TEPADINA 400 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - TEPADINA 400 mg
Lijek TEPADINA je indicirana, u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima:
-
uz ili bez zračenja cijelog tijela, kao pripremno liječenje prije alogene ili autologne transplantacije krvotvornih matičnih stanica (TKMS) u hematoloških bolesti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika;
-
kada je visoko-dozna kemoterapija, uz potporu sa TKMS, prikladna za liječenje solidnih tumora u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.
Primjena lijeka TEPADINA mora biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u pripremnom liječenju prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.
Doziranje
TEPADINA se daje u različitim dozama, u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, prije TKMS, bolesnicima s hematološkim bolestima ili sa solidnim tumorima.
Potrebno doziranje lijeka TEPADINA kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika ovisi o tipu TKMS
(autologna ili alogena) i bolesti.
Odrasli
AUTOLOGNA TKMS
Hematološke bolesti
Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima,
bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog
pripremnog liječenja.
LIMFOM
Preporučena doza kreće se u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
LIMFOM SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA (CNS)
Preporučena doza je 185 mg/kg/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
MULTIPLI MIJELOM
Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
Solidni tumori
Preporučena doza kod solidnih tumora je u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do
250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 2 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
RAK DOJKE
Preporučena doza kreće se u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan
(6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
TUMORI CNS-a
Preporučena doza kreće se u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 3 do 4
uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
RAK JAJNIKA
Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
TUMORI ZAMETNIH STANICA
Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
ALOGENA TKMS
Hematološke bolesti
Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2/dan (13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju
tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
LIMFOM
Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
MULTIPLI MIJELOM
Preporučena doza je 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 185 mg/m2 (5 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
LEUKEMIJA
Preporučena doza kreće se u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2/dan
(13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju tijekom 1 do 2 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
TALASEMIJA
Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
Pedijatrijska populacija
AUTOLOGNA TKMS
Solidni tumori
Preporučena doza kreće se u rasponu od 150 mg/m2/dan (6 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan
(14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 do 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
TUMORI CNS-a
Preporučena doza kreće se u rasponu od 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan
(14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
ALOGENA TKMS
Hematološke bolesti
Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju
tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
LEUKEMIJA
Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
TALASEMIJA
Preporučena doza kreće se u rasponu od 200 mg/m2/dan (8 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan
(10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije, koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
REFRAKTORNA CITOPENIJA
Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 3 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze 375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
GENETSKE BOLESTI
Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, koja se primjenjuje tijekom 2 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
ANEMIJA SRPASTIH STANICA
Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije koje se primjenjuju prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedene studije kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Kako se tiotepa i njegovi metaboliti slabo izlučuju mokraćom, promjena doziranja se ne preporuča u bolesnika s blagom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom. U svakom slučaju, preporuča se oprez (vidjeti dijelove 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Tiotepa nije proučena kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tiotepa uglavnom metabolizira putem jetre, treba biti oprezan kada se ista koristi kod bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije jetre, posebice kod onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se promjena doziranja u slučaju prolaznih promjena jetrenih parametara (vidjeti dio 4.4).
Stariji
Primjena tiotepe nije posebno proučavana kod starijih bolesnika. Ipak, u kliničkim studijama, dio bolesnika preko 65 godina starosti je primio iste ukupne doze kao i ostali bolesnici. Nije bilo potrebe za prilagodbom doze.
Način primjene
Lijek TEPADINA namijenjen je samo za intravensku primjenu. Primjena lijeka TEPADINA mora biti provedena od strane kvalificiranih zdravstvenih radnika. Primjenjuje se kao intravenska infuzija u trajanju od 2-4 sata, putem centralnog venskog katetera.
Vrećica se iz aluminijskog omota mora izvaditi neposredno prije uporabe.
TEPADINA 200 mg
Ako je potrebno, prilagodba doze lijeka TEPADINA mora se izvršiti ovisno o specifičnoj primjeni. U slučaju da je izračunata potrebna doza veća od 200 mg, ali manja od višekratnika te doze, korisnik treba dodati potrebni broj mg iz bočica s lijekom TEPADINA kroz namjenski nastavak na vrećici lijeka TEPADINA 200 mg.
