Dovprela 200 mg tableta
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Dovprela 200 mg
Lijek Dovprela indiciran je u kombinaciji s bedakvilinom, linezolidom i moksifloksacinom za liječenje
-
odraslih s plućnom tuberkulozom (TBC) uzrokovanom bakterijom Mycobacterium tuberculosis
rezistentnom na rifampicin, s rezistencijom na izoniazid ili bez nje.
Lijek Dovprela indiciran je u kombinaciji s bedakvilinom i linezolidom za liječenje
-
odraslih s plućnom tuberkulozom uzrokovanom bakterijom M. tuberculosis rezistentnom na rifampicin i fluorokinolon, s rezistencijom na izoniazid ili bez nje (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Potrebno je obratiti pažnju na službene smjernice za odgovarajuću primjenu antibakterijskih lijekova.
Liječenje pretomanidom treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju tuberkuloze uzrokovane bakterijom M. tuberculosis rezistentnom na lijekove.
Pretomanid se treba primjenjivati pod izravnim nadzorom zdravstvenog radnika ili u skladu s lokalnim smjernicama.
Doziranje
Preporučena doza je 200 mg (jedna tableta) pretomanida jednom na dan, tijekom 26 tjedana.
Pretomanid treba primjenjivati samo u kombinaciji s bedakvilinom (400 mg jednom na dan tijekom 2 tjedna, a zatim 200 mg 3 puta tjedno [s razmakom od najmanje 48 sati između doza], peroralno, tijekom ukupno 26 tjedana) i linezolidom (600 mg na dan, peroralno, tijekom najviše 26 tjedana), s
moksifloksacinom (400 mg jedanput dnevno u trajanju od 26 tjedana) ili bez njega. U nastavku vidjeti također informacije o trajanju liječenja.
U slučaju potvrđene plućne tuberkuloze rezistentne na rifampicin i fluorokinolon, s rezistencijom na izoniazid ili bez nje, pretomanid se mora kombinirati s bedakvilinom i linezolidom, a moksifloksacin je potrebno izostaviti.
Dodatne informacije o primjeni bedakvilina, linezolida i moksifloksacina nalaze se u informacijama o lijeku za te lijekove.
Dodatno, vidjeti dio 4.4 za informacije o prilagodbi doze linezolida koja se primjenjivala tijekom kliničkog ispitivanja ZeNix te dio 5.1 za pojedinosti o ispitivanju.
Prekid režima liječenja pretomanid-bedakvilin-linezolid s moksifloksacinom ili bez njega (vidjeti i dijelove 4.4, 4.8 i 5.1)
-
Ako se iz bilo kojeg razloga prekida primjena bedakvilina ili pretomanida, mora se prekinuti primjena cijelog kombiniranog režima liječenja.
-
Ako se trajno prekida primjena linezolida tijekom početna 4 tjedna liječenja, mora se prekinuti primjena cijelog kombiniranog režima.
-
Ako se primjena linezolida prekida nakon početna četiri tjedna neprekidnog liječenja, režim se može nastaviti samo bedakvilinom, pretomanidom, s moksifloksacinom ili bez njega.
Propuštene doze
Sve propuštene doze pretomanida, bedakvilina i moksifloksacina moraju se nadoknaditi na kraju liječenja. Doze linezolida propuštene zbog njegovih nuspojava ne smiju se nadoknađivati na kraju liječenja.
Za dodatne informacije o bedakvilinu, linezolidu i moksifloksacinu pogledajte informacije o lijeku za te lijekove.
Trajanje liječenja
Ukupno trajanje liječenja pretomanidom u kombinaciji s bedakvilinom, linezolidom, s moksifloksacinom ili bez njega je 26 tjedana. Liječenje pretomanidom u kombinaciji s bedakvilinom i linezolidom može se produljiti do ukupno 39 tjedana. To je produljene opravdano u slučajevima neuspjeha konverzije kulture između 4. i 6. mjeseca tijekom liječenja i može se temeljiti na kliničkoj prosudbi liječnika koji provodi liječenje (vidjeti dio 5.1).
Starija populacija (≥ 65 godina)
Klinički podaci o primjeni pretomanida u starijih bolesnika su ograničeni. Stoga sigurnost i djelotvornost pretomanida u starijih bolesnika nisu ustanovljene.
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost pretomanida u populacijama s oštećenjem funkcije jetre nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Sigurnost i djelotvornost pretomanida u populacijama s oštećenjem funkcije bubrega nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega primjena se ne preporučuje.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost pretomanida u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Pretomanid se treba uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).
Tablete treba progutati s vodom. Ako bolesnik ima problema s gutanjem cijele tablete, prihvatljiva alternativa može biti drobljenje tableta i miješanje s vodom prije primjene. Tablete treba primijeniti odmah nakon drobljenja i miješanja s vodom.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge nitroimidazole ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Sigurnost i učinkovitost pretomanida nisu ustanovljene za primjenu u kombinacijama s drugim lijekovima osim u kombinaciji s bedakvilinom, linezolidom, s moksifloksacinom ili bez njega kao dijela preporučenog režima doziranja te se stoga pretomanid ne smije primjenjivati kao dio bilo kojeg drugog režima liječenja.
Hepatotoksičnost
Prilikom primjene režima s pretomanidom, bedakvilinom, linezolidom, s moksifloksacinom ili bez njega može doći do pojave hepatotoksičnosti. Potrebno je pratiti laboratorijske nalaze povezane s funkcijom jetre. Za vrijeme primjene režima liječenja alkohol i hepatotoksični lijekovi (uključujući i biljne pripravke), osim onih navedenih u indikacijama (vidjeti dio 4.1), moraju se izbjegavati, osobito u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Tijekom liječenja treba obratiti pažnju na pojavu simptoma i znakova (kao što su umor, anoreksija, mučnina, žutica, taman urin, osjetljivost jetre i hepatomegalija). Laboratorijske nalaze (alanin aminotransferazu [ALT], aspartat aminotransferazu [AST], alkalnu fosfatazu i bilirubin) treba provjeriti pri uvođenju liječenja, najmanje jednom tjedno tijekom prvog mjeseca liječenja te svaki drugi tjedan tijekom 2. mjeseca, a zatim jednom mjesečno sve dok traje liječenje ili po potrebi. Ako dođe do novog ili pogoršanja postojećeg poremećaja funkcije jetre, treba napraviti test za virusni hepatitis te prekinuti primjenu drugih hepatotoksičnih lijekova. Primjena cijelog režima liječenja mora se prekinuti ako:
-
uz porast razine aminotransferaza razina ukupnog bilirubina poraste preko vrijednosti 2 puta veće od gornje granice normale.
