Pyrukynd 5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd je indiciran za liječenje nedostatka piruvat kinaze (PK) u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju hematoloških bolesti. Doziranje
Preporučena početna doza iznosi 5 mg dvaput dnevno, uzeta peroralno.
Za postupno povećanje razine hemoglobina (Hb) i postizanje najvećeg učinka, Pyrukynd treba titrirati sekvencijskom primjenom doza od 5 mg dvaput dnevno, 20 mg dvaput dnevno i 50 mg dvaput dnevno, s postupnim prijelazima na višu dozu svaka 4 tjedna (vidjeti tablicu 1). Razinu hemoglobina i potrebu za transfuzijom treba procijeniti prije prelaska na sljedeću razinu doze, jer se u nekih bolesnika normalne razine hemoglobina mogu postići i održati dozom od 5 mg dvaput dnevno ili
20 mg dvaput dnevno. Najviša preporučena doza iznosi 50 mg dvaput dnevno.
Pyrukynd je namijenjen za dugotrajno liječenje. Primjenu Pyrukynda treba trajno prekinuti ako na temelju ukupnih laboratorijskih rezultata i kliničkog statusa u bolesnika nije nastupilo poboljšanje hemolitičke anemije pri najvišoj preporučenoj dozi, osim kad za nepostizanje odgovora postoji drugo objašnjenje (npr. krvarenje, kirurški zahvat, druge istodobne bolesti).
Tablica 1: Raspored titracije i održavanja doze
| Trajanje | Titracija doze i doza održavanja |
| Od 1. dana do4. tjedna | Svi bolesnici: |
| Od 5. tjedna do8. tjedna | Ako je razina Hb ispod normalnog raspona ili je bolesniku bila potrebna transfuzija unutar posljednjih 8 tjedana:Ako je razina Hb unutar normalnog raspona i bolesniku nije bila potrebna transfuzija unutar posljednjih 8 tjedana: |
| Od 9. tjedna do12. tjedna | Ako je razina Hb ispod normalnog raspona ili je bolesniku bila potrebna transfuzija unutar posljednjih 8 tjedana:Ako je razina Hb unutar normalnog raspona i bolesniku nije bila potrebna transfuzija unutar posljednjih 8 tjedana: |
| Doza održavanja | Ako se razina Hb smanji, razmotriti titraciju doze naviše do najviše 50 mg dvaput dnevno prema rasporedu opisanom iznad. |
-
5 mg dvaput dnevno
-
povećati dozu na 20 mg dvaput dnevno i održavati je 4 tjedna.
-
održavati dozu od 5 mg dvaput dnevno.
-
povećati dozu na 50 mg dvaput dnevno i nadalje je održavati.
-
održavati dozu koja se primjenjuje (5 mg dvaput dnevno ili 20 mg dvaput dnevno).
Privremeni ili trajni prekid primjene
Radi minimizacije rizika od akutne hemolize, nagli privremeni ili trajni prekid primjene Pyrukynda treba izbjegavati. Primjenu lijeka treba prekidati postupno, snižavanjem doze tijekom razdoblja od 1 do 2 tjedna (vidjeti tablicu 2). U bolesnika je potrebno pratiti moguću pojavu znakova akutne hemolize s pogoršanjem anemije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Tablica 2: Raspored postupnog snižavanja doze
| Trenutačna doza | Raspored postupnog snižavanja doze | ||
| od 1. do 7. dana | od 8. do 14. dana | 15. dan | |
| 5 mg dvaput dnevno | 5 mg jednomdnevno | trajno prekinuti primjenu | NP |
| 20 mg dvaput dnevno | 20 mg jednomdnevno | 5 mg jednom dnevno | trajno prekinuti primjenu |
| 50 mg dvaput dnevno | 50 mg jednomdnevno | 20 mg jednom dnevno | trajno prekinuti primjenu |
NP: nije primjenjivo
Propuštena doza
Ako je od propuštene doze Pyrukynda prošlo 4 sata ili manje, dozu treba uzeti što prije. Ako je od propuštene doze prošlo više od 4 sata, bolesnik ne smije uzeti zamjensku dozu nego pričekati do sljedeće doze prema rasporedu. Nakon toga, bolesnik mora nastaviti sa svojim uobičajenim rasporedom uzimanja doze.
Prilagodbe doze zbog štetnih događaja
Ako je zbog zbrinjavanja štetnog događaja i/ili podnošljivosti potrebno sniziti dozu, dozu se može sniziti na sljedeću nižu razinu, 20 mg dvaput dnevno ili 5 mg dvaput dnevno.
Ako bolesnik mora prestati uzimati lijek zbog štetnog događaja, potrebno je slijediti raspored postupnog snižavanja doze (tablica 2). U situacijama u kojima štetni događaj predstavlja za bolesnika veći rizik od akutne hemolize kao posljedice naglog prekida primjene lijeka, liječenje se može obustaviti bez postupnog snižavanja doze, a u bolesnika je potrebno pratiti moguću pojavu znakova akutne hemolize s pogoršanjem anemije.
Posebne populacije
Starije osobe
Za starije bolesnike dostupni su ograničeni podaci. Ne preporučuju se promjene doze u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Farmakokinetika mitapivata ispitivana je u odraslih ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nisu preporučene prilagodbe doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Mitapivat se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.
