Fluxitra 75 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Fluxitra 75 mg
Primarna prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE-a) u odraslih bolesnika koji su podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje totalne endoproteze kuka ili koljena.
Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova rođenja do manje od 18 godina starosti.
Za oblike doza prikladne za određenu dob, vidjeti dio 4.2.
Doziranje
Fluxitra kapsule mogu se primijeniti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 8 godina ili više koji mogu progutati cijele kapsule.
Za liječenje djece mlađe od 8 godina postoje i drugi oblici primjereni dobi.
Kod prelaska između formulacija, možda će biti potrebno promijeniti propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tablici za doziranje formulacije potrebno je propisati na temelju tjelesne težine i dobi djeteta.
Primarna prevencija VTE-a u ortopedskoj kirurgiji
Preporučene doze dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE-a u ortopedskoj kirurgiji prikazani su u tablici 1.
Tablica 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE-a u ortopedskoj kirurgiji
| Početak liječenja na dan kirurškog zahvata 1 – 4 sata nakon završetkakirurškog zahvata | Doza održavanja počevši od prvog dana nakonkirurškog zahvata | Trajanje primjene doze održavanja | |
| Bolesnici nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena | jedna kapsula dabigatraneteksilata od 110 mg | 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 110 mg | 10 dana |
| Bolesnici nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka | 28 – 35 dana | ||
| Preporučeno sniženje doze | |||
| Bolesnici s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 ml/min) | jedna kapsula dabigatraneteksilata od 75 mg | 150 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno u obliku 2 kapsule od 75 mg | 10 dana (kirurški zahvat ugradnje endoproteze koljena) ili 28 – 35 dana (kirurški zahvat ugradnje endoproteze kuka) |
| Bolesnici koji istodobno primaju verapamil*, amiodaron, kinidin | |||
| Bolesnici u dobi od 75 godina ili stariji |
*Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega koji se istodobno liječe verapamilom vidjeti Posebne populacije
Ako hemostaza nije osigurana, kod oba zahvata potrebno je odgoditi početak liječenja. Ako se liječenje ne počinje provoditi na dan zahvata, tada ga je potrebno započeti s 2 kapsule jedanput dnevno.
Procjena bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja dabigatraneteksilatom
U svih bolesnika, a osobito starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje bubrega može biti često u toj dobnoj skupini:
-
Bubrežna funkcija ocjenjuje se tako da se izračuna klirens kreatinina (CrCl) prije početka liječenja dabigatraneteksilatom kako bi se isključili bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (tj. CrCl < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 5.2).
-
Bubrežna funkcija također se treba procijeniti kada se sumnja na smanjenje bubrežne funkcije tijekom liječenja (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istodobne primjene određenih lijekova).
Metoda koja se koristi za procjenu bubrežne funkcije (CrCl po ml/min) je Cockcroft-Gaultova metoda.
Propuštena doza
Preporučuje se nastaviti s preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.
Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.
Prekid primjene dabigatraneteksilata
Liječenje dabigatraneteksilatom ne smije se prekinuti bez liječničkog savjeta. Bolesnike je potrebno
savjetovati da se obrate nadležnom liječniku ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).
Prijelaz na drugi lijek
Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:
Preporučuje se čekati 24 sata nakon posljednje doze, prije prelaska s dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).
Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti s dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Liječenje dabigatraneteksilatom bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 ml/min) je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).
U skupini bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl 30 – 50 ml/min) preporučuje se sniženje doze (vidjeti tablicu 1 iznad i dijelove 4.4 i 5.1).
Istodobna primjena dabigatraneteksilata i blagih do umjerenih inhibitora P-glikoproteina (P-gp), tj. amiodarona, kinidina ili verapamila
Dozu je potrebno sniziti kako je prikazano u tablici 1 (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji, dabigatraneteksilat i spomenuti lijekovi trebaju se uzimati u isto vrijeme.
Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega koji se istodobno liječe verapamilom potrebno je razmotriti snižavanje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.5).
