon primarne analize djelotvornosti u 24. tjednu jer nije dokazana neinferiornost raltegravira naspram lopinavir (+) ritonavir. U oba je ispitivanja supresija HIV-RNK u
24. tjednu održana na manje od 50 kopija/ml u 84,4% bolesnika u skupini koja je primala raltegravir
naspram 90,6% bolesnika u skupini koja je primala lopinavir (+) ritonavir ("prerani prekid = neuspjelo liječenje"). Vidjeti dio 4.4 za informacije o potrebi da se raltegravir primjenjuje s dva druga aktivna lijeka.
Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni (400 mg dvaput na dan)
U ispitivanju STARTMRK (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom
kontrolirano ispitivanje) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram efavirenza u dozi od 600 mg primijenjenim navečer prije spavanja, u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom u bolesnika s HIV infekcijom s
> 5000 HIV-RNK kopija/ml koji prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana
probirom na temelju razine HIV-RNK (≤ 50 000 kopija/ml i > 50 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B ili C (pozitivan ili negativan).
Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala
raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi s onima u bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg navečer prije spavanja.
Rezultati analiza 48. i 240. tjedna
Što se tiče primarnog ishoda djelotvornosti, udio bolesnika u kojih je u 48. tjednu postignuta koncentracija < 50 HIV-RNK kopija/ml iznosio je 241/280 (86,1%) u skupini koja je primala raltegravir i 230/281 (81,9%) u skupini koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir - efavirenz) iznosila je 4,2% uz pripadajući 95%-tni CI (-1,9; 10,3), što pokazuje da
raltegravir nije inferioran efavirenzu (p-vrijednost za neinferiornost < 0,001). U 240. tjednu razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir – efavirenz) iznosila je 9,5%,uz pripadajući 95%-tni CI od (1,7; 17,3). U Tablici 3 prikazani su ishodi (48. i 240. tjedna) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan u ispitivanju STARTMRK.
Tablica 3 Ishod djelotvornosti 48. i 240. tjedna Ispitivanje STARTMRK 48 tjedana 240 tjedana Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz| Parametar 400 mg dvaputna dan | 600 mgnavečer prije | 400 mgdvaput na dan | 600 mgnavečer prije |
| (N=281) | spavanja | (N=281) | spavanja |
| (N=282) | (N=282) |
Svi bolesnici† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67)
Početne karakteristike‡
| HIV-RNK > 100 000 kopija/ml | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) |
| Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
| > 50 i ≤ 200 stanica/mm3 | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) |
| > 200 stanica/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) |
| Podtip virusa skupine B | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 59 (52, 65) |
| Podtipovi virusa osim skupine B | 96 (87, 100) | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | 70 (54, 82) |
| Srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica (95% CI), stanica/mm3Svi bolesnici‡ | 189 (174, 204) | 163 (148, 178) | 374 (345, 403) | 312 (284, 339) |
| Početne karakteristike‡ | ||||
| HIV-RNK > 100 000 kopija/ml | 196 (174, 219) | 192 (169, 214) | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 180 (160, 200) | 134 (115, 153) | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) |
| Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3 | 170 (122, 218) | 152 (123, 180) | 304 (209, 399) | 314 (242, 386) |
| > 50 i ≤ 200 stanica/mm3 | 193 (169, 217) | 175 (151, 198) | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) |
| > 200 stanica/mm3 | 190 (168, 212) | 157 (134, 181) | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) |
| Parametar 400 mg dvaputna dan | 600 mgnavečer prije | 400 mgdvaput na dan | 600 mgnavečer prije |
| (N=281) | spavanja | (N=281) | spavanja |
| (N=282) | (N=282) | ||
| Podtip virusa skupine B 187 (170, 204) | 164 (147, 181) | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) |
| Podtipovi virusa osim skupine B 189 (153, 225) | 156 (121, 190) | 332 (275, 388) | 329 (260, 398) |
† "Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).
‡ Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 50 i 400 kopija/ml. Za srednje vrijednosti
promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.
Napomene: Analiza se temelji na svim dostupnim podacima.