-
razine aminotransferaza porastu preko vrijednosti 8 puta veće od gornje granice normale.
-
razine aminotransferaza porastu preko vrijednosti 5 puta veće od gornje granice normale i to potraje dulje od 2 tjedna.
Liječenje se može ponovno uvesti pod strogim nadzorom kada se jetreni enzimi i klinički simptomi normaliziraju.
Prilagodba / prekid zbog nuspojava linezolida
Tijekom liječenja može biti potrebna prilagodba ili prekid doziranja linezolida kako bi se zbrinulo bolesnika zbog poznate toksičnosti linezolida. Preporuke navedene u nastavku odražavaju protokole primjenjivane u ispitivanju ZeNix (dio 5.1).
Mijelosupresija
U bolesnika koji primaju linezolid kao dio kombiniranog režima mora se provjeriti kompletna krvna slika najmanje pri početku liječenja, nakon dva tjedna te zatim jednom mjesečno. Hematološki parametri variraju od mjerenja do mjerenja te sniženja vrijednosti treba procjenjivati u kontekstu
općeg zdravstvenog stanja bolesnika. Smjernice u nastavku mogu se uzeti u obzir kada je vjerojatno da su sniženja vrijednosti u krvnoj slici uzrokovana linezolidom. Privremeni prekid ili smanjenje doze na 300 mg linezolida razmotrite u sljedećim situacijama.
-
Anemija - ako hemoglobin padne ispod 80 g/l ili za više od 25 % od vrijednosti na početku liječenja.
-
Leukopenija - ako apsolutni broj neutrofila (ABN) padne ispod 0,75 × 109/l ili značajno ispod početne vrijednosti. Potvrditi ponavljanjem nalaza prije donošenja daljnjih odluka jer ABN može varirati tijekom dana, a i inače.
-
Trombocitopenija - ako broj trombocita padne ispod 50 × 109/l ili značajno ispod početne vrijednosti. Najbolje potvrditi ponavljanjem nalaza prije donošenja daljnjih odluka.
Kada se uoči povlačenje mijelosupresije, razmotrite nastavak primjene linezolida u početnoj dozi ili polovici početne doze.
Periferna neuropatija i optička neuropatija
Periferna neuropatija povezana s linezolidom općenito je reverzibilna ili se poboljša ako se smanji doza linezolida ili se njegovo doziranje privremeno prekine ili trajno obustavi. Kada se uoči poboljšanje periferne neuropatije razmotrite nastavak primjene linezolida u dozi od 300 mg (polovica početne doze). U kliničkim ispitivanjima (dio 5.1) incidencija privremenog prekidanja / smanjenja doze / trajne obustave linezolida zbog periferne neuropatije ravnomjerno je rasla od otprilike
2. mjeseca liječenja do završetka liječenja. Pratite simptome povezane s vidom u svih bolesnika koji primaju kombinirani režim pretomanida, bedakvilina, linezolida, s moksifloksacinom ili bez njega. Ako se u bolesnika jave simptomi oštećenja vida, privremeno prekinite doziranje linezolida i napravite hitan oftalmološki pregled kako bi se procijenili znakovi optičke neuropatije.
Laktacidoza
Laktacidoza je poznata nuspojava linezolida. U bolesnika u kojih se javlja česta mučnina ili povraćanje potrebno je napraviti hitnu procjenu, uključujući procjenu razina bikarbonata i mliječne kiseline, te razmotriti privremeni prekid primjene linezolida. Kada se znakovi i simptomi laktacidoze povuku, primjena linezolida se može nastaviti uz manju dozu i pažljivo praćenje.
Produljenje QT-intervala
Uz kombinirani režim pretomanida, bedakvilina, linezolida, s moksifloksacinom ili bez njega prijavljeno je produljenje QT-intervala. Produljenje QT-intervala poznata je nuspojava bedakvilina i moksifloksacina. Čini se da primjena kombinacije bedakvilina i pretomanida uzrokuje veće produljenje QT-intervala nego što se očekuje pri primjeni samog bedakvilina. Međutim, nisu poznate sve karakteristike utjecaja pretomanida.
Potrebno je snimiti EKG prije početka liječenja te najmanje jednom mjesečno tijekom liječenja kombiniranim režimom pretomanida, bedakvilina, linezolida, s moksifloksacinom ili bez njega. Na početku liječenja treba provjeriti razine kalija, kalcija i magnezija u serumu te ih korigirati ako nisu normalne. Ako se javi produljenje QT-intervala treba pratiti razine elektrolita.
Rizik za produljenje QT-intervala povećava sljedeće:
-
Torsades de Pointes u anamnezi,
-
nasljedni sindrom dugog QT-intervala u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi,
-
hipotireoza u anamnezi ili trenutno prisutna,
-
prisutnost bradiaritmije,
-
zatajenje srca ili poznata strukturna bolest srca,
-
QT-interval korigiran prema Fridericiji (QTcF) > 450 ms (potvrđeno ponovljenim EKG-om) ili
-
razine kalcija, magnezija ili kalija u serumu ispod donjih granica normale.
Cijeli kombinirani režim pretomanida, bedakvilina, linezolida, s moksifloksacinom ili bez njega mora se prekinuti ako se u bolesnika razvije klinički značajna ventrikularna aritmija ili se QTcF-interval produlji na više od 500 ms (potvrđeno ponovljenim EKG-om). Ako se javi sinkopa, potrebno je snimiti EKG kako bi se ustanovilo produljenje QT-intervala.