Oštećenje bubrežne funkcije
Za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije dostupni su ograničeni podaci. Ne preporučuju se promjene doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Nije moguće dati preporuke o doziranju.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Pyrukynda u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Provedena su neklinička ispitivanja u juvenilnih životinja (vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Pyrukynd se može uzimati s hranom ili bez hrane. Tablete treba progutati cijele. Tablete se ne smiju lomiti, drobiti, žvakati ili otapati jer zasad nema podataka koji bi podupirali druge načine primjene.
Akutna hemoliza
Akutna hemoliza s posljedičnom anemijom opažena je nakon naglog privremenog ili trajnog prekida primjene Pyrukynda (vidjeti dio 4.8). Nagli privremeni ili trajni prekid liječenja Pyrukyndom treba izbjegavati. Umjesto naglog prestanka preporučuje se postupno sniženje doze (vidjeti dio 4.2). Ako se primjena prekine naglo, bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova akutne hemolize i anemije koji, uz ostale simptome i znakove, mogu uključivati žuticu, žutu boju bjeloočnica i tamnu boju urina.
Djelotvornost u raznim tipovima mutacija
Iz 2 klinička ispitivanja faze 3, ACTIVATE i ACTIVATE-T, isključeni su bolesnici koji su bili homozigoti za mutaciju R479H ili su u genu PKLR imali 2 mutacije koje nisu bile pogrešne (engl. non missense) (bez prisutnosti još jedne pogrešne mutacije (engl. missense)). U kliničkom ispitivanju
faze 2 bilo je 10 ispitanika s 2 mutacije koje nisu bile pogrešne (bez prisutnosti još jedne pogrešne mutacije) u genu PKLR i 5 ispitanika homozigota za mutaciju R479H. Manje je vjerojatno da će bolesnici s tim mutacijama odgovoriti na liječenje Pyrukyndom (vidjeti dio 5.1). Ako se ne opazi klinička korist, liječenje treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Interakcije lijekova
Hormonski kontraceptivi
Mitapivat može smanjiti sistemsku izloženost hormonskim kontraceptivima koji su osjetljivi supstrati citokroma P450 3A4 (CYP3A4) (npr. etinilestradiol) (vidjeti dio 4.5). Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati primjenu dodatnih ili drugih metoda kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
Istodobna primjena drugih lijekova
Istodobna primjena specifičnih lijekova s mitapivatom može rezultirati povećanim rizikom od nuspojava ili promjenom djelotvornosti mitapivata ili promjenom djelotvornosti istodobno primijenjenih lijekova (vidjeti dio 4.5). Potencijalne interakcije lijekova treba razmotriti uvijek kad se započinje ili trajno prekida liječenje mitapivatom ili drugim lijekovima koji se primjenjuju istodobno s mitapivatom.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Mitapivat prvenstveno metabolizira CYP3A4 i supstrat je P-glikoproteina (P-gp). Mitapivat inducira CYP3A4 i može također inducirati CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i uridindifosfat glukuronoziltransferazu 1A1 (UGT1A1). Mitapivat može inhibirati CYP3A4. Mitapivat može inducirati i inhibirati P-gp (vidjeti dio 5.2).
Utjecaj drugih lijekova na mitapivat
Inhibitori CYP3A4
Utjecaj itrakonazola (jakog inhibitora CYP3A4) na farmakokinetiku jedne doze mitapivata procijenjen je u ispitivanju faze 1. Itrakonazol je povećao AUC0-t, AUC∞ i Cmax mitapivata 4,7 puta, 4,9 puta odnosno 1,7 puta. Povećana izloženost mitapivatu u plazmi može povećati rizik od nuspojava.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu inhibitora CYP3A4 i mitapivata (vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pratiti zbog povećanog rizika od nuspojava (vidjeti dio 4.2).
Induktori CYP3A4
Utjecaj rifampicina (jakog induktora CYP3A4) na farmakokinetiku jedne doze mitapivata procijenjen je u ispitivanju faze 1. Rifampicin je smanjio AUC0-t, AUC∞ i Cmax mitapivata za 91 %, 91 % odnosno 77 %. Smanjena izloženost mitapivatu u plazmi može smanjiti djelotvornost mitapivata. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu induktora CYP3A4 i mitapivata (vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena induktora CYP3A4 ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pratiti zbog smanjene djelotvornosti mitapivata.
Lijekovi za smanjenje izlučivanja želučane kiseline
Mitapivat pokazuje topivost ovisnu o pH vrijednosti (vidjeti dio 5.2), pa istodobna primjena lijekova koji smanjuju izlučivanje želučane kiseline (npr. famotidin) može smanjiti apsorpciju mitapivata (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena mitapivata s lijekovima koji povećavaju želučani pH nije se procjenjivala u kliničkom ispitivanju interakcije lijekova. Ako se istodobna primjena lijekova koji smanjuju izlučivanje želučane kiseline ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pratiti zbog smanjene djelotvornosti mitapivata.