Starije osobe
U starijih osoba u dobi > 75 godina preporučuje se sniženje doze (vidjeti tablicu 1 iznad i dijelove 4.4 i 5.1).
Tjelesna težina
Kliničko iskustvo u bolesnika s tjelesnom težinom < 50 kg ili > 110 kg pri preporučenom načinu doziranja vrlo je ograničeno. Prema dostupnim kliničkim i kinetičkim podacima nema potrebe za prilagođavanjem doze (vidjeti dio 4.4).
Spol
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE-a u bolesnika koji su bili podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena.
Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika
Za liječenje VTE-a u pedijatrijskih bolesnika liječenje je potrebno započeti nakon liječenja parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentnog VTE-a liječenje je potrebno započeti nakon prethodnog liječenja.
Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uvečer, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže razdoblju od 12 sati.
Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula temelji se na bolesnikovoj tjelesnoj težini i dobi kao što je prikazano u tablici 2. S napredovanjem liječenja potrebno je prilagoditi dozu sukladno tjelesnoj
težini i dobi.
Za kombinacije tjelesne težine i dobi koje nisu navedene u tablici doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Tablica 2: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po tjelesnoj težini bolesnika u kilogramima (kg) i njegovoj dobi u godinama
Kombinacija tjelesna težina / dob Jednokratna doza u mg Ukupna dnevna doza u mg Tjelesna težina u kg Dob u godinama 11 do < 13 8 do < 9 75 150 13 do < 16 8 do < 11 110 220 16 do < 21 8 do < 14 110 220 21 do < 26 8 do < 16 150 300 26 do < 31 8 do < 18 150 300 31 do < 41 8 do < 18 185 370 41 do < 51 8 do < 18 220 440 51 do < 61 8 do < 18 260 520 61 do < 71 8 do < 18 300 600 71 do < 81 8 do < 18 300 600 > 81 10 do < 18 300 600 Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili
četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg
220 mg: dvije kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili
dvije kapsule od 75 mg
Procjena bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja
Prije početka liječenja potrebno je odrediti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR)
primjenom Schwartzove formule (provjeriti u nadležnom laboratoriju koju metodu koriste za procjenu kreatinina).
Liječenje dabigatraneteksilatom u pedijatrijskih bolesnika s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).
Bolesnike s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 potrebno je liječiti dozom sukladno tablici 2.
Tijekom liječenja potrebno je ocijeniti bubrežnu funkciju u određenim kliničkim situacijama kada se
sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istodobne primjene određenih lijekova itd.).
Trajanje primjene
Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim potrebama na temelju procjene omjera koristi i rizika.
Propuštena doza
Zaboravljena doza dabigatraneteksilata može se još uvijek uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Nakon 6 sati prije planirane sljedeće doze, propuštena doza se preskače. Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.
Prekid primjene dabigatraneteksilata
Liječenje dabigatraneteksilatom ne smije se prekinuti bez liječničkog savjeta. Bolesnike ili njihove njegovatelje potrebno je savjetovati da se obrate nadležnom liječniku ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).
Prijelaz na drugi lijek
Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:
Preporučuje se čekati 12 sati nakon posljednje doze prije prelaska s dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).
Prijelaz s parenteralnih antikoagulansa na dabigatraneteksilat:
Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti s dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju
kontinuiranog liječenja (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).
Prijelaz s liječenja dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):
Bolesnici moraju započeti primjenu VKA 3 dana prije prekida dabigatraneteksilata.
Budući da dabigatraneteksilat može utjecati na vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje odražavati učinak VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrijednosti.
Prijelaz s VKA na dabigatraneteksilat:
Primjena VKA-a se prekida. Dabigatraneteksilat se može davati čim je INR < 2,0. Način primjene
Ovaj lijek namijenjen je za peroralnu primjenu.
Kapsule se mogu uzeti s ili bez hrane. Kapsule je potrebno progutati cijele s čašom vode kako bi se olakšalo njihovo dospijevanje do želuca.
Bolesnike je potrebno uputiti da ne otvaraju kapsulu s obzirom na to da to može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).