Rizik od produljenja QT-intervala pri primjeni kombiniranog režima nije ustanovljen za izloženost veću od one pri terapijskim razinama. Rizik može biti povećan ako je povećana sistemska izloženost pretomanidu (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
Pomoćne tvari
Dovprela sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Dovprela sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Utjecaj drugih lijekova na pretomanid
Induktori CYP3A4
Pretomanid se djelomično metabolizira putem CYP3A4. Posljedično tome, izloženost pretomanidu može biti smanjena tijekom istodobne primjene s induktorima CYP3A4. U ispitivanjima interakcija, pri višekratnom doziranju pretomanida uz višekratno doziranje rifampicina ili efavirenza, AUC0-24h pretomanida bio je smanjen za 66 % odnosno 35 %. Zbog mogućnosti smanjenja terapijskog učinka pretomanida zbog smanjene sistemske izloženosti, istodobna primjena pretomanida i sistemskih umjerenih ili jakih induktora CYP3A4 (npr. efavirenza, etravirina, rifamicina, uključujući rifampicin, rifapentin i rifabutin, karbamazepina, fenitoina, gospine trave (Hypericum perforatum)) treba se izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
U ispitivanju interakcija, pri višekratnom doziranju pretomanida uz višekratno doziranje ritonavirom pojačanog lopinavira, AUC0-24h pretomanida bio je smanjen za 17 %.
Utjecaj pretomanida na druge lijekove
Utjecaj na supstrate CYP2C8, 2C9 i 2C19
In vitro ispitivanja pokazuju da je pretomanid induktor CYP2C8, no ispitivanja su nepotpuna glede potencijala pretomanida za indukciju CYP2C9 i 2C19. Ne može se isključiti in vivo indukcija budući da nisu provedena klinička ispitivanja. Ako se pretomanid primjenjuje istodobno sa supstratima CYP2C8, 2C9 i 2C19, npr., paklitakselom, varfarinom, mefenitoinom, liječnici koji lijekove propisuju i njihovi bolesnici trebaju obratiti pažnju na moguću smanjenu djelotvornost ovih supstrata.
Utjecaj na supstrate OAT3, OATP1B3, P-gp-a i BCRP-a
Pretomanid je inhibitor prijenosnika OAT3 in vitro, što bi klinički moglo dovesti do porasta koncentracija lijekova koji su supstrati OAT3 te povećati rizik od nuspojava tih lijekova.
Ako se pretomanid primjenjuje istodobno s lijekovima koji su supstrati OAT3 (npr. metotreksat, benzilpenicilin, indometacin, ciprofloksacin), potrebno je pratiti nuspojave povezane s njima te po potrebi razmotriti smanjenje doze lijekova supstrata OAT3 (vidjeti dio 4.4).
In vitro ispitivanja pokazuju da je pretomanid inhibitor BCRP‑a, OATP1B3 i P‑gp‑a. Nisu provedena klinička ispitivanja kako bi se istražile ove interakcije. Stoga se ne može isključiti da istodobna primjena pretomanida s osjetljivim supstratima OATP1B3 (npr., valsartanom, statinima), supstratima BCRP‑a (npr. rosuvastatinom, prazosinom, gliburidom, sulfasalazinom) i supstratima P‑gp‑a (npr. digoksinom, dabigatraneteksilatom, verapamilom) može povećati njihovu izloženost. Ako se pretomanid primjenjuje istodobno sa supstratima OATP1B3, BCRP‑a ili P‑gp‑a, potrebno je pratiti nuspojave povezane s istodobno primjenjivanim lijekom.
Trudnoća
Podaci o primjeni pretomanida u trudnica vrlo su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na embriofetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Pretomanid se može primijeniti tijekom trudnoće samo ako se smatra da korist za bolesnicu nadmašuje mogući rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se pretomanid/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se pretomanid izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje pretomanidom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o utjecaju pretomanida na plodnost u ljudi. Peroralna primjena pretomanida uzrokovala je značajno smanjenu plodnost u mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).
Pretomanid može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih bolesnika koji su uzimali pretomanid prijavljena je omaglica, a u nekih se javilo oštećenje vida. To treba uzeti u obzir pri procjeni bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Najčešće nuspojave tijekom liječenja pretomanidom u kombinaciji s bedakvilinom i linezolidom bile su mučnina, povraćanje i povišene razine transaminaza. U bolesnika javila se periferna neuropatijai anemija, poznate nuspojave linezolida. Mučnina, povraćanje i povišene razine transaminaza su moguće nuspojave sva tri lijeka u režimu. Najčešće nuspojave tijekom liječenja pretomanidom u kombinaciji s bedakvilinom, linezolidom i moksifloksacinom bile su povišene razine transaminaza i produljenje QTc-intervala.
Za više informacija o nuspojavama bedakvilina, linezolida i moksifloksacina pogledajte sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.
Tablični prikaz nuspojava pretomanida
U tablici ispod navedene su nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti za koje se smatra da mogu biti povezane s režimima BPaL i BPaLM (bedakvilin, pretomanid, linezolid i moksifloksacin), a opažene su tijekom sljedećih kliničkih ispitivanja:
-
Nix-TB: 109 bolesnika liječenih pretomanidom u kombinaciji s bedakvilinom i linezolidom (1200 mg dnevno) tijekom 26 tjedana
-
ZeNix: 45 bolesnika liječenih pretomanidom u kombinaciji s bedakvilinom i linezolidom (1200 mg dnevno) tijekom 26 tjedana i 45 bolesnika liječenih pretomanidom u kombinaciji s bedakvilinom i linezolidom (600 mg dnevno)
-
TB-PRACTECAL: 273 bolesnika liječena pretomanidom u kombinaciji s bedakvilinom, linezolidom (600 mg), s moksifloksacinom (400 mg) ili bez njega tijekom 24 tjedana
(N = 151 bolesnik u skupini BPaLM + N = 122 bolesnika u skupini BPaL)
Popis nuspojava lijeka u nastavku djelomično odražava sigurnosni profil režima iz ispitivanja jer je teško razdvojiti uzročno djelovanje jednog lijeka od uzročnog djelovanja drugog. Bila je uključena populacija od ukupno 472 bolesnika koji su primili režim BPaL s moksifloksacinom ili bez njega. Nuspojave za koje se smatra da se mogu pripisati linezolidu označene su simbolom ∆.
Nuspojave koje su pripisane moksifloksacinu označene su simbolom §.