Raltegravir i efavirenz primjenjivali su se s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom.
Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni (1200 mg [2 x 600 mg] jedanput na dan)
U ispitivanju ONCEMRK (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje; Protokol 292) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat naspram raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom u bolesnika s HIV infekcijom s > 1000 HIV-RNK kopija/ml koji
prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana probirom na temelju razine HIV-RNK
(≤ 100 000 kopija/ml i > 100 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B ili C (pozitivan ili negativan).
Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan bili su usporedivi s onima u bolesnika koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan.
Rezultati analiza 48.i 96. tjedna
Što se tiče primarnog ishoda djelotvornosti, udio bolesnika u kojih je u 48. tjednu postignuta koncentracija HIV-RNK < 40 kopija/ml iznosio je 472/531 (88,9%) u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan i 235/266 (88,3%) u skupini koja je primala raltegravir
u dozi od 400 mg dvaput na dan. Razlika između liječenja (raltegravir 1200 mg jedanput na dan -
raltegravir 400 mg dvaput na dan) iznosila je 0,5% uz pripadajući 95%-tni CI (-4,2; 5,2), što dokazuje da raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije inferioran raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan.
Udio bolesnika u kojih je u 96. tjednu postignuta koncentracija HIV-RNK < 40 kopija/ml iznosio je 433/531 (81,5%) u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan i
213/266 (80,1%) u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan. Razlika između liječenja (raltegravir 1200 mg jedanput na dan – raltegravir 400 mg dvaput na dan) iznosila je 1,5% uz pripadajući 95%-tni CI (-4,4; 7,3). U Tablici 4 prikazani su ishodi u 48. tjednu i 96. tjednu liječenja u ispitivanju ONCEMRK.
Tablica 4 Ishod djelotvornosti u 48. i 96. tjednuIspitivanje ONCEMRK
48 tjedana 96 tjedana
Parametar
Raltegravir 600 mg (1200 mg
jedanput na dan)
(N = 531)
Raltegravir 400 mg dvaput na dan
(N = 266)
Raltegravir 600 mg (1200 mg
jedanput na dan)
(N = 531)
Raltegravir 400 mg dvaput na dan
(N = 266)
| Postotak bolesnika s < 40 HIV-RNK kopija/ml (95% CI) | ||||
| Svi bolesnici† | 88,9 (85,9; 91,4) | 88,3 (83,9; 91,9) | 81,5 (78,0; 84,8) | 80,1 (74,8; 84,7) |
| Početne karakteristike‡ | ||||
| HIV-RNK > 100 000 kopija/ml | 86,7 (80,0; 91,8) | 83,8 (73,4; 91,3) | 84,7 (77,5; 90,3) | 82,9 (72,0; 90,8) |
| ≤ 100 000 kopija/ml | 97,2 (94,9; 98,7) | 97,7 (94,3; 99,4) | 91,9 (88,5; 94,5) | 93,0 (89,1; 97,1) |
| Broj CD4 stanica ≤ 200 stanica/mm3 | 85,1 (74,3; 92,6) | 87,9 (71,8; 96,6) | 79,0 (66,8; 88,3) | 80 (61,4; 92,3) |
| > 200 stanica/mm3 | 95,6 (93,2; 97,3) | 94,5 (90,6; 97,1) | 91,4 (88,3; 93,9) | 92,2 (87,6; 95,5) |
| Podtip virusa skupine B | 94,6 (91,4; 96,8) | 93,7 (89,0; 96,8) | 90,0 (86,0; 93,2) | 88,9 (83,0; 93,3) |
| Podtipovi virusa osim skupine B | 93,6 (89,1; 96,6) | 93,2 (84,9; 97,8) | 89,5 (84,1; 93,6) | 94,4 (86,2; 98,4) |
| Srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica (95% CI), stanica/mm3 Svi bolesnici† | 232 (215, 249) | 234 (213, 255) | 262 (243, 280) | 262 (236, 288) |
| Početne karakteristike‡ | ||||
| HIV-RNK > 100 000 kopija/ml | 276 (245, 308) | 256 (218, 294) | 297 (263, 332) | 281 (232, 329) |
| ≤ 100,000 kopija /ml | 214 (194, 235) | 225 (199, 251) | 248 (225, 270) | 254 (224, 285) |
| Broj CD4 stanica ≤ 200 stanica/mm3 | 209 (176, 243) | 209 (172, 245) | 239 (196, 281) | 242 (188, 296) |
| > 200 stanica/mm3 | 235 (216, 255) | 238 (214, 262) | 265 (245, 286) | 265 (237, 294) |
| Podtip virusa skupine B | 232 (209, 254) | 240 (213, 266) | 270 (245, 296) | 267 (236, 297) |
| Podtipovi virusa osim skupine B | 233 (205, 261) | 226 (191, 261) | 246 (219, 274) | 259 (211, 307) |
† "Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).