Utjecaj mitapivata na druge lijekove
Supstrati CYP3A4
Učinak mitapivata (100 mg dvaput dnevno) na farmakokinetiku jedne doze midazolama (osjetljivog supstrata CYP3A4) procijenjen je u ispitivanju faze 1. Mitapivat u stanju dinamičke ravnoteže je izazvao smanjenje AUC-a (AUC0-t, AUC∞) i Cmax midazolama za 53 %, odnosno za 37 %. Tijekom liječenja mitapivatom potrebno je razmotriti druge terapije koje ne uključuju osjetljive supstrate CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena mitapivata i osjetljivih supstrata CYP3A4 ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti, osobito u slučaju supstrata uske terapijske širine (npr. alfentanila, karbamazepina, ciklosporina, ergotamina, fentanila, pimozida, kinidina, sirolimusa, takrolimusa).
Hormonski kontraceptivi
Mitapivat može izmijeniti sistemsku izloženost hormonskim kontraceptivima koji su osjetljivi supstrati CYP3A4 (npr. etinilestradiol) (vidjeti dio 4.4) i može utjecati na njihovu djelotvornost (vidjeti dio 4.6).
Supstrati UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C
Na temelju in vitro podataka, mitapivat može inducirati UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (vidjeti dio 5.2) i može smanjiti sistemsku izloženost supstratima tih enzima (npr. irinotekanu [UGT1A1], bupropionu [CYP2B6], omeprazolu [CYP2C19], repaglinidu [CYP2C8], varfarinu [CYP2C9]). U kliničkom ispitivanju interakcije lijekova nije se procjenjivala istodobna primjena mitapivata i supstrata tih enzima. Tijekom liječenja mitapivatom potrebno je razmotriti terapiju drugim lijekovima koji nisu supstrati UGT1A1 ili osjetljivi supstrati CYP2B6 ili CYP2C
(vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti zbog gubitka terapijskog učinka supstrata tih enzima, a osobito onih uske terapijske širine
(npr. irinotekana [UGT1A1], ciklofosfamida [CYP2B6], valproatne kiseline [CYP2C19], paklitaksela [CYP2C8], varfarina, fenitoina [CYP2C9]).
Supstrati P-gp-a
Prema podacima dobivenim in vitro, mitapivat može inducirati i inhibirati P-gp (vidjeti dio 5.2) i može izmijeniti sistemsku izloženost supstratima ovoga prijenosnika (npr. dabigatraneteksilatu). U kliničkom ispitivanju interakcije lijekova nije se procjenjivala istodobna primjena mitapivata i supstrata P-gp-a. Tijekom liječenja mitapivatom potrebno je razmotriti terapiju drugim lijekovima koji nisu supstrati P-gp-a (vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena mitapivata i supstrata P-gp-a ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti, osobito u slučaju supstrata uske terapijske širine (npr. kolhicina, digoksina).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću dok uzimaju Pyrukynd.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti kontracepciju tijekom liječenja Pyrukyndom i još najmanje 1 mjesec nakon posljednje doze. Mitapivat može smanjiti sistemsku izloženost hormonskim kontraceptivima koji su osjetljivi supstrati CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Potrebno je razmotriti dodatne ili druge metode kontracepcije.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni mitapivata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti lijek Pyrukynd tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se mitapivat i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili suzdržati se od liječenja lijekom Pyrukynd, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učinku mitapivata na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na životinjama pokazala su reverzibilne učinke na reproduktivne organe mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3). Moguće je da će u muškaraca i žena mitapivat, dok ga uzimaju, utjecati na sposobnost začeća.
Pyrukynd malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da u slučaju pojave nesanice tijekom liječenja Pyrukyndom oprezno upravljaju vozilima ili strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Procjena sigurnosti primjene Pyrukynda temelji se na iskustvu iz randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja provedenog u odraslih bolesnika s nedostatkom PK-a koji nisu redovito primali transfuzije (ACTIVATE) i kliničkog ispitivanja s jednom skupinom odraslih bolesnika s nedostatkom PK-a koji su redovito primali transfuzije (ACTIVATE-T).
U oba ispitivanja najčešća je nuspojava bila nesanica (19,4 %), a najčešća odstupanja u laboratorijskim vrijednostima bila su sniženi estron (muškarci) (43,5 %) i estradiol (muškarci) (8,7 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave povezane s Pyrukyndom zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s nedostatkom PK-a tablično su prikazane u nastavku.
Nuspojave su navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 3: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često |
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | |
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | navale vrućine | |
| Pretrage | snižena razina estrona (muškarci) | povišena razina testosterona (muškarci)snižena razina estradiola (muškarci) |
Opis odabranih nuspojava
Akutna hemoliza
Nagli privremeni ili trajni ili prestanak primjene Pyrukynda može dovesti do akutne hemolize (vidjeti
dio 4.4). Upute o tome kako privremeno ili trajno prekinuti liječenje vidjeti u dijelu 4.2.
U ispitivanju faze 2, nakon naglog prestanka primjene Pyrukynda u 2 od 52 bolesnika (3,8 %) nastupila je hemoliza, uključujući 1 ozbiljan štetan događaj akutne hemolize. U oba bolesnika koja su primala početnu dozu Pyrukynda od 300 mg dvaput dnevno, brz i veliki porast vrijednosti Hb opažen je tijekom prva 3 tjedna liječenja. Nakon toga slijedio je nagli trajni prekid primjene Pyrukynda bez postupnog snižavanja doze, što je rezultiralo akutnom hemolizom s anemijom. U bolesnika koji su nekoliko doza Pyrukynda propustili kasnije tijekom ciklusa liječenja, ili kojima je doza bila postupno snižavana, nije bilo događaja akutne hemolize.