U slučaju da je izračunata potrebna doza manja od 200 mg, od korisnika se traži da ukloni nepotrebne mg potpuno rekonstituirane otopine od 1 mg/mL ili da postavi infuzijsku pumpu s količinom lijeka koji se treba primijeniti u mL.
TEPADINA 400 mg
Ako je potrebno, prilagodba doze lijeka TEPADINA mora se izvršiti ovisno o specifičnoj primjeni.
U slučaju da je izračunata potrebna doza veća od 400 mg, ali manja od višekratnika te doze, korisnik treba dodati potrebni broj mg iz bočica s lijekom TEPADINA kroz namjenski nastavak na vrećici lijeka TEPADINA 400 mg.
U slučaju da je izračunata potrebna doza manja od 400 mg, od korisnika se traži da ukloni nepotrebne mg potpuno rekonstituirane otopine od 1 mg/mL ili da postavi infuzijsku pumpu s količinom lijeka koji se treba primijeniti u mL.
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka
Može doći do površinskih reakcija nakon slučajnog izlaganja tiotepi. Stoga se preporučuje uporaba rukavica prilikom pripreme otopine za infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno dođe u dodir s kožom, koža se mora odmah temeljito oprati sa sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno dođe u dodir sa sluznicama, one se moraju temeljito isprati sa vodom (vidjeti dio 6.6).
Preosjetljivost na djelatnu tvar.
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
Istodobna primjena cjepiva protiv žute groznice i cjepiva sa živim virusima i bakterijama (vidjeti dio
4.5).
Posljedica liječenja sa tiotepom, u preporučenim dozama i prema preporučenom rasporedu, je izrazita mijelosupresija koja se javlja kod svih bolesnika. Mogu se razviti teška granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ili bilo koja od kombinacija prethodno spomenutih stanja. Tijekom liječenja i sve do oporavka treba često raditi kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i određivanje broja trombocita. U slučaju kliničke indikacije potrebne su transfuzije eritrocita i trombocita kao i primjena čimbenika rasta kao što je faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF). Tijekom terapije sa tiotepom kao i do najmanje 30 dana poslije transplantacije se preporučuje svakodnevno određivanje broja leukocita i trombocita.
Treba razmotriti profilaktičku ili empirijsku uporabu antiinfektivnih lijekova (bakterijskih, gljivičnih, virusnih) za prevenciju i liječenje infekcija za vrijeme trajanja neutropenije.
Tiotepa nije proučavana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tiotepa uglavnom metabolizira putem jetre, treba biti oprezan kada se ista koristi kod bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije jetre, posebice kod onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. U liječenju ovih bolesnika, za rano otkrivanje hepatotoksičnosti, preporuča se redovito praćenje serumskih transaminaza, alkalne fosfataze i bilirubina u danima nakon transplantacije.
Bolesnici u kojih je prethodno provedena radioterapija, veća ili jednaka trima ciklusima kemoterapije, ili u kojih je prethodno provedena transplantacija matičnih stanica, mogu imati povećani rizik za razvoj veno-okluzivne bolesti (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika s poviješću srčanih bolesti preporučuje se oprez, kao i redovito praćenje srčane funkcije bolesnika liječenih sa tiotepom.
Tijekom terapije tiotepom, potreban je oprez u bolesnika s anamnezom bolesti bubrega i treba
razmotriti periodično praćenje bubrežne funkcije.
Tiotepa može izazvati plućnu toksičnost, koja može pojačati učinke uzrokovane drugim citotoksičnim
agensima (busulfan, fludarabin i ciklofosfamid) (vidjeti 4.8).
Prethodno zračenje mozga ili kraniospinalno zračenje mogu doprinijeti teškim toksičnim reakcijama
(npr. encefalopatija).
Bolesnik treba biti informiran o povećanom riziku za razvoj drugog malignog tumora uzrokovanog
korištenjem tiotepe, koji je poznat kao ljudski karcinogen.
Ne preporučuje se istodobno korištenje sa živim atenuiranim cjepivima (osim cjepiva protiv žute
groznice), fenitoinom i fosfenitoinom (vidjeti dio 4.5).