Tablica 1: Nuspojave u kliničkim ispitivanjima
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često≥ 1/10 | Često≥ 1/100 i < 1/10 | Manje često≥ 1/1000 i < 1/100 |
| Infekcije i infestacije | Vulvovaginalnakandidijaza§, oralna kandidijaza* | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Leukopenija* ∆, anemija* ∆,limfopenija ∆ | Neutropenija* ∆, eozinofilija,trombocitopenija* ∆ | Pancitopenija ∆ |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Smanjen apetit | Hiponatrijemija Δ, hipernatrijemija Δ, hipokalcijemija, hipoalbuminemija Δ, hiperkalijemija § Δ, hipokalijemija Δ, smanjen apetit, hiperglikemija § Δ, hipoglikemija,laktacidoza* ∆, hipomagnezijemija | Dehidracija, hipovolemija |
| Psihijatrijski poremećaji | Depresija, nesanica | Anksioznost | |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja, perifernaneuropatija* ∆, | Disgeuzija, omaglica, tremor § | |
| Poremećaji oka | Oštećenje vida* | Poremećaj leće, svrbež oka, oticanje oka, edem papile, prezbiopija, iritacija oka, bol u oku*,optička neuropatija*∆, katarakta | |
| Poremećaji uha i labirinta | Gluhoća* | ||
| Srčani poremećaji | Palpitacije | Sinusna bradikardija, sinusna tahikardija | |
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija* | Hipotenzija | |
| Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja | Hemoptiza, epistaksa | Kašalj* | |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina, povraćanje | Gastritis*, proljev, konstipacija, pankreatitis, bol u abdomenu*, dispepsija | Gastroezofagealna refluksna bolest, distenzija abdomena,glosodinija, hematemeza, povraćanje |
| Poremećaji jetre i žuči | Povišene razine transaminaza* | Hiperbilirubinemija | Hepatomegalija, žutica |
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivost | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip* | Akne*, suha koža, pruritus*, urtikarija | Alopecija, alergijski dermatitis, eritem, hiperpigmentacija kože,angioedem |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | Mišićno-koštana bol* | Spazmi mišića* | Poliartritis* |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često≥ 1/10 | Često≥ 1/100 i < 1/10 | Manje često≥ 1/1000 i < 1/100 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Bol u prsima, umor* | ||
| Pretrage | Produljenje QT-intervala u EKG-u | Povišena razinagama-glutamiltransferaze, povišena razina alkalne fosfataze u krvi, povišena razina ureje u krvi, povišena razina lipaze*, povišena razina amilaze, povišena razina kreatinina § Δ, smanjenbubrežni klirens kreatinina | Povišena razina kreatin fosfokinaze u krvi, Prisutnost albumina u urinu, povišena razina kreatin fosfokinaze MB u krvi, povišena razina mokraćne kiseline u krvi |
*Odabrani pojmovi sažeti su kako slijedi: leukopenija, (leukopenija, sniženi broj bijelih krvnih stanica); limfopenija (limfopenija, sniženi broj limfocita); periferna neuropatija (osjećaj pečenja, hipoestezija, hiporefleksija, periferna neuropatija, parestezije, periferna motorička neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija); gastritis (gastritis, kronični gastritis); akne (akne, akneiformni dermatitis); muskuloskeletna bol (artralgija, bol u leđima, kostohondritis, mialgija, bolovi u ekstremitetima, mišićno-koštana bol, naprezanje mišića); povećane razine transaminaza (porast razine alanin aminotransferaze (ALT), porast razine aspartat aminotransferaze (AST), oštećenje jetre izazvano lijekom, porast jetrenih enzima, poremećaj funkcije jetre, povećane vrijednosti rezultata testova funkcije jetre, povišene transaminaze); osip (osip, eritematozni osip, makulopapularni osip, papularni osip, vezikularni osip, pustularni osip, nodularni osip); pruritus (pruritus, generalizirani pruritus, pruritični osip); bol u abdomenu (bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagoda u abdomenu); oštećenje vida (zamagljen vid, smanjena vidna oštrina, oštećenje vida); porast razine amilaza (porast amilaza, hiperamilazemija); porast razine lipaza (hiperlipazemija, porast lipaza); optička neuropatija (optička neuropatija, optički neuritis); pankreatitis (pankreatitis, hemoragijski pankreatitis); anemija (anemija, snižena razina hemoglobina); trombocitopenija (trombocitopenija, smanjen broj trombocita); neutropenija (neutropenija, smanjen broj neutrofila); hiperbilirubinemija (hiperbilirubinemija, povišena razina bilirubina u krvi); laktacidoza (laktacidoza, acidoza, povišene razine mliječne kiseline u krvi, povišene razine laktata u krvi); mišićni spazmi (mišićni spazmi, mišićno-koštana ukočenost); umor (umor, astenija, malaksalost); oralna kandidijaza (oralna kandidijaza, oralna gljivična infekcija, angularni heilitis); eritem (eritem, palmarni eritem); poliartritis (poliartritis, artropatija); bol u prsima (bol u prsima, angina pektoris); pankreatitis (pankreatitis, hemoragični pankreatitis); bol u oku (bol u oku, periorbitalna bol); periferni otok (periferni edem, periferni otok); gluhoća (gluhoća, jednostrana gluhoća, konduktivna gluhoća); suha koža (suha koža, kseroza); alergijski dermatitis (alergijski dermatitis, dermatitis); hiperglikemija (hiperglikemija, povišena glukoza u krvi); kašalj (kašalj, produktivni kašalj); hipertenzija (hipertenzija, povišen krvni tlak).
∆: nuspojave koje se pripisuju linezolidu
§: nuspojave koje se pripisuju moksifloksacinu
Opis odabranih nuspojava
Povišene razine transaminaza
U ispitivanju Nix-TB u kojem je 109 bolesnika liječeno pretomanidom u kombinaciji s bedakvilinom i linezolidom, u kombinaciji s bolesnicima iz ispitivanja ZeNix liječenih u skupinama koje su primale linezolid tijekom 26 tjedana, u 19 % bolesnika javila se nuspojava povišene razine transaminaza (vrlo često). Osim jednog bolesnika sa smrtnim ishodom zbog pneumonije i sepse, svi bolesnici u kojih je došlo do porasta razina transaminaza mogli su nastaviti ili ponovno početi s liječenjem nakon privremenog prekida, te dovršiti cijeli tijek liječenja.