Za pedijatrijske bolesnike mlađe od 8 godina ili starije bolesnike koji imaju poteškoće s gutanjem ili ne znaju gutati na tržištu su dostupni drugi oblici doziranja primjereni dobi kao što su:
-
Dabigatraneteksilat obložene granule koje se mogu primijeniti u djece u dobi manjoj od 12 godina čim dijete može progutati mekanu hranu.
-
Dabigatraneteksilat prašak i otapalo za oralnu otopinu potrebno je primijeniti samo u djece u dobi manjoj od 1 godine.
-
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Teško oštećenje bubrega (CrCl < 30 ml/min) u odraslih bolesnika.
-
Vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pedijatrijskih bolesnika.
-
Aktivno klinički značajno krvarenje.
-
Lezija ili stanje ako se smatra značajnim čimbenikom rizika za veliko krvarenje. To može uključivati trenutnu ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo maligne neoplazme s visokim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili spinalnu ozljedu, nedavni moždani, spinalni ili oftalmološki kirurški zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne ezofagealne varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularnu aneurizmu ili
značajne intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.
-
Istodobno liječenje drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom (UFH), niskomolekularnim heparinom (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima. To su prijelaz u antikoagulacijskoj terapiji (vidjeti dio 4.5).
-
Oštećenje ili bolest jetre koje bi moglo imati utjecaj na preživljenje.
-
Istodobno liječenje sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.5).
-
Umjetni srčani zalisci koji zahtijevaju liječenje antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).
Rizik od krvarenja
Dabigatraneteksilat se primjenjuje s oprezom u stanjima s povećanim rizikom od krvarenja ili uz istodobnu primjenu lijekova koji utječu na hemostazu putem inhibiranja agregacije trombocita.
Krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu tijekom terapije. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog tlaka zahtijeva nalaženje mjesta krvarenja.
Za odrasle bolesnike u situacijama po život opasnog ili nekontroliranog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab.
Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran. Za odrasle bolesnike druge moguće opcije su svježa puna krv ili svježa smrznuta plazma, koncentracija koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (vidjeti također dio 4.9).
Primjena inhibitora agregacije trombocita poput klopidogrela i acetilsalicilatne kiseline (ASK) ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili
gastroezofagealnog refluksa povećavaju rizik od gastrointestinalnog (GI) krvarenja.
Čimbenici rizika
Tablica 3 sažima čimbenike koji mogu povećati rizik od krvarenja.
Tablica 3: Čimbenici koji mogu povećati rizik od krvarenja.
| Čimbenik rizika | |
| Farmakodinamički i farmakokinetičkičimbenici | Dob ≥ 75 godina |
| Čimbenici koji povisuju vrijednosti dabigatrana u plazmi | Značajni:Manji: |
| Farmakodinamičke interakcije (vidjeti dio 4.5) | |
| Bolesti / postupci s posebnim rizicima od krvarenja |
-
umjereno oštećenje bubrega u odraslih bolesnika (CrCl 30 – 50 ml/min)
-
snažni P-gp inhibitori (vidjeti dijelove 4.5)
-
istodobna primjena blagih do umjerenih P-gp inhibitora (npr. amiodarona, verapamila, kinidina i tikagrelora; vidjeti dio 4.5).
-
niska tjelesna težina (< 50 kg) u odraslih bolesnika.
-
ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita poput klopidogrela
-
NSAIL-i
-
SSRI ili SNRI
-
drugi lijekovi koji mogu narušiti hemostazu
-
kongenitalni ili stečeni koagulacijski poremećaji
-
trombocitopenija ili funkcionalni defekti trombocita
-
nedavna biopsija, velika trauma
-
bakterijski endokarditis
-
ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks
Podaci za odrasle bolesnike težine < 50 kg su ograničeni (vidjeti dio 5.2).
Nije ispitana istodobna primjena dabigatraneteksilata i P-gp inhibitora u pedijatrijskih bolesnika, ali može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja
Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja vidjeti također dio 4.9.