Tiotepa se ne smije upotrebljavati istodobno s ciklofosfamidom, kada su oba lijeka prisutna u istom pripremnom liječenju. TEPADINA se mora primijeniti tek nakon završetka svake infuzije s ciklofosfamidom (vidjeti dio 4.5).
Tijekom istodobne uporabe tiotepe i inhibitora CYP2B6 ili CYP3A4, potrebno je pažljivo kliničko praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.5).
Poput većine alkilirajućih agensa, tiotepa može utjecati na mušku ili žensku plodnost. Bolesnicima muškog spola se preporučuje zamrzavanje sperme prije početka terapije, kao i da ne dovode do oplodnje tijekom liječenja te u godini koja slijedi nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.6).
TEPADINA 400 mg sadrži 1418 mg (61,6 mmol) natrija po vrećici, što odgovara 70,9 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
TEPADINA 200 mg sadrži 709 mg (30,8 mmol) natrija po vrećici, što odgovara 35,5 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Specifične interakcije s tiotepom
Ne treba upotrebljavati cjepiva sa živim virusima i bakterijama u bolesnika koji se liječe s imunosupresivnim kemoterapeuticima, i moraju proći najmanje tri mjeseca od prestanka terapije do cijepljenja.
Čini se da se tiotepa metabolizira putem CYP2B6 i CYP3A4. Istodobna primjena s inhibitorima CYP2B6 (npr. klopidogrel i tiklopidin) ili CYP3A4 (npr. antimikotik azol, makrolidi poput eritromicina, klaritromicina, telitromicina i inhibitora proteaze) može povećati plazmatsku koncentraciju tiotepe i potencijalno smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita TEPA. Istovremena primjena s induktorima citokroma P450 (kao što su rifampicin, karbamazepin i fenobarbiton) može ubrzati metabolizam tiotepe i tako dovesti do porasta koncentracije aktivnih metabolita u plazmi. Zbog toga je potrebno pažljivo kliničko praćenje bolesnika tijekom istodobne uporabe tiotepe i ovih lijekova.
Tiotepa je slab inhibitor CYP2B6 i na taj način može povećati plazmatske koncentracije tvari metaboliziranih putem CYP2B6, kao što su ifosfamid, tamoksifen, bupropion, efavirenz i ciklofosfamid. CYP2B6 katalizira metaboličku pretvorbu ciklofosfamida u njegov aktivni oblik 4- hidroksiciklofosfamid (4-OHCP) i stoga istodobna upotreba s tiotepom može dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog 4-OCHP. Zbog toga je potrebno pažljivo kliničko praćenje bolesnika tijekom istodobne uporabe tiotepe i ovih lijekova.
Kontraindikacije prilikom istodobne primjene
Cjepivo protiv žute groznice: rizik od cjepivom uzrokovane generalizirane bolesti s fatalnim ishodom.
Općenito, ne treba upotrebljavati cjepiva sa živim virusima i bakterijama u bolesnika koji se liječe s imunosupresivnim kemoterapeuticima, i moraju proći najmanje tri mjeseca od prestanka terapije do cijepljenja.
Kontraindicirana istodobna primjena
Živa atenuirana cjepiva (osim cjepiva protiv žute groznice): rizik od sistemske bolesti, potencijalno fatalno. Rizik je veći kod bolesnika koji već imaju oslabljeni imunološki sustav zbog osnovne bolesti.
Alternativno, koristite inaktivirano cjepivo gdje je to moguće (poliomijelitis).
Fenitoin: rizik za egzacerbaciju konvulzija zbog smanjene probavne apsorpcije fenitoina inducirane citotoksičnim lijekovima ili rizik za povećanu toksičnost i gubitak djelotvornosti citotoksičnog lijeka zbog pojačanog metabolizma u jetri uzrokovanog fenitoinom.
Istodobna primjena koju treba procijeniti
Ciklosporin, takrolimus: pretjerana imunosupresija s rizikom limfoproliferativnih bolesti.
Alkilirajući kemoterapeutici, uključujući tiotepu, inhibiraju plazmatsku pseudokolinesterazu za 35 % do 70 %. Djelovanje sukcinil-kolina se može produžiti za 5-15 minuta.