‡ Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 40 kopija/ml. Za srednje vrijednosti
promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.
Raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan i raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan primjenjivali su se s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom.
Apsorpcija
Kako je dokazano u zdravih dobrovoljaca koji su primili jednokratnu oralnu dozu raltegravira natašte,
raltegravir se brzo apsorbira, uz tmax od približno 3 sata nakon primjene doze. AUC i Cmax raltegravira povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 mg do 1600 mg. Proporcionalno dozi povećava se i C12h raltegravira u rasponu doza od 100 mg do 800 mg, dok je u rasponu doza od
100 mg do 1600 mg taj porast nešto manji od proporcionalnog.
Primjenom lijeka dvaput na dan farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže postiže se brzo, otprilike unutar prva 2 dana primjene. Kumulacija u AUC i Cmax je mala ili je nema, a opažena je neznatna akumulacija u C12h. Apsolutna bioraspoloživost raltegravira nije ustanovljena.
Raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan također se brzo apsorbira, uz medijan Tmax
~1,5 do 2 sata nakon primjene natašte, te ima oštriju krivulju apsorpcije s tendencijom za postizanje višeg Cmax u usporedbi s raltegravirom primijenjenim dvaput na dan (1 x 400 mg dvaput na dan). Osim toga, formulacija raltegravira od 600 mg koja se koristi u režimu doziranja od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan ima veću relativnu bioraspoloživost (za 21 do 66%) nego formulacija raltegravira od 400 mg. Nakon što se apsorbiraju, obje formulacije raltegravira pokazuju sličnu sistemsku
farmakokinetiku. Nakon primjene raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan, u bolesnika je AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 53,7 h·μM, C24 bio je 75,6 nM, a medijan Tmax 1,50 sati.
Raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan može se primijeniti s hranom ili bez nje. U ključnim ispitivanjima sigurnosti i djelotvornosti bolesnici inficirani HIV-om uzimali su raltegravir bez obzira na hranu. Primjena višekratnih doza raltegravira nakon umjereno masnog obroka nije klinički
značajno utjecala na AUC raltegravira koji je porastao za 13% u odnosu na primjenu lijeka natašte.
C12h raltegravira bio je 66% viši, a Cmax 5% viši kada je lijek primijenjen nakon umjereno masnog obroka u odnosu na primjenu natašte. Primjena raltegravira nakon obroka s visokim udjelom masti
dovela je do približno dvostrukog povećanja AUC-a i Cmax, dok je C12 h porastao 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon obroka siromašnog mastima dovela je do pada AUC-a za 46% i Cmax za 52%, a C12 h se nije bitno promijenio. Čini se da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost lijeka u odnosu na
primjenu natašte.
Raltegravir tablete od 600 mg (2 x 600 mg jedanput na dan) mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje.
Ispitivanje učinka hrane uz primjenu jedne doze lijeka pokazalo je da su učinci hrane kod primjene
doze od 1200 mg jedanput na dan uz obrok s visokim odnosno niskim udjelom masti bili slični ili manji u usporedbi s primjenom doze od 400 mg dvaput na dan. Primjena obroka s niskim udjelom masti s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan dovela je do smanjenja AUC0-last za 42%, smanjenja Cmax za 52% i smanjenja C24 h za 16%. Primjena obroka s vidokim udjelom masti dovela je
do povećanja AUC0-last za 1,9%, smanjenja Cmax za 28% i smanjenja C24 h za 12%.