Procjena omjera koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, postupaka, i/ili farmakološkog liječenja (kao što su NSAIL-i, antitrombocitni lijekovi, SSRI-i i SNRI-i, vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikog krvarenja
zahtijeva pažljivu ocjenu omjera koristi i rizika. Dabigatraneteksilat se daje samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.
Za pedijatrijske bolesnike s čimbenicima rizika, uključujući bolesnike s aktivnim meningitisom,
encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). U tih je bolesnika dabigatraneteksilat potrebno dati samo ako koristi nadilaze rizike od krvarenja.
Poman klinički nadzor
Preporučuje se pomno promatranje zbog znakova krvarenja ili anemije tijekom liječenja, osobito u
slučaju kombinacije rizičnih faktora (vidjeti tablicu 3 gore). Osobit oprez potreban je kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istodobno s verapamilom, amiodaronom, kinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitorima) te osobito u slučaju krvarenja, posebice za bolesnike koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se pažljivo promatranje zbog znakova krvarenja u bolesnika koji se istodobno liječe NSAIL-ovima (vidjeti dio 4.5).
Prekid primjene dabigatraneteksilata
Bolesnici koji razviju akutno zatajenje bubrega moraju prekinuti liječenje dabigatraneteksilatom (vidjeti također dio 4.3).
Nastupi li teško krvarenje, liječenje treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja te razmotriti primjenu specifičnog antagonista (idarucizumab) u odraslih bolesnika. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran.
Primjena inhibitora protonske pumpe
Da bi se spriječilo GI krvarenje, može se razmotriti primjena inhibitora protonske pumpe (engl.
proton-pump inhibitor, PPI). U slučaju pedijatrijskih bolesnika moraju se slijediti preporuke nacionalnog označivanja za inhibitore protonske pumpe.
Laboratorijski parametri koagulacije
Iako ovaj lijek općenito ne zahtijeva antikoagulacijsko praćenje, mjerenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana može biti korisno u otkrivanju previsoke izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih
čimbenika rizika.
Razrijeđeno trombinsko vrijeme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vrijeme zgrušavanja (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) mogu dati korisne podatke, ali rezultati se moraju interpretirati s oprezom zbog varijabilnosti između testova (vidjeti dio 5.1).
Test za internacionalni normalizirani omjer (engl. international normalised ratio, INR) nepouzdan je za bolesnike na dabigatraneteksilatu i prijavljivani su lažno pozitivni porasti INR-a. Stoga se INR pretraga ne treba provoditi.
Tablica 4 pokazuje pragove testa koagulacije pri najnižim vrijednostima za odrasle bolesnike koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajući pragovi za pedijatrijske bolesnike nisu poznati (vidjeti dio 5.1).
Tablica 4: Pragovi testa koagulacije pri najnižim vrijednostima za odrasle bolesnike koje mogu biti povezane s povećanim rizikom od krvarenja.
| Test (najniža vrijednost) | Prag |
| dTT [ng/ml] | > 67 |
| ECT [x puta od gornje granice normale] | nema podataka |
| aPTV [x puta od gornje granice normale] | > 1,3 |
| INR | ne treba se provoditi |
Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara
Primjena fibrinolitika u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara može se razmotriti u slučaju kada se bolesnik prijavi s dTT-om, ECT-om ili aPTV-om koji ne prelaze gornju granicu normale (GGN) prema referentnom lokalnom rasponu.
Kirurški zahvati i intervencije
Bolesnici na dabigatraneteksilatu koji su podvrgnuti kirurškom zahvatu ili invazivnim postupcima imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga, kirurške intervencije mogu zahtijevati privremeni prekid primjene dabigatraneteksilata.
Kada se liječenje, zbog intervencije, privremeno prekida, potreban je oprez i nadzor nad koagulacijom. Klirens dabigatrana u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom može biti usporen (vidjeti dio 5.1) može pomoći u određivanju je li hemostaza još uvijek poremećena.
Hitni kirurški zahvati ili hitni postupci
Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle bolesnike. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih
bolesnika. Hemodijaliza može ukloniti dabigatran.