Tiotepa se ne smije primjenjivati istodobno s ciklofosfamidom, kada su oba lijeka prisutna u istom pripremnom liječenju. TEPADINA se mora koristiti tek nakon završetka svake infuzije s ciklofosfamidom.
Istodobna primjena tiotepe i drugih mijelosupresivnih ili mijelotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabin, treosulfan) može povećati rizik od hematoloških nuspojava zbog preklapanja toksičnih profila tih lijekova.
Interakcije zajedničke za sve citotoksike
Imajući u vidu povećani rizik za trombozu u bolesnika s malignim bolestima, korištenje antikoagulansa prilikom liječenja je vrlo često. Velika varijabilnost stanja koagulacije u svakog pojedinca s malignom bolešću, kao i potencijalne interakcije između oralnih antikoagulansa i antitumorskih lijekova zahtijevaju češće praćenje INR (engl. International Normalised Ratio) u bolesnika liječenih oralnim antikoagulansima.
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja; potrebno je prije početka liječenja napraviti test za trudnoću. Bolesnici muškog spola ne smiju začeti dijete tijekom liječenja te u godini koja slijedi nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni tiotepe u trudnoći. U pretkliničkim studijama tiotepa, kao i većina alkilirajućih agensa, je uzrokovala smrtnost embrija i fetusa te je imala teratogeno djelovanje (vidjeti dio 5.3). Dakle, primjena tiotepe je kontraindicirana u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tiotepa u majčino mlijeko. Zbog svojih farmakoloških svojstava i potencijalne toksičnosti za novorođenčad/dojenčad, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja tiotepom.
Plodnost
Poput većine alkilirajućih agensa, tiotepa može utjecati na mušku ili žensku plodnost. Bolesnicima
muškog spola preporučuje se zamrzavanje sperme prije početka terapije (vidjeti dio 5.3).
Lijek TEPADINA značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vjerojatno je da neke nuspojave tiotepe kao što su omaglica, glavobolja i zamagljen vid mogu utjecati na navedene sposobnosti.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost tiotepe je ispitana analizirajući štetne događaje prikazane u objavljenim podacima kliničkih ispitivanja. U ovim ispitivanjima je ukupno 6588 odraslih bolesnika i 902 pedijatrijska bolesnika primalo tiotepu kao pripremnu terapiju prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.
Ozbiljne toksičnosti, uključujući hematološku i jetrenu toksičnost te toksičnost dišnog sustava su smatrane očekivanim posljedicama pripremne terapije i transplantacije. Ove posljedice uključuju infekcije i bolesti transplantata protiv domaćina (engl. GvHD = graft versus host disease) koje su, iako nisu izravno povezane, bile vodeći uzrok pobola i smrtnosti, posebno kod alogene TKMS.
Najčešće nuspojave koje su prijavljene u raznim režimima pripremnih terapija tiotepom su: infekcije, citopenija, akutne i kronične bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD), gastrointestinalni poremećaji, hemoragijski cistitis i upala sluznice.
Leukoencefalopatija
Slučajevi leukoencefalopatije zabilježeni su nakon liječenja tiotepom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika uz višestruke prethodne kemoterapije, uključujući metotreksat i radioterapiju. Neki su slučajevi imali smrtni ishod.