Promjene razine spolnih hormona
Mitapivat je slab inhibitor aromataze in vitro. U ispitivanju ACTIVATE, u 1 od 16 (6,3 %) muškaraca zabilježen je porast vrijednosti testosterona iznad normalnih razina, a u 2 od 16 (12,5 %) i 9 od 16 (56,3 %) muškaraca zabilježeno je smanjenje vrijednosti estradiola odnosno estrona ispod donje granice normale. U ispitivanju ACTIVATE-T, smanjenje estrona ispod donje granice normale zabilježeno je u 1 od 7 muškaraca (14,3 %). Te promjene razine hormona održale su se tijekom cijelog razdoblja ispitivanja. U bolesnika koji su prestali s primjenom Pyrukynda na kraju glavnog razdoblja
ispitivanja, promjene hormona bile su reverzibilne. Analiza spolnih hormona u bolesnica bila je ograničena zbog fizioloških varijacija razina hormona očekivanih tijekom cijelog normalnog menstrualnog ciklusa i različitih vrsta hormonskih kontraceptiva koje su bolesnice primjenjivale.
Nesanica
U ispitivanju ACTIVATE nesanica je zabilježena sa sličnom incidencijom u bolesnika koji su uzimali Pyrukynd i onih koji su uzimali placebo, a u ispitivanju ACTIVATE-T zabilježena je u 6 od 27
(22,2 %) bolesnika. U ispitivanju faze 2, nesanicu je tijekom glavnog dijela ispitivanja imalo 5 od 27 (18,5 %) bolesnika liječenih dozom od 50 mg dvaput dnevno i 16 od 25 (64 %) bolesnika liječenih dozom od 300 mg dvaput dnevno.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika s nedostatkom PK-a procjenjivane su doze mitapivata do 300 mg dvaput dnevno. Zdravi dobrovoljci primili su do 2500 mg kao jednu dozu i 700 mg dvaput dnevno tijekom 14 dana. Jedan bolesnik u kliničkom ispitivanju uzeo je dozu od
150 mg dvaput dnevno, što je doza veća od preporučene u tom ispitivanju (50 mg dvaput dnevno), ali nije imao nikakve povezane štetne događaje.
U bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima uzimali doze više od maksimalne preporučene doze od 50 mg dvaput dnevno zabilježeni su štetni događaji koji su u svih bolesnika bili u skladu sa sigurnosnim profilom mitapivata.
U slučaju predoziranja, bolesnike treba liječiti simptomatski i, prema potrebi, primijeniti odgovarajuće mjere potpornog liječenja.
Farmakološka svojstva - Pyrukynd 5 mg
Farmakoterapijska skupina: drugi hematološki lijekovi, ATK oznaka: B06AX04 Mehanizam djelovanja
Mitapivat je aktivator piruvat kinaze i djeluje izravnim vezivanjem na tetramer piruvat kinaze. Kod nedostatka PK-a, crvene krvne stanice (eritrociti) sadrže mutirani izozim piruvat kinaze (PKR), što dovodi do smanjenja koncentracije adenozintrifosfata (ATP), skraćenja životnog vijeka eritrocita i kronične hemolize. Mitapivat poboljšava homeostazu energije u eritrocitima povećavanjem aktivnosti PKR-a.
Farmakodinamički učinci
U zdravih dobrovoljaca, nakon doziranja mitapivata do stanja dinamičke ravnoteže zabilježena su smanjenja 2,3-difosfoglicerata i povećanja koncentracije ATP-a. Promjene tih farmakodinamičkih biljega ne smatraju se značajnima za procjenu aktivnosti u ispitanika s nedostatkom PK-a koju treba temeljiti samo na kliničkim parametrima.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost Pyrukynda procijenjena je u 2 multinacionalna klinička ispitivanja faze 3 u bolesnika s nedostatkom PK-a: ACTIVATE i ACTIVATE-T.
Bolesnici s nedostatkom PK-a koji nisu redovito primali transfuziju (ACTIVATE)
Djelotvornost Pyrukynda ispitana je u multinacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (ACTIVATE) u 80 odraslih bolesnika s nedostatkom PK-a koji nisu redovito primali transfuzije, što je definirano kao ne više od 4 transfuzije u 52-tjednom razdoblju prije liječenja i bez transfuzija u 3-mjesečnom razdoblju prije liječenja. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje ako su imali dokumentiranu prisutnost najmanje 2 mutirana alela u genu PKLR, s time da je barem u jednom bila riječ o pogrešnoj mutaciji, i koncentraciju Hb manju ili jednaku
100 g/l (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Bolesnici homozigoti za mutaciju R479H ili s 2 mutacije koje nisu pogrešne (bez prisutnosti još jedne pogrešne mutacije) u genu PKLR bili su isključeni, jer ti bolesnici nisu postigli odgovor mjeren porastom Hb (promjena od početne vrijednosti Hb za ≥ 1,5 g/dl ili ≥ 1,5 g/dl ili ≥ 0,9 mmol/l) u više od 50 % procjena) u ispitivanju raspona doza faze 2. Randomizacija je bila stratificirana prema prosječnoj koncentraciji Hb na probiru (< 85 naspram ≥ 85 g/l; < 8,5 naspram
≥ 8,5 g/dl; < 5.3 naspram ≥ 5,3 mmol/l) i kategoriji mutacije gena PKLR (pogrešna/pogrešna naspram pogrešna / nije pogrešna). Nakon razdoblja titracije doze s 2 uzastopna povećanja razine doze do
50 mg dvaput dnevno, bolesnici su nastavili uzimati fiksnu dozu Pyrukynda sljedećih 12 tjedana.