Ukupno je opažena značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h opažen u ispitivanjima BENCHMRK 1 i 2 koeficijent varijacije (CV) za varijabilnost između različitih ispitanika (interindividualnu varijabilnost) iznosio je 212%, dok je CV za varijabilnost u pojedinog
ispitanika (intraindividualnu varijabilnost) iznosio 122%. Uzroci varijacija mogu uključivati razlike u
istodobnoj primjeni s hranom i drugim lijekovima. Distribucija
Oko 83% raltegravira veže se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 2 do 10 µM.
Raltegravir s lakoćom prolazi kroz placentu štakorica, ali ne prodire u značajnijoj mjeri u mozak.
U dva ispitivanja u bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg,
dvaput na dan raltegravir je bio detektiran u cerebrospinalnoj tekućini. U prvom ispitivanju (n=18) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 5,8% (raspon od 1 do 53,5%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugom ispitivanju (n=16) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 3% (raspon od 1 do 61%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ti proporcionalni medijani približno su 3 do 6 puta niži od slobodne frakcije raltegravira u plazmi.
Biotransformacija i izlučivanje
Prividan poluvijek raltegravira je oko 9 sati, s kraćim poluvijekom alfa faze (~1 sat) koja uvjetuje veći dio AUC-a. Nakon primjene oralne doze raltegravira označenog radioizotopom oko 51% doze izlučilo se fecesom, a oko 32% urinom. U fecesu je prisutan samo raltegravir, a njegov je veći dio vjerojatno nastao hidrolizom raltegravir-glukuronida izlučenog u žuči, kao što je opaženo u nekliničkim ispitivanjima na životinjama. U urinu su bila prisutna dva spoja, raltegravir i raltegravir-glukuronid.
Raltegravir je predstavljao oko 9%, a raltegravir-glukuronid oko 23% doze. Glavni cirkulirajući spoj bio je raltegravir koji je činio oko 70% ukupne radioaktivnosti. Preostali dio radioaktivnosti u plazmi činio je raltegravir-glukuronid. Ispitivanja sa selektivnim kemijskim inhibitorima izoformi i UDP-
glukuronoziltransferazama (UGT) koje izražava cDNK pokazala su da je UGT1A1 glavni enzim odgovoran za stvaranje raltegravir-glukuronida. Ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira u ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.
Polimorfizam UGT1A1
Usporedba 30 ispitanika s genotipom *28/*28 i 27 ispitanika s genotipom divljeg tipa pokazala je da geometrijska srednja vrijednost omjera (90% CI) AUC-a iznosi 1,41 (0,96; 2,09), a geometrijska
srednja vrijednost omjera C12h 1,91 (1,43; 2,55). Smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka u
bolesnika sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1 zbog genetskog polimorfizma.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Na temelju ispitivanja usporedbe oblika lijeka u zdravih odraslih dobrovoljaca utvrđeno je da tableta za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost od tablete od 400 mg nakon
peroralne primjene. U ovom je ispitivanju nakon primjene tablete za žvakanje, uz punomastan obrok, dovela do smanjenja AUC-a za 6%, a Cmax je smanjen za 62%, dok je C12h bio 188% veći u usporedbi s primjenom natašte. Primjena tablete za žvakanje uz punomastan obrok ne utječe na farmakokinetiku raltegravira u klinički značajnoj mjeri te se tablete za žvakanje mogu uzimati neovisno o hrani. Nije ispitivan učinak hrane na lijek u obliku granula za oralnu suspenziju.
U Tablici 5 prikazani su farmakokinetički parametri kod primjene tablete od 400 mg, tablete za
žvakanje i granula za oralnu suspenziju, prema tjelesnoj težini.