U ispitivanju TB-PRACTECAL u kojem se moksifloksacin primjenjivao zajedno s režimom BPaL, prijavljene su nuspojave povišenih razina transaminaza u 58 (38,4 %) bolesnika u skupini BPaLM, gdje je jedan bolesnik možda prijavio više od jedne nuspojave koje su podvedene u kategoriju povišene razine transaminaza. Većina događaja bila je težine 1. stupnja ili 2. stupnja, 6 bolesnika
prijavilo je težinu 3. stupnja, u 5 bolesnika došlo je do povlačenja, dok je u jednog bolesnika ishod bio nepoznat.
Produljenje QT-intervala na EKG-u
Produljenje QT-intervala poznata je nuspojava bedakvilina. Čini se da primjena kombinacije bedakvilina i pretomanida s moksifloksacinom ili bez njega uzrokuje veće produljenje QT-intervala nego što se očekuje pri primjeni samog bedakvilina. Međutim, nisu poznate sve karakteristike utjecaja pretomanida. U ispitivanju Nix-TB u 6 bolesnika (5,5 %, često) javili su se prolazni štetni događaji nastali tijekom liječenja (engl. transient treatment-emergent adverse events, TEAEs) u obliku produljenja QT-intervala na elektrokardiogramu. U cijelom ispitivanju Nix-TB nije prijavljen nijedan bolesnik s produljenjem QTcF-intervala većim od 480 ms koje se pojavilo tijekom liječenja. Prijavljen je jedan bolesnik u kojeg je promjena QTcF-intervala od početnog stanja premašila 60 ms. U ispitivanju TB-PRACTECAL 46 (30,5 %) bolesnika prijavilo je produljenje QT-intervala povezano s lijekom u ispitivanju, od kojih je jedan bolesnik prijavio ozbiljnost produljenja QT-intervala
3. stupnja; ishod je bio povlačenje.
U ispitivanju ZeNix nije primijećeno produljenje QT-intervala na elektrokardiogramu u bolesnika iz skupine liječene tijekom 26 tjedana.
Mijelosupresija
Mijelosupresija je poznata nuspojava linezolida. U ispitivanju Nix-TB, u 37 % bolesnika (vrlo često) javila se anemija kao najčešća nuspojava hematopoetske citopenije koja se pripisuje linezolidu. Većina citopenija počinje nakon 2 tjedna liječenja. Ukupno su tri bolesnika imala citopenije koje su se smatrale ozbiljnima: neutropenija u 1 bolesnika i anemija u 2 bolesnika. Sve 3 ozbiljne nuspojave dovele su do privremenog prekida primjene linezolida ili pretomanida, bedakvilina i linezolida i sve su se tri povukle.
U ispitivanju ZeNix postojala je veća incidencija događaja mijelosupresije, 28,9 % u skupini koja je primala 1200 mg naspram 13,3 %, u skupini koja je primala 600 mg linezolida tijekom 26 tjedana. Većina je mijelosupresivnih prolaznih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja težinom bila 1. ili
2. stupnja. Sveukupno, većina se prvih mijelosupresivnih prolaznih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja pojavila unutar prvih 9 tjedana liječenja, osim u skupini koja je primala 1200 mg tijekom 26 tjedana, u kojoj se približno polovina događaja dogodila nakon 9. tjedna.
Kada se podaci iz obaju ispitivanja kombiniraju, 2 bolesnika prijavila su ozbiljne događaje anemije uz linezolid u dozi od 1200 mg, a nijedan takav događaj nije prijavljen u skupini koja je primala 600 mg.
U ispitivanju TB-PRACTECAL 52 bolesnika prijavila su mijelosupresiju kao nuspojavu u skupini BPaLM, od kojih je 27 (18 %) bolesnika prijavilo leukopeniju, 26 (17,2 %) bolesnika prijavilo je neutropeniju, 21 (14 %) bolesnik prijavio je anemiju, a jedan je bolesnik možda prijavio više nuspojava. Težina 3. stupnja ili veća opažena je u 6 bolesnika, a do povlačenja je došlo u 4 bolesnika, dok je ishod u 2 bolesnika nepoznat.
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija je poznata nuspojava linezolida. U ispitivanju Nix-TB u 81 % bolesnika (vrlo često) javila se periferna neuropatija. U ispitivanju ZeNix 17 (37,8 %) bolesnika prijavilo je štetan događaje periferne neuropatije nastao tijekom liječenja u supini koja je 26 tjedana liječena dozom od 1200 mg; jedan od tih događaja doveo je do prekida liječenja. U skupini koja je 26 tjedana liječena dozom od 600 mg manji je broj bolesnika prijavio perifernu neuropatiju, njih 11 (24,4 %), a nikome nije bio potreban privremen ili trajan prekid liječenja linezolidom.
Većina tih nuspojava bila je 1. stupnja i javila se nakon 8 tjedana
Kada je pretomanid u režimu BPaL primijenjen zajedno s moksifloksacinom u ispitivanju
TB-PRAVTECAL u skupini BPaLM, 13 (8,6 %) bolesnika prijavilo je nuspojave koje su podvedene pod perifernu neuropatiju, većina događaja bila je težine 1. ili 2. stupnja, i u svim događajima ishod je bio povlačenje.
Optička neuropatija
Optička neuropatija je poznata nuspojava linezolida. U ispitivanju Nix-TB u dva bolesnika (2 %, često) razvila se optička neuropatija, u oba nakon 16 tjedana liječenja. Obje su nuspojave bile ozbiljne, klasificirane kao optička neuropatija/neuritis, potvrđene pregledom mrežnice i dovele su do trajne obustave linezolida, nakon čega je došlo do povlačenja.