Od 80 bolesnika s nedostatkom PK-a, 40 bolesnika bilo je randomizirano na Pyrukynd. U 35 od 40 (87,5 %) bolesnika koji su uzimali Pyrukynd, nakon razdoblja titracije doza je optimizirana na 50 mg dvaput dnevno. Medijan trajanja liječenja Pyrukyndom bio je 24,1 tjedan (raspon od 23,6 do
27,4 tjedana). Ukupno je 30 (75 %) bolesnika bilo izloženo Pyrukyndu tijekom > 24 tjedna. Među 80 randomiziranih bolesnika, medijan dobi bio je 32,5 godina (raspon od 18 do 78 godina), 40 % bili su muškarci; rasnu pripadnost navelo je 87,5 % bolesnika, što je uključivalo 75 % bijelaca, 10 %
Azijaca, 1,3 % starosjedilaca Havaja / drugog otočja u Tihom oceanu, a 1,3 % bili su pripadnici drugih rasa.
Početne karakteristike bolesti prikazane su u tablici 4.
Tablica 4: Početne karakteristike bolesti u bolesnika s nedostatkom PK-a koji nisu redovito primali transfuziju (ACTIVATE)
| Početne karakteristike bolesti1 | UkupnoN = 80 |
| Hemoglobin (g/l)2, nmedijan(min, maks) | 8085,08(64,0; 102,3) |
| PKLR genotip, n (%)pogrešna/pogrešna mutacija pogrešna / nije pogrešna mutacija | 55 (68,8)25 (31,3) |
| Retikulociti (frakcija od 1), n medijan(min, maks) | 800,4009(0,038; 0,827) |
| Indirektni bilirubin (µmol/l), nmedijan(min, maks) | 7674,647(11,03; 294,7) |
| LDH (U/l), n medijan(min, maks) | 79223,5(101,0; 1190,5) |
| Haptoglobin (g/l), nmedijan(min, maks) | 800,030(0,03; 0,70) |
| Početne karakteristike bolesti1 | UkupnoN = 80 |
| Feritin (µg/l), nmedijan(min, maks) | 77479,420(21,36; 5890,25) |
| Kategorija T-vrijednosti femura na temelju DXA, n (%)≤ -2,5> -2,5 - < -1,0≥ -1,0Nedostaje | 5 (6,3)36 (45,0)38 (47,5)1 (1,3) |
| Splenektomija u anamnezi, n (%) | 58 (72,5) |
| Kolecistektomija u anamnezi, n (%) | 58 (72,5) |
| Prethodna kelacijska terapija, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: dvoenergetska apsorpciometrija rendgenskih zraka, LDH: laktat dehidrogenaza
1 n je broj bolesnika kojima ne nedostaju podaci
2 Početna vrijednost Hb u g/dl: medijan 8,51 (raspon: 6,4 do 10,2). Početna vrijednost Hb u mmol/l: medijan 5,28 (raspon: 4,0 do 6,3).
Odgovor Hb kao mjera primarnog ishoda bio je definiran kao povećanje koncentracije Hb za ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) u odnosu na početnu koje se održalo na 2 ili više planiranih procjena (u 16., 20. i 24. tjednu) tijekom razdoblja primjene fiksne doze bez potrebe za transfuzijom. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 5.
Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s nedostatkom PK-a koji nisu redovito primali transfuziju (ACTIVATE)
| Pyrukynd1N = 40 | Placebo1N = 40 | Razlika1 | ||
| Mjera primarnog ishoda | n (%) | n (%) | prilagođenarazlika2 (95 % CI) | p-vrijednost |
| Odgovor Hb | 16 (40 %) | 0 | 39,3(24,1; 54,6) | < 0,0001 |
| Mjere sekundarnog ishoda3 | LS srednja vrijednost 95 % CI | LS srednja vrijednost 95 % CI | razlika LS srednje vrijednosti(95 % CI) | p-vrijednost |
| Hemoglobin (g/l)4 | 16,73(12,60; 20,86) | -1,48(-5,63; 2,67) | 18,21(12,41; 24,01) | < 0,0001 |
| Indirektni bilirubin (µmol/l) | -21,16(-29,59; -12,72) | 5,10(-3,00; 13,21) | -26,26(-37,82; -14,70) | < 0,0001 |
| Retikulociti (frakcija od 1) | -0,0973(-0,1252; -0,0694) | 0,0038(-0,0239; 0,0315) | -0,1011(-0,1391; -0,0632) | < 0,0001 |
| LDH (U/l) | -91,99(-124,47; -59,50) | -21,18(-53,30; 10,94) | -70,81(-115,88; -25,74) | 0,0027 |
| Haptoglobin (g/l) | 0,169(0,088; 0,251) | 0,012(-0,070; 0,094) | 0,158(0,043; 0,273) | 0,0079 |
CI: interval pouzdanosti, Hb: hemoglobin, LDH: laktat dehidrogenaza, LS: (engl. least square): metoda najmanjih kvadrata