Tablični popis nuspojava
Odrasli
Nuspojave za koje se smatra da su vjerojatno povezane s pripremnom terapijom tiotepom, prijavljene u odraslih bolesnika u više od jednog izoliranog slučaja, su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i njihovoj učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte (≥1/1000 i <1/100), rijetke (≥1/10 000 i <1/1000) vrlo rijetke
(<1/10 000), nepoznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava i organa | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | Povećana sklonostinfekcijama Sepsa | Sindrom toksičnog šoka | ||
| Dobroćudni, zloćudni i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe) | Stvaranje drugog tumora kao posljedice liječenja | |||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | Leukopenija Trombocitopenija Febrilna neutropenija Anemija PancitopenijaGranulocitopenija |
| Klasifikacija organskih sustava i organa | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji imunološkog sustava | Akutna bolest transplantata protiv primatelja Kronična bolest transplantataprotiv primatelja | Preosjetljivost | ||
| Endokriniporemećaji | Hipopituitarizam | |||
| Poremećajimetabolizma iprehrane | Anoreksija Smanjen apetitHiperglikemija | |||
| Psihijatrijski poremećaji | Konfuzno stanje Izmijenjeno mentalno stanje | Anksioznost | Delirij Nervoza HalucinacijeAgitacija | |
| Poremećaji živčanog sustava | Omaglica Glavobolja Zamagljen vid Encefalopatija Konvulzije Parestezija | Intrakranijska aneurizma Ekstrapiramidni poremećaji Kognitivni poremećajiCerebralno krvarenje | Leukoencefalo- patija | |
| Poremećaji oka | Konjunktivitis | Katarakta | ||
| Poremećaji uha ilabirinta | Oštećenje sluha OtotoksičnostTinitus | |||
| Srčani poremećaji | Aritmija | TahikardijaZatajivanje srca | Kardiomiopatija Miokarditis | |
| Krvožilni poremećaji | Limfedem Hipertenzija | Krvarenje Embolija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Sindrom idiopatske pneumonijeEpistaksa | Plućni edem Kašalj Pneumonitis | Hipoksija | |
| Poremećajiprobavnog sustava | Mučnina Stomatitis Ezofagitis Povraćanje Proljev Dispepsija Bolovi u abdomenuEnteritis Kolitis | Konstipacija Gastrointestinalna perforacijaIleus | Gastrointestinalni ulkus | |
| Poremećaji jetre i žuči | Veno-okluzivna bolest jetre HepatomegalijaŽutica | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip Svrbež Alopecija | Eritem | Poremećaji pigmentacije Eritrodermnapsorjiaza | Teške toksične kožne reakcije uključujućislučajeve |
| Klasifikacija organskih sustava i organa | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Stevens- Johnsonova sindroma i toksične epidermalnenekrolize | ||||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnogtkiva | Bol u leđima Mialgija Artralgija | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Hemoragijski cistitis | Dizurija OligurijaZatajenje bubrega CistitisHematurija | ||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Azoospermija Amenoreja Vaginalno krvarenje | Simptomi menopauze Ženska neplodnostMuška neplodnost | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Pireksija Astenija Zimica Generalizirani edemUpala na mjestuinjiciranja Bol na mjestu injiciranjaUpala sluznica | Višestruko otkazivanje organaBol | ||
| Pretrage | Porast tjelesne težine Hiperbilirubinemi jaPovećanje transaminaza Povećanje krvne amilaze | Povećanje kreatinina u krvi Povećanje ureje u krviPovećanje gama- glutamil transferaze Povećanje alkalne fosfataze u krvi Povećanje aspartataminotransferaze |
Pedijatrijska populacija
Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s pripremnom terapijom tiotepom, prijavljene u pedijatrijskih bolesnika u više od jednog izoliranog slučaja, su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i njihovoj učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) vrlo rijetko (<1/10 000, nepoznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | Povećana sklonost infekcijamaSepsa | Trombocitopeničnapurpura | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe) | Stvaranje drugog tumora kaoposljedice liječenja | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Trombocitopenija Febrilna neutropenija AnemijaPancitopenija Granulocitopenija | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | Akutna bolest transplantata protiv primatelja Kronična bolest transplantata protivprimatelja | ||
| Endokrini poremećaji | Hipopituitarizam Hipogonadizam Hipotireoza | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Anoreksija Hiperglikemija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Promjene mentalnog stanja | Duševni poremećaji zbog općeg medicinskogstanja | |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja Encefalopatija Konvulzije Cerebralno krvarenje Oštećenje funkcije pamćenjaPareza | Ataksija | Leukoencefalo- patija |