U ispitivanju ZeNix sveukupno je 4 (2,2 %) bolesnika prijavilo događaj optičke neuropatije nastao tijekom liječenja. Sva su četiri bolesnika bila u skupini koja je primala dozu od 1200 mg linezolida tijekom 26 tjedana (8,9 %). Maksimalna težina bila je 1. stupnja (blaga) u jednog bolesnika, 2. stupnja (umjerena) u dva bolesnika i 3. stupnja (teška) u jednog bolesnika. Svim je bolesnicima trajno prekinuta primjena linezolida osim jednog bolesnika kojemu je liječenje u trenutku događaja već završilo. Događaj je nastupio nakon 3 mjeseca liječenja, i u svim je slučajevima došlo do povlačenja. Nijedan događaj optičke neuropatije nije prijavljen pri primjeni linezolida u dozi od 600 mg tijekom trajanja ispitivanja ZeNix.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Dovprela 200 mg
Farmakoterapijska skupina: antimikobakterijski lijekovi, lijekovi za liječenje tuberkuloze, ATK oznaka: J04AK08.
Mehanizam djelovanja
Smatra se da mehanizam djelovanja pretomanida uključuje inhibiciju sinteze lipida staničnog zida u aerobnim uvjetima i stvaranje reaktivnih dušikovih spojeva u anaerobnim uvjetima. Za aktivnost pretomanida i u aerobnim i u anaerobnim uvjetima potrebna je reduktivna aktivacija mikobakterijskom nitroreduktazom ovisnom o deazaflavinu (F420) (također vidjeti u nastavku mehanizam rezistencije).
Rezistencija
Aktivacija pretomanida, koja se odvija unutar bakterijske stanice, ovisna je o enzimima koje kodira 5 gena: nitroreduktazi ovisnoj o kofaktoru F420 pod nazivom Ddn, glukoza-6-fosfat dehidrogenazi pod nazivom Fgd1 i enzimima puta biosinteze F420 (FbiA, FbiB i FbiC). Mutacije 5 gena koji kodiraju te enzime (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) povezane su s visokom razinom rezistencije na pretomanid
in vitro.
Nemaju svi izolati s povećanom minimalnom inhibitornom koncentracijom (MIK) mutacije ovih gena, što ukazuje na postojanje još barem jednog mehanizma rezistencije.
Nije zabilježena križna rezistencija pretomanida i bilo kojeg drugog antituberkulotika koji se trenutno koristi, osim delamanida, za koji je križna rezistencija dokazana in vitro. To je vjerojatno zbog toga što se pretomanid i delamanid aktiviraju istim putem (vidjeti iznad). Do sada je uočen samo jedan slučaj stjecanja rezistencije na pretomanid u ispitivanjima koje je sponzorirala tvrtka TB Alliance.
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Interpretacijske kriterije za ispitivanje osjetljivosti za MIK (minimalnu inhibitornu koncentraciju) utvrdio je Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (EUCAST) za pretomanid, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje Nix-TB
Pretomanid je ispitan u multicentričnom, otvorenom ispitivanju provedenom u bolesnika s
-
plućnom tuberkulozom uzrokovanom bakterijom M. tuberculosis rezistentnom na izoniazid, rifampicin, fluorokinolon i antibakterijske lijekove druge linije koji se primjenjuju injekcijom (ekstremnorezistentna tuberkuloza (engl. extensively drug-resistant TB, XDR-TB), definicija Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) prije 2021.),
-
ili bolesnika s plućnom tuberkulozom uzrokovanom bakterijom M. tuberculosis rezistentnom na izoniazid i rifampicin, a koji ne podnose ili ne odgovaraju na standardnu terapiju (TI/NR MDR-TB).
Bolesnici su primali indicirani režim pretomanid-bedakvilin-linezolid tijekom 6 mjeseci (s mogućim produljenjem na 9 mjeseci) te su praćeni 24 mjeseca. Početna doza linezolida bila je ili 600 mg dva puta na dan ili 1200 mg jednom na dan. Tijekom ispitivanja liječeno je ukupno 109 bolesnika.
Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bio je neuspjeh liječenja, definiran kao pojava bakteriološkog neuspjeha, bakteriološkog relapsa (konverzija kulture u pozitivnu na isti soj Mycobacterium tuberculosis poslije završetka liječenja, a nakon što je tijekom terapije došlo do konverzije u negativnu) ili klinički neuspjeh tijekom praćenja do 6 mjeseci od završetka liječenja. Bolesnici kod kojih je zabilježen neuspjeh liječenja svrstani su u one s nepovoljnim ishodom.
Prosječna dob bolesnika bila je 35,6 godina, 48 % bilo ih je ženskog, a 52 % muškog spola. Prosječno vrijeme od postavljanja dijagnoze TBC-a bilo je 24 mjeseca. 47 % bolesnika imalo je unilateralne i
38 % bilateralne kaverne, a 51 % bolesnika bilo je HIV-pozitivno (s prosječnim brojem CD4 limfocita 396 stanica/µl).
Ishod primarne analize djelotvornosti prikazan je u tablici ispod.
Tablica 2: Primarna analiza djelotvornosti u ispitivanju Nix-TB
Ukupno XDR TI/NR MDR N 109 71 (65 %) 38 (35 %) Nije se moglo procijeniti 2 1 1 Ukupno procjenjivo 107 70 37 Povoljno 98 (92 %) 63 (90 %) 35 (95 %) Nepovoljno 9 (8 %) 7 (10 %) 2 (5 %) XDR (definicija SZO-a prije 2021.): ekstremnorezistentna tuberkuloza (rezistentna na izoniazid, rifampicin, fluorokinolon i antibakterijske lijekove druge linije koji se primjenjuju injekcijom)
TI/NR MDR: multirezistentna tuberkuloza čije je liječenje bilo nepodnošljivo ili koja nije odgovarala na liječenje (rezistentna i na izoniazid i na rifampicin i čije je liječenje bilo nepodnošljivo ili koja ne odgovara na standardnu terapiju)
Ishod je bio sličan u HIV- negativnih i u HIV-pozitivnih bolesnika. Od 9 nepovoljnih ishoda, 6 ih je bilo smrt tijekom liječenja. Još dva bolesnika doživjela su relaps tijekom praćenja nakon završetka liječenja. Jedan od njih je kasnije umro.