1 Sve su p-vrijednosti dvostrane.
2 Razlika prilagođena za faktore stratificirane randomizacije.
3 Mjere sekundarnog ishoda bile su prosječna promjena vrijednosti Hb, indirektnog bilirubina, retikulocita, LDH i haptoglobina u 16., 20. i 24. tjednu u odnosu na početne vrijednosti.
4 Prilagođena razlika u g/dl iznosi 1,82 (95 % CI: 1,24; 2,40). Prilagođena razlika u mmol/l iznosi 1,13 (95% CI:
0,77; 1,49).
Tijekom ispitivanja transfuzije su primijenjene u 2 (5,0 %) bolesnika iz skupine liječene Pyrukyndom i 7 (17,5 %) bolesnika iz skupine koja uzimala placebo.
U ispitivanju ACTIVATE, 15 od 16 bolesnika s odgovorom Hb nastavilo je sudjelovati u dugotrajnom produžetku ispitivanja, i u njih se mogla procijeniti postojanost odgovora. Na zadnjoj dostupnoj procjeni Hb vrijednosti, u 13 bolesnika porast koncentracije Hb održao se iznad praga odgovora od
≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) u odnosu na početnu vrijednost bez potrebe za transfuzijom. Medijan trajanja odgovora u 16 bolesnika s odgovorom Hb bio je 6,9 mjeseci (raspon od 3,3 do 18,4+ mjeseca).
Bolesnici s nedostatkom PK-a koji su redovito primali transfuzije (ACTIVATE-T)
Djelotvornost Pyrukynda ispitana je u multinacionalnom kliničkom ispitivanju s jednom skupinom bolesnika (ACTIVATE-T) u kojemu je 27 odraslih bolesnika s nedostatkom PK-a redovito primalo transfuziju. Bolesnici koji su redovito primali transfuziju definirani su kao ispitanici koji su imali najmanje 6 epizoda transfuzije i primjenu transfuzija u anamnezi u prosjeku ne češće od jednom svaka 3 tjedna tijekom 52-tjednog razdoblja prije davanja informiranog pristanka. Nije bilo ograničenja u pogledu broja jedinica eritrocita primljenih tijekom razdoblja od 52-tjedna prije davanja informiranog pristanka. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje ako su imali dokumentiranu prisutnost najmanje
2 mutirana alela u genu PKLR, s time da je barem u jednom bila riječ o pogrešnoj mutaciji. Bolesnici homozigoti za mutaciju R479H ili s 2 mutacije koje nisu pogrešne (bez prisutnosti još jedne pogrešne mutacije) u genu PKLR bili su isključeni, jer ti bolesnici nisu postigli odgovor mjeren porastom Hb (promjena od početne vrijednosti Hb za ≥ 1,5 g/dl ili ≥ 1,5 g/dl ili ≥ 0,9 mmol/l) u više od 50 % procjena) u ispitivanju raspona doza faze 2. Nakon razdoblja titracije doze s 2 uzastopna povećanja razine doze do 50 mg dvaput dnevno, bolesnici su nastavili uzimati fiksnu dozu Pyrukynda sljedeća 24 tjedna.
Među 27 liječenih bolesnika medijan trajanja liječenja Pyrukyndom iznosio je 40,3 tjedna (raspon od 16,3 do 46,3 tjedna). Ukupno je 20 (74,1 %) bolesnika bilo izloženo Pyrukyndu > 40 tjedana. Nakon razdoblja titracije doze, u 25 od 27 (92,6 %) bolesnika koji su uzimali Pyrukynd doza je bila optimizirana na 50 mg dvaput dnevno. Medijan dobi bio je 36 godina (raspon od 18 do 68 godina), 25,9 % bili su muškarci; rasnu pripadnost navelo je 85,2 % bolesnika, što je uključivalo 74,1 % bijelaca i 11,1 % Azijaca. Početne karakteristike bolesti prikazane su u tablici 6.