| Poremećaji uha i labirinta | Oštećenje sluha | ||
| Srčani poremećaji | Srčani udar | Kardiovaskularna insuficijencijaZatajenje srca | |
| Krvožilni poremećaji | Krvarenja | Hipertenzija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | Pneumonitis | Sindrom idiopatske pneumonijePlućno krvarenje Plućni edem Epistaksa HipoksijaRespiratorni arest | Plućna arterijska hipertenzija |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina Stomatitis Povraćanje ProljevBol u abdomenu | Enteritis Crijevna opstrukcija | |
| Poremećaji jetre i žuči | Veno-okluzivna bolest jetre | Zatajenje jetre |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip EritemDeskvamacija Poremećaji pigmentacije | Teške toksične kožne reakcije uključujući slučajeve Stevens- Johnsonova sindroma i toksične epidermalnenekrolize | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Zaostajanje u rastu | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Problemi smjehurom | Zatajenje bubrega Hemoragijskicistitis | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | Pireksjia Upala sluznica Bol Višestrukootkazivanje organa | ||
| Pretrage | Hiperbilirubinemija Povećanje transaminaza Povećanje kreatinina u krvi Povećanje aspartat aminotransferaze Povećanje alaninaminotransferaze | Povećanje ureje ukrviAbnormalne razine elektrolita u krvi Povećanje u omjeru protrombinskog vremena |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema iskustava s predoziranjem tiotepom. Najvažnije nuspojave koje se mogu očekivati kod
predoziranja su mijeloablacija i pancitopenija. Nema poznatog antidota za tiotepu.
Potrebno je pažljivo praćenje hematološkog statusa i provođenje učinkovitih potpornih mjera prema medicinskim indikacijama.
Farmakološka svojstva - TEPADINA 400 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01AC01
Mehanizam djelovanja
Tiotepa je citotoksični agens polifunkcionalnog tipa, kemijski i farmakološki povezan s dušikovim iperitom. Radiomimetičko djelovanje tiotepe se najvjerojatnije ostvaruje putem oslobađanja radikala
etilen imina koji, slično kao kod radioterapije, uzrokuju razbijanje DNA veza, na primjer alkilacijom
gvanina na N-7 poziciji, s odvajanjem purina od šećerne baze i oslobađanjem alikiliranog gvanina.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Pripremno liječenje mora osigurati citoredukciju i teorijski, iskorijeniti bolest. Za tiotepu je ablacija koštane srži dozno-ograničavajuća toksičnost, što omogućuje značajno povećanje doze s infuzijom autologne TKMS. U alogene TKMS, pripremno liječenje mora biti dovoljno imunosupresivno i mijeloablativno kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata. Zbog svojih veoma visokih mijeloablativnih osobina, tiotepa pojačava imunosupresiju i mijeloablaciju u primatelja, jačajući time prihvat transplantata; to kompenzira gubitak učinka GvL povezanih sa GvHD. Kao alkilirajući agens, tiotepa uzrokuje najjaču inhibiciju rasta tumorskih stanica in vitro s minimalnim povećanjem koncentracije lijeka. Zbog toga što nema izvanmedularnu toksičnost, unatoč povećanju doze iznad mijelotoksične doze, tiotepa se desetljećima koristi u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima prije autologne i alogene TKMS.
Navedeni su sažeti rezultati objavljenih kliničkih studija koje podupiru djelotvornost tiotepe:
Autologna TKMS
Hematološke bolesti
Prihvat transplantata: Pripremna liječenja koja uključuju tiotepu su dokazano mijeloablativna. Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Procijenjeni postotak preživljenja bez bolesti nakon pet godina je bio 43 %, što potvrđuje da su pripremne terapije tiotepom, nakon kojih slijede autologne TKMS, učinkovite terapijske strategije u liječenju bolesnika s hematološkim bolestima. Recidiv: U svim pripremnim liječenjima tiotepom, zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile 60 % ili manje, što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost. U nekim od procjenjivanih pripremnih terapija zabilježene su stope recidiva manje od 60 % i nakon 5 godina.
Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 29 % do 87 % uz period
praćenja u rasponu od 22 do 63 mjeseca.
Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 2,5 % do 29 %. TRM vrijednosti su u rasponu od 0 % do 21 % nakon 1 godine, potvrđujući sigurnost pripremnog liječenja tiotepom za autologne TKMS u odraslih bolesnika s hematološkim bolestima.