Ispitivanje ZeNix
Pretomanid je ispitan u randomiziranom, djelomično zaslijepljenom ispitivanju faze III u kojem se ocjenjivala sigurnost i djelotvornost različitih doza i trajanja liječenja linezolidom u kombinaciji s bedakvilinom i pretomanidom (BPaL) u bolesnika s
-
plućnom tuberkulozom uzrokovanom bakterijom M. tuberculosis rezistentnom na izoniazid, rifampicin, fluorokinolon i antibakterijske lijekove druge linije koji se primjenjuju injekcijom (ekstremnorezistentna tuberkuloza (XDR-TB), definicija SZO-a prije 2021.),
-
ili plućnom tuberkulozom uzrokovanom bakterijom M. tuberculosis rezistentnom na rifampicin i ili fluorokinolon ili antibakterijske lijekove druge linije koji se primjenjuju injekcijom,
-
ili plućnom tuberkulozom uzrokovanom bakterijom M. tuberculosis rezistentnom i na izoniazid i na rifampicin, a koji ne podnose ili ne odgovaraju na standardnu terapiju (TI/NR MDR-TB).
Ukupno je 181 bolesnik randomizacijom dodijeljen u jednu od četiri skupine u sklopu ispitivanja, od
čega je 45 ispitanika primalo 1200 mg, a 45 bolesnika 600 mg linezolida u režimu BPaL tijekom 26 tjedana; 46 ispitanika primalo je 1200 mg, a 45 ispitanika 600 mg linezolida u režimu BPaL tijekom 9 tjedana. Prosječna dobi ispitanika bila je 37,1 godinu, a 67,4% ispitanika bilo je muškog spola. Većina sudionika bila je bijele rase (63,5%), a preostali sudionici (36,5%) bili su crne rase. Većina sudionika imala je trenutno dijagnozu TB-a (čimbenik stratifikacije) plućne tuberkuloze uzrokovane bakterijom M. tuberculosis rezistentnom na rifampicin i ili fluorokinolon ili antibakterijske lijekove druge linije koji se primjenjuju injekcijom (47,0%) ili plućne tuberkuloze uzrokovane bakterijom M. tuberculosis rezistentnom na izoniazid, rifampicin, fluorokinolon i
antibakterijske lijekove druge linije koji se primjenjuju injekcijom (41,4%), a preostali sudionici koji ne podnose ili ne odgovaraju na standardnu terapiju imali su plućnu tuberkulozu uzrokovanu bakterijom M. tuberculosis rezistentnom na izoniazid i rifampicin (5,0% odnosno 6,6%).
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija neuspješnog liječenja (nepovoljan ishod), što se definiralo kao bakteriološki neuspjeh, relaps ili klinički neuspjeh 6 mjeseci (26 tjedana) nakon završetka liječenja. Ispitanici su klasificirani u skupinu s povoljnim rezultatom, skupinu s nepovoljnim rezultatom ili skupinu čiji se status nije mogao procijeniti 6 mjeseci (26 tjedana) nakon završetka liječenja.
Rezultat primarne analize djelotvornosti prikazan je u tablici u nastavku.
Tablica 3: Primarna analiza djelotvornosti u ispitivanju ZeNix
| Linezolid 1200 mg26 tjedana(N = 45)n (%) | Linezolid 1200 mg9 tjedana(N = 46)n (%) | Linezolid 600 mg26 tjedana(N = 45)n (%) | Linezolid 600 mg9 tjedana(N = 45)n (%) | Ukupno (N = 181) n (%) | |
| Nije se moglo procijenitiUkupno procjenjivo | 144 | 145 | 045 | 144 | 3178 |
| Povoljno Nepovoljno | 41 (93,2%)3 (6,8%) | 40 (88,9%)5 (11,1%) | 41 (91,1%)4 (8,9%) | 37 (84,1%)7 (15,9%) | 159 (89,3%)19 (10,7%) |
| 95% CI za povoljno | 81,3% do98,6% | 75,9% do96,3% | 78,8% do97,5% | 69,9% do93,4% | 83,8% do93,4% |
CI = interval pouzdanosti; N = ukupan broj sudionika u relevantnoj analiziranoj populaciji; n = broj sudionika u svakoj pojedinoj kategoriji.
Povoljan i nepovoljan status prema definiciji navedenoj u planu statističke analize podataka modificirane populacije predviđene za liječenje.
Ispitivanje TB-PRACTECAL
Pretomanid je ispitan u otvorenom, multicentričnom, randomiziranom, kontroliranom ispitivanju neinferiornosti faze 2 i 3 u bolesnika s tuberkulozom rezistentnom na rifampicin. Dob bolesnika u ispitivanju bila je u rasponu od 15 do 72 godine. 40,4 % ukupnog broja bolesnika bile su žene. 28 % ukupnog broja bolesnika imalo je dijagnozu HIV-a.
Skupina koja je liječena režimom BPaLM uspoređena je sa skupinom koja je liječena režimom prema standardu Svjetske zdravstvene organizacije. Sudionici u skupini standardnog liječenja primali su lokalno prihvaćeno liječenje, ažurirano prema smjernicama SZO-a. U početku su režimi standardnog liječenja uključivali kraće, standardizirane (od 36 do 44 tjedna duge) režime, kao i duže, individualizirane (od 72 do 80 tjedana duge) režime. Od 2017. do 2019. ti su režimi općenito uključivali lijek druge linije koji se primjenjuju injekcijom, a kriteriji za uključivanje bedakvilina bili su strogi. Od 2019. sudionici su primali sve oralne verzije tih režima, a većina režima uključivala je bedakvilin.
Primarni ishod za djelotvornost bio je nepovoljan status (kompozitni događaj sastavljen od smrti, neuspjeha liječenja, prekida liječenja, gubitka praćenja ili ponovne pojave tuberkuloze) u 72. tjednu nakon randomizacije. U izmijenjenoj populaciji namijenjenoj za liječenje bez sudionika koji su mijenjali skupine, 56 od 137 bolesnika u grupi standardnog liječenja (40,9 %) i 16 od 138 bolesnika u skupini BPaLM (11,7 %) imalo je nepovoljan status. Sekundarni ishodi za djelotvornost, rizik od kompozitnog događaja nepovoljnog ishoda u 24. i 108. tjednu u velikoj su se mjeri podudarali s onima iz primarnog ishoda.