Tablica 6: Početne karakteristike bolesti u bolesnika s nedostatkom PK-a koji su redovito primali transfuziju (ACTIVATE-T)
| Početne karakteristike bolesti1 | PyrukyndN = 27 |
| Hemoglobin (g/l)2, nmedijan(min, maks) | 2791,0(74; 109) |
| PKLR genotip, n (%)pogrešna/pogrešna mutacija pogrešna / nije pogrešna mutacija | 20 (74,1)7 (25,9) |
| Feritin (µg/l), nmedijan(min, maks) | 18748,445(163,42; 5357,04) |
| Opterećenje transfuzijomBroj epizoda transfuzije standardiziran na 24 tjedna, nmedijan(min, maks) | 274,15(2,8; 7,8) |
| Broj jedinica eritrocita primljenih transfuzijom standardiziran na24 tjedna, nmedijan(min, maks) | 276,92(2,8; 20,3) |
| Početne karakteristike bolesti1 | PyrukyndN = 27 |
| Kategorija T-vrijednosti femura na temelju DXA, n (%)≤ -2,5> -2,5 ‒ < -1,0≤ -1,0nedostaje | 1 (3,7)15 (55,6)10 (37,0)1 (3,7) |
| Splenektomija u anamnezi, n (%) | 21 (77,8) |
| Kolecistektomija u anamnezi, n (%) | 23 (85,2) |
| Prethodna kelacijska terapija, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: dvoenergetska apsorpciometrija rendgenskih zraka
1 n je broj bolesnika kojima ne nedostaju podaci
2 Početna vrijednost Hb-a u g/dl: medijan 9,10 (raspon: 7,4 do 10,9). Početna vrijednost Hb-a u mmol/l: medijan
5,64 (raspon: 4,6 do 6,8).
Mjera primarnog ishoda, smanjenje broja transfuzija kao odgovor, definirana je kao ≥ 33 % smanjenja u broju jedinica eritrocita primljenih transfuzijom tijekom razdoblja fiksne doze u usporedbi s prethodnim opterećenjem transfuzijama standardizirano na 24 tjedna.
Rezultati djelotvornosti u bolesnika s nedostatkom PK-a koji su redovito primali transfuziju prikazani su u tablici 7.
Tablica 7: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s nedostatkom PK-a koji su redovito primali transfuziju (ACTIVATE-T)
| Mjera primarnog ishoda | PyrukyndN = 27 |
| Bolesnici u kojih je odgovor bio manji broj transfuzija, n (%)(95 % CI) | 10 (37,0)(19,4; 57,6) |
| Postotak smanjenja jedinica eritrocita u odnosu na početak1≥ 33 do < 50 %, n (%)≥ 50 %, n (%)2 | 1 (3,7)10 (37,0) |
| Bolesnici bez primjene transfuzija, n (%) 95 % CI | 6 (22,2)(8,6; 42,3) |
CI: interval pouzdanosti
1 Izračunan kao ukupni broj jedinica eritrocita primljenih tijekom 52 tjedna prije davanja informiranog pristanka, standardiziran na 24 tjedna.
2 Jedan bolesnik sa smanjenjem broja jedinica eritrocita za ≥ 50 % u odnosu na početni broj nije imao odgovor u analizi primarnog ishoda (smanjenje broja transfuzija kao odgovor) jer je u razdoblju liječenja fiksnom dozom liječen < 12 tjedana.
Svih 6 (22,2 %) ispitanika koji nisu primali transfuzije u ispitivanju ACTIVATE-T nisu trebali transfuziju ni u dugotrajnom produžetku ispitivanja. Medijan trajanja odgovora tih 6 bolesnika iznosio je 17,0 mjeseci (raspon od 11,5+ do 21,8+ mjeseci).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Pyrukynd u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju nedostatka PK-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Starije osobe
U klinička ispitivanja Pyrukynda nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina da bi se moglo utvrditi razlikuje li se njihov odgovor od onog u mlađih bolesnika.
Opisana je farmakokinetika mitapivata u zdravih odraslih osoba i bolesnika s nedostatkom PK-a. Mitapivat se brzo apsorbira, opsežno distribuira i pokazuje mali klirens nakon peroralne primjene.
Pri ponovljenom doziranju bila je očita autoindukcija klirensa mitapivata.
Farmakokinetika mitapivata pokazala je u zdravih odraslih ispitanika malu do umjerenu varijabilnost. Apsorpcija
Mitapivat se brzo apsorbirao nakon jedne i više doza u zdravih ispitanika i u bolesnika s nedostatkom PK-a. Medijan vrijednosti Tmax u stanju dinamičke ravnoteže bio je od 0,5 do 1 sata nakon primjene doze u ispitivanom rasponu doza (od 5 mg do 700 mg dvaput dnevno).
Apsolutna bioraspoloživost nakon jedne doze iznosila je približno 73 %.
Mitapivat pokazuje topivost ovisnu o pH-vrijednosti. Velika topivost opažena je pri pH-vrijednostima do 5,5, uz smanjenje topivosti pri višim pH-vrijednostima, što može smanjiti apsorpciju mitapivata.
Učinak hrane
Nakon primjene jedne doze u zdravih ispitanika i obroka s velikim udjelom masti (približno je sadržavao ukupno 900 do 1000 kalorija, pri čemu se 500 do 600 kalorija odnosilo na masti,
250 kalorija na ugljikohidrate i 150 kalorija na proteine) nije bilo promjene u vrijednosti AUCinf, ali se Cmax mitapivata smanjio za 42 %. Primjena mitapivata uz obrok s visokim udjelom masti nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku mitapivata.
Distribucija
Mitapivat se u velikoj mjeri (97,7 %) veže na proteine u plazmi uz malu distribuciju u eritrocite. Srednja vrijednost volumena distribucije (Vz) bila je 135 l.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro pokazala su da se mitapivat prvenstveno metabolizira putem CYP3A4. Nakon primjene jedne peroralne doze od 120 mg radioaktivno obilježenog mitapivata zdravim ispitanicima, nepromijenjeni mitapivat bio je glavna komponenta u cirkulaciji.