Solidni tumori
Prihvat transplantata: Pripremna liječenja tiotepom su dokazano mijeloablativna.
Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Navedeni postoci, uz razdoblja praćenja dulja od jedne godine, potvrdili su da je pripremno liječenje tiotepom nakon kojeg slijedi autologna TKMS učinkovit izbor za liječenje bolesnika sa solidnim tumorima.
Recidiv: U svim pripremnim liječenjima tiotepom, zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile manje od 60 %, što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost. U nekim slučajevima, prijavljene su stope recidiva od 35 % i 45 % nakon pet godina, odnosno nakon šest godina.
Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 30 % do 87 % uz period
praćenja u rasponu od 11,7 do 87 mjeseci.
Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0 % do 2 %. TRM vrijednosti su u rasponu od 0 % do 7,4 %, potvrđujući sigurnost pripremnih terapija tiotepom za autologne TKMS u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima.
Alogena TKMS
Hematološki poremećaji
Prihvat transplantata: Ostvaren je prihvat (92 % -100 %) u svim pripremnim liječenjima i smatra se da je do toga došlo u očekivano vrijeme. Stoga se može zaključiti da su pripremna liječenja tiotepom mijeloablativna.
Bolest transplantata protiv domaćina (GvHD): sva procijenjena pripremna liječenja su osigurala nisku
incidenciju akutnog GvHD, razreda III-IV (od 4 % do 24 %).
Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival) Navedeni postoci uz razdoblja praćenja dulja od jedne godine do 5 godina su potvrdili da je pripremna terapija tiotepom nakon koje slijedi alogena TKMS učinkovit izbor za liječenje bolesnika sa hematološkim bolestima.
Recidiv: U svim pripremnim liječenjima tiotepom zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile manje od 40 % (što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost). U nekim slučajevima, prijavljene su stope recidiva manje od 40 % nakon 5 i 10 godina. Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 31 % do 81 % uz period praćenja u rasponu od 7,3 do 120 mjeseci.
Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su niske vrijednosti, potvrđujući sigurnost pripremnih liječenja tiotepom za alogene TKMS u odraslih bolesnika s hematološkim poremećajima.
Pedijatrijska populacija Autologna TKMS Solidni tumori
Prihvat transplantata: Prihvat je postignut kod svih pripremnih terapija tiotepom.
Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Uz razdoblja praćenja od 36 do 57 mjeseci, DFS je bilo u rasponu od 46 % do 70 % u navedenim studijama. Budući da su svi bolesnici liječeni zbog solidnih tumora visokog rizika, rezultati DFS potvrđuju da su pripremna liječenja tiotepom nakon kojih slijedi autologna TKMS učinkovite terapijske strategije za liječenje pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima.
Recidiv: Uz sva pripremna liječenja tiotepom zabilježene stope recidiva nakon 12 do 57 mjeseci su bile u rasponu od 33 % do 57 %. Budući da su svi bolesnici liječeni od recidivirajućih solidnih tumora loše prognoze, ove stope potvrđuju djelotvornost pripremnih terapija koje se temelje na tiotepi.
Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bio u rasponu od 17 % do 84 % uz period
praćenja u rasponu od 12,3 do 99,6 mjeseci.
Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0 % do 26,7 %. TRM vrijednosti su bile u rasponu od 0 % do 18 %, potvrđujući sigurnost pripremnih terapija tiotepom za autologne TKMS u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima.
Alogena TKMS
Hematološke bolesti
Prihvat transplantata: Prihvat je postignut kod svih procijenjenih pripremnih liječenja tiotepom, sa
stopom uspjeha od 96 % - 100 %. Hematološki oporavak se odvija u predviđenim vremenima. Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease free survival): Prijavljeni su postotci od 40 % - 75 % uz periode praćenja duže od 1 godine. Navedeni rezultati koji se odnose na DFS su potvrdili da je pripremni tretman tiotepom nakon kojih slijedi alogena TKMS učinkovit izbor za liječenje pedijatrijskih bolesnika s hematološkim bolestima.
Recidiv: Uz sva pripremna liječenja tiotepom zabilježene su stope recidiva koje su bile u rasponu od 15 % do 44 %. Ovi podaci potvrđuju djelotvornost pripremnih terapija koje se temelje na tiotepi kod svih hematoloških bolesti.