Ograničenja ispitivanja uključivala su otvoreni dizajn, manjak praćenja nakon prekida liječenja i rano zaustavljanje zbog djelotvornost nakon neplanirane interim analize.
U tablici 4 prikazani su rezultati primarnog ishoda u bolesnika randomiziranih u skupine BPaLM ili SoC tijekom faze 2 ili tijekom faze 3 ispitivanja.
Tablica 4: Primarni rezultati ishoda u ispitivanju TB-PRACTECAL
| Izmijenjena populacija namijenjena liječenju bez ispitanika koji su promijenili skupinu* | ||
| Standardno liječenje (n = 137)n (%) | BPaLM (n = 138) n (%) | |
| Bez nepovoljnog ishoda | 81 (59,1 %) | 121 (87,7 %) |
| Nepovoljan ishod | 56 (40,9 %) | 16 (11,6 %) |
| Nije se moglo procijeniti | 0 (0 %) | 1 (0,7 %) |
| Razlozi nepovoljnog ishoda | ||
| Smrti | 5 (3,7 %) | 0 (0 %) |
| Rani prekidi liječenja | 50 (36,5 %) | 11 (8,0 %) |
| Gubitak praćenja nakon 72 tjedna | 1 (0,7 %) | 4 (2,9 %) |
| Ponovna pojava | 0 (0 %) | 1 (0,7 %) |
* Populacija namijenjena liječenju bez ispitanika koji su promijenili skupinu: izmijenjena populacija namijenjena liječenju bez bolesnika iz skupine za standardno liječenje koji su prešli u skupinu-1 Practecal (BPaLM) nakon 18. ožujka 2021., kada je uključivanje u ispitivanje zaustavljeno. Upotrebljava se kao primarna populacija prilikom prijavljivanja ishoda.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja pretomanida u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju multirezistentne tuberkuloze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetička svojstva pretomanida slična su u odraslih zdravih bolesnika i u odraslih bolesnika s tuberkulozom.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost pretomanida nije ustanovljena. Dva ispitivanja masene bilance pokazala su da je apsolutna bioraspoloživost veća od 53 % odnosno 64 %.
Medijan vrijednosti tmax je u rasponu između 4 i 5 sati.
Primjena 200 mg pretomanida uz visokomastan i visokokaloričan obrok povećala je srednju vrijednost Cmax za 76 % i srednju vrijednost AUC0-inf za 88 % u usporedbi s primjenom natašte.
Distribucija
Vezanje pretomanida za proteine ljudske plazme je 86,4 %, tako da je nevezana frakcija (fu) 13,6 %. Vezanje za albumin u serumu bilo je slično (82,7 %), što upućuje na to da je za vezanje pretomanida za proteine ljudske plazme odgovorno vezanje na albumin.
Prosječni prividni volumen distribucije (Vd/F) nakon pojedinačne doze od 200 mg u stanju sitosti bio je 97 L dok je prosječna težina bila 72 kg.
Biotransformacija
Metabolički profil pretomanida nije još potpuno razjašnjen. Pretomanid se opsežno metabolizira te je pronađeno više od 19 metabolita koji nastaju preko različitih metaboličkih puteva. U ispitivanju masene bilance pretomanid je imao poluvijek eliminacije od 16 sati, dok je onaj za ukupnu radioaktivnost iznosio 18 dana, što upućuje na prisutnost djelomično neidentificiranih metabolita s dugim poluvijekom eliminacije.
In vitro se pretomanid umjereno metabolizirao putem CYP3A4. Uloga CYP3A4 potvrđena je i u kliničkom ispitivanju interakcija lijekova s induktorima CYP3A4. U metabolizam pretomanida uključena je i nitro redukcija u Mycobacterium tuberculosis te moguće i u gastrointestinalnoj mikroflori.
Pretomanid nije supstrat citokroma P450 (CYP) 2C9, 2C19 niti 2D6 in vitro. Eliminacija
Nakon jednokratne doze 14C-pretomanida izlučilo se približno 90 % ukupne radioaktivnosti, s tim da se 53-65 % izlučilo u urinu, a 26-38 % u fecesu.
Pri klinički relevantnim koncentracijama, pretomanid nije supstrat ni inhibitor prijenosnika, pumpe za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), proteina za ekstruziju više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion, MATE) 1, MATE2-K, prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT) 1, OAT1B1 i prijenosnika organskih kationa (engl. organic cation transporter, OCT) 1. Pretomanid nije supstrat OAT3, proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), P-glikoproteina (P-gp), OCT2 i polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B3. Potencijal pretomanida za inhibiciju P-gp-a, OATP1B3, OCT2 i BCRP-a nije istraživan pri klinički relevantnim koncentracijama.
Prividni klirens (CL/F) nakon jednokratne doze bio je 7,6 l/h natašte i 3,9 l/h u stanju sitosti. Poluvijek eliminacije bio je 17 sati.
Nelinearnost
Bioraspoloživost je natašte opadala uz povećanje doza (50 do 1500 mg/dan), sa saturacijom apsorpcije iznad 1000 mg. U stanju sitosti nije bilo značajnih promjena bioraspoloživosti u rasponu doza od 50 do 200 mg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika pretomanida u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika pretomanida u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ustanovljena.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pretomanida u pedijatrijskoj populaciji nije ustanovljena.
Starije osobe
Klinički podaci o primjeni pretomanida u starijih bolesnika (≥ 65 godina) su ograničeni (n=5).
Rasa
Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici pretomanida između bolesnika crne i bijele rase. Farmakokinetika pretomanida u populacijama drugih rasa nije ustanovljena.
Farmaceutski podaci - Dovprela 200 mg
laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat magnezijev stearat silicijev dioksid, koloidni natrijev laurilsulfat povidon
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim čepom od polipropilena sa zaštitnim pokrovom i smotuljkom vate ili punilom za preostali prazan dio boce.
Veličina pakiranja: 26 tableta
PVC/PVdC-aluminijska folija blister pakiranja.
Veličine pakiranja: 14, 14 × 1 (jedinična doza), 182, 182 × 1 (jedinična doza) tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.