Tablica 5Farmakokinetički parametri raltegravira u ispitivanju IMPAACT P1066 nakon primjena doza navedenih u dijelu 4.2 (izuzev novorođenčadi)
| Tjelesna težina | Oblik lijeka | Doza | N* | Geometrijska srednja vrijednost(%CV†)AUC 0-12h (μM●h) | Geometrijska srednja vrijednost(%CV†)C12h (nM) |
| ≥ 25 kg | filmomobloženatableta | 400 mg dvaput na dan | 18 | 14,1 (121%) | 233 (157%) |
| ≥ 25 kg | tableta zažvakanje | doziranje na temeljutjelesne težine, vidjetitablice za doziranjetableta za žvakanje | 9 | 22,1 (36%) | 113 (80%) |
| od 11 do manje od 25 kg | tableta zažvakanje | doziranje na temeljutjelesne težine, vidjetitablice za doziranjetableta za žvakanje | 13 | 18,6 (68%) | 82 (123%) |
| od 3 do manje od 20 kg | oralna suspenzija | doziranje na temeljutjelesne težine, vidjetitablice za doziranje granula za oralnu suspenziju | 19 | 24,5 (43%) | 113 (69%) |
| *Broj bolesnika s intenzivnim farmakokinetičkim (PK) rezultatima pri konačnoj preporučenoj dozi.†Geometrijski koeficijent varijacije. | |||||
Starije osobe
Kod primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan, dob nije imala klinički značajnog učinka
na farmakokinetiku raltegravira u ispitanom rasponu dobi. Kod primjene raltegravira u dozi od
1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku
raltegravira u rasponu dobi ispitanom u ispitivanju ONCEMRK.
Spol, rasa, etničko podrijetlo i tjelesna težina
Nije bilo klinički važnih razlika u farmakokinetici lijeka s obzirom na spol, rasu, etničko podrijetlo i tjelesnu težinu u odraslih kod primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan te je zaključeno da ti parametri nemaju klinčki značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira. Za raltegravir primijenjen u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan, populacijska farmakokinetička analiza također je pokazala da utjecaj spola, rase, etničkog podrijetla i tjelesne težine nije klinički značajan.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens nepromijenjenog lijeka putem bubrega manje je važan put eliminacije lijeka. U odraslih nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s teškom insuficijencijom
bubrega i zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2 u sažetku opisa svojstava lijeka za tablete od 400 mg dvaput na dan). S obzirom da nije poznato u kojoj se mjeri raltegravir može ukloniti dijalizom, treba
izbjegavati doziranje prije dijalize. Nije provedeno ispitivanje raltegravira primijenjenog u dozi od 1200 mg jedanput na dan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, s obzirom na rezultate kod primjene tablete od 400 mg dvaput na dan ne očekuje se klinički značajan učinak.
Oštećenje funkcije jetre
Primarni put eliminacije raltegravira je glukuronidacija u jetri. U odraslih nisu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre i zdravih ispitanika. Učinak teške insuficijencije jetre na farmakokinetiku raltegravira nije ispitan
(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 u sažetku opisa svojstava lijeka za tablete od 400 mg dvaput na dan). Nije provedeno ispitivanje raltegravira primijenjenog u dozi od 1200 mg jedanput na dan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, s obzirom na rezultate kod primjene tablete od 400 mg dvaput na
dan ne očekuje se klinički značajan učinak kod blagog i umjerenog oštećenja funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - ISENTRESS 600 mg
Jezgra tablete
-
mikrokristalična celuloza
-
hipromeloza 2910
-
magnezijev stearat
-
umrežena karmelozanatrij
Film ovojnica
-
laktoza hidrat
-
hipromeloza 2910
-
titanijev dioksid
-
triacetin
-
željezov oksid, žuti
-
željezov oksid, crni
Tableta može sadržavati i karnauba vosak u tragovima.
Bocu čuvati čvrsto zatvorenu, sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage.
Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, zatvorena
zalijepljenom zaštitnom folijom, koja sadrži silika gel kao sredstvo za sušenje.
Dostupne su dvije veličine pakiranja: 1 boca sa 60 tableta i višestruko pakiranje sa 180 (3 boce sa 60) tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.