Sveukupno preživljenje (OS - Overall survival): OS je bilo u rasponu od 50 % do 100 % uz period
praćenja u rasponu od 9,4 do 121 mjesec.
Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen related mortality) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant related mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0 % do 2,5 %.
TRM vrijednosti su bile u rasponu od 0 % do 30 % potvrđujući sigurnost pripremnih terapija tiotepom
za alogene TKMS u pedijatrijskih bolesnika s hematološkim bolestima.
Apsorpcija
Apsorpcija tiotepe u gastrointestinalnom traktu je nepouzdana: nestabilnost u kiselom mediju
sprječava peroralnu primjenu tiotepe.
Distribucija
Tiotepa je vrlo lipofilan spoj. Nakon intravenske primjene, plazmatske koncentracije djelatne tvari slijede model s dva odjeljka s brzom fazom distribucije. Volumen distribucije tiotepe je velik, te je prema dostupnim podacima u rasponu od 40,8 L/m2 do 75 L/m2, što upućuje na raspodjelu u ukupnoj tjelesnoj vodi. Volumen raspodjele tiotepe je, čini se, neovisan o danoj dozi. Dio koji nije vezan na proteine plazme iznosi 70-90 %; utvrđeno je neznatno povezivanje tiotepe s gama globulinima i minimalno povezivanje s albuminima (10-30 %).
Nakon intravenske primjene, izloženost lijeku u likvoru je gotovo jednaka onoj dobivenoj u plazmi; znači, srednja vrijednost omjera AUC likvora/plazme za tiotepu je 0,93. Koncentracije TEPA, glavnog aktivnog metabolita tiotepe, u likvoru i plazmi prelaze koncentracije same tiotepe.
Biotransformacija
Tiotepa podliježe brzom i opsežnom metabolizmu u jetri i u roku od sat vremena od infuzije je bilo moguće identificirati metabolite u urinu. Metaboliti su aktivni alkilirajući agensi, ali njihova uloga u antitumorskoj aktivnosti tiotepe ostaje nejasna. Tiotepa je podložna oksidacijskoj desulfurizaciji putem citokrom P450 CYP2B i CYP3A obitelji izoenzima sve do aktivnog metabolita TEPA (trietilenefosforamid). Ukupna količina izlučene tiotepe i njenih identificiranih metabolita predstavlja 54-100 % od ukupne alkilirajuće aktivnosti, što upućuje na prisustvo drugih alkilirajućih metabolita. Tijekom pretvorbe GSH-konjugata u N-acetilcistein konjugate, formiraju se GSH, cisteinil-glicin i cisteinski konjugati. Ove metabolite se ne može naći u mokraći, a ako se formiraju, vjerojatno se izlučuju u žuči ili se kao intermedijarni metaboliti brzo pretvaraju u tiotepu merkapturat.
Eliminacija
Ukupni klirens tiotepe je u rasponu od 11,4 do 23,2 L/h/m2. Poluvrijeme eliminacije je u rasponu od 1,5 do 4,1 sati. Identificirani metaboliti TEPA, monoklorotepa i tiotepa merkapturata se svi izlučuju u mokraći. Mokraćno izlučivanje tiotepe i TEPA je gotovo potpuno nakon 6 odnosno 8 sati. Srednja vrijednost eliminacije tiotepe i njenih metabolita u mokraći je 0,5 % za nepromijenjeni lijek i monoklorotepu, a 11 % za TEPA i tiotepa merkapturat.
Linearnost/nelinearnost
Nema jasnog dokaza zasićenja mehanizama metaboličkog klirensa pri visokim dozama tiotepe.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika visokih doza tiotepe u djece u dobi između 2 i 12 godina se ne razlikuje od one koja
je prijavljena u djece koja su primala 75 mg/m2 ili u odraslih kojima se daju slične doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Učinci bubrežne disfunkcije na eliminaciju tiotepe nisu procjenjivani.
Oštećenje funkcije jetre
Učinci jetrene disfunkcije na metabolizam i eliminaciju tiotepe nisu ocjenjivani.