In vitro ispitivanja interakcija lijeka Metabolički putevi
Mitapivat inducira CYP3A4 i može također inducirati CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i
UGT1A1. Mitapivat može inhibirati CYP3A4.
Sustavi prijenosnika lijeka
Mitapivat je supstrat P-gp-a i može inducirati i inhibirati P-gp.
Eliminacija
Nakon primjene jedne peroralne doze (od 5 do 2500 mg) zdravim ispitanicima natašte, srednja vrijednost poluvremena t1/2 mitapivata iznosi između 16,2 i 79,3 sata. Medijan peroralnog klirensa (CL/F) u stanju dinamičke ravnoteže dobiven populacijskom farmakokinetikom iznosio je 11,5, 12,7 i 14,4 l/h za režim doza od 5 mg dvaput dnevno, 20 mg dvaput dnevno odnosno 50 mg dvaput dnevno.
Nakon primjene jedne peroralne doze radioaktivno obilježenog mitapivata zdravim ispitanicima, od primijenjene radioaktivno obilježene doze ukupno je izlučeno 89,1 %, i to 49,6 % u urinu (2,6 % neizmijenjeno) i 39,6 % u stolici (manje od 1 % neizmijenjeno).
Linearnost/nelinearnost
Vrijednosti AUC i Cmax mitapivata povećavale su se proporcionalno dozi u klinički relevantnom rasponu doza od 5 do 50 mg dvaput dnevno u zdravih ispitanika i bolesnika s nedostatkom PK-a.
Posebne populacije
Nisu opaženi klinički značajni učinci na farmakokinetiku mitapivata na temelju dobi, spola, rasne pripadnosti ili tjelesne težine.
Starije osobe
U ispitivanjima ACTIVATE i ACTIVATE-T sudjelovalo je 5 bolesnika u dobi od 65 ili više godina koji su primali mitapivat. Nisu opažene razlike u farmakokinetici između tih bolesnika i onih mlađe dobi.
Oštećenje jetrene funkcije
Farmakokinetipa mitapivata ispitivana je u odraslih ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh razred B). Nakon peroralne primjene jedne doze od 50 mg mitapivata, ispitanici s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije pokazali su 36 % veću izloženost (AUC∞) mitapivatu u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Ova razlika u izloženosti ne smatra se klinički značajnom. Geometrijske sredine vrijednosti Cmax bile su slične među skupinama. Nije bilo značajnih promjena u vezivanju na proteine u plazmi ni poluvijeku eliminacije u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije u odnosu na zdrave kontrole. Mitapivat se nije ispitivao u ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh razred C).
Oštećenje bubrežne funkcije
Učinci oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku mitapivata procijenjeni su u sklopu analiza populacijske farmakokinetike. Među bolesnicima, 24 bolesnika imala su blago (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m2), a 4 umjereno (eGFR ≥ 30 do
< 60 ml/min/1,73 m2) oštećenje bubrežne funkcije. AUC u stanju dinamičke ravnoteže bio je sličan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i onih s blagim oštećenjem bubrežne funkcije.
Geometrijska srednja vrijednost AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže bila je viša u malobrojnih bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nego u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, ali unutar raspona vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2). Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika mitapivata u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ispitana.
Farmaceutski podaci - Pyrukynd 5 mg
Jezgra tablete
mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij manitol (E421)
natrijev stearilfumarat
Film-ovojnica
hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat
triacetin
bojilo indigo carmine aluminium lake (E132) Tinta za označavanje
šelak (E904)
crni željezov oksid (E172) amonijev hidroksid (E527)
Tablete mitapivata isporučuju se u kutijama, u PVC/PCTFE/Al blister ovitcima. Pakiranja za titraciju doze i dozu održavanja:
Pyrukynd 5 mg filmom obložene tablete
Kutija koja sadrži 56 filmom obloženih tableta u 4 blistera u ovitku, svaki s 14 filmom obloženih tableta.
Pyrukynd 20 mg filmom obložene tablete
Kutija koja sadrži 56 filmom obloženih tableta u 4 blistera u ovitku, svaki s 14 filmom obloženih tableta.
Pyrukynd 50 mg filmom obložene tablete
Kutija koja sadrži 56 filmom obloženih tableta u 4 blistera u ovitku, svaki s 14 filmom obloženih tableta.
Pakiranje za postupno snižavanje doze: Pyrukynd 5 mg filmom obložene tablete
Kutija koja sadrži 7 filmom obloženih tableta u blisteru u ovitku.
Pyrukynd 20 mg filmom obložene tablete + Pyrukynd 5 mg filmom obložene tablete
Jedna kutija od 14 filmom obloženih tableta sadrži:
7 filmom obloženih tableta Pyrukynd 20 mg 7 filmom obloženih tableta Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg filmom obložene tablete + Pyrukynd 20 mg filmom obložene tablete
Jedna kutija od 14 filmom obloženih tableta sadrži:
7 filmom obloženih tableta Pyrukynd 50 mg 7 filmom obloženih tableta Pyrukynd 20 mg
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.