Poništenje terapije dabigatranom izlaže bolesnike riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti.
Liječenje dabigatraneteksilatom može se ponovno započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba ako je bolesnik klinički stabilan te ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni kirurški zahvati/intervencije
Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Kirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ako postoji mogućnost, odgoditi za najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se kirurški zahvat ne može odgoditi, rizik od krvarenja može se povećati. Potrebno je odvagnuti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivni kirurški zahvati
Ako postoji mogućnost, primjenu dabigatraneteksilata potrebno je prekinuti najmanje 24 sata prije invazivnih ili kirurških postupaka. U bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog kirurškog zahvata u kojem može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primjene dabigatraneteksilata 2 – 4 dana prije kirurškog zahvata.
Tablica 5 sažima pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za odrasle bolesnike.
Tablica 5: Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za odrasle bolesnike
| Bubrežna funkcija (CrCl u ml/min) | Procijenjeni poluvijek (sati) | Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je prekinuti prije elektivnog kirurškog zahvata | |
| Visoki rizik od krvarenja iliveliki zahvat | Standardni rizik | ||
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 dana prije | 24 sata prije |
| ≥ 50 – < 80 | ~ 15 | 2 – 3 dana prije | 1 – 2 dana prije |
| ≥ 30 – < 50 | ~ 18 | 4 dana prije | 2 – 3 dana prije (> 48 sati) |
Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za pedijatrijske bolesnike sažeta su u tablici 6.
Tablica 6: Pravila prekida liječenja prije invazivnih ili kirurških postupaka za pedijatrijske bolesnike
| Bubrežna funkcija(eGFR u ml/min/1,73 m2) | Prekinuti primjenu dabigatrana prije elektivnog kirurškog zahvata |
| > 80 | 24 sata prije |
| 50 – 80 | 2 dana prije |
| < 50 | Ti bolesnici nisu bili ispitani (vidjeti dio 4.3). |
Spinalna anestezija / epiduralna anestezija / lumbalna punkcija
Postupci poput spinalne anestezije mogu zahtijevati uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije te produljenom primjenom epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera potreban je interval od najmanje 2 sata prije primjene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi bolesnici
zahtijevaju učestalo promatranje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.
Postoperativna faza
Primjenu dabigatraneteksilata potrebno je ponovno započeti nakon invazivnog postupka ili kirurške intervencije čim je prije moguće uz uvjet da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.
Bolesnike s rizikom od krvarenja ili bolesnike s rizikom od prevelike izloženosti dabigatranu, osobito bolesnike sa smanjenom bubrežnom funkcijom (vidjeti također tablicu 3) potrebno je liječiti s oprezom (vidjeti dijelove 5.1).
Bolesnici s visokim rizikom intraoperativne smrtnosti i s intrinzičnim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o djelotvornosti i sigurnosti dabigatraneteksilata u spomenutih bolesnika su ograničeni te je stoga potreban oprez u njihovu liječenju.
Kirurški zahvat kod prijeloma kuka
Ne postoje podaci o primjeni dabigatraneteksilata u bolesnika podvrgnutih kirurškom zahvatu zbog prijeloma kuka. Stoga se liječenje ne preporučuje.
Oštećenje jetre
Bolesnici s povišenim vrijednostima jetrenih enzima > 2 vrijednosti GGN-a bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo za ovu podskupinu bolesnika, stoga se u ovoj skupini primjena
dabigatraneteksilata ne preporučuje. Oštećenje ili bolest jetre koji mogu utjecati na preživljenje su kontraindicirani (vidjeti dio 4.3).
Interakcije s P-gp induktorima
Smatra se da istodobna primjena induktora P-gp-a rezultira sniženim koncentracijama dabigatrana u plazmi te ju je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 5.2).
Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi
liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom
rekurentnih trombotskih događaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K. Bolesnici s rakom u aktivnoj fazi bolesti (pedijatrijski VTE)
Postoje ograničeni podaci o djelotvornosti i sigurnosti za pedijatrijske bolesnike s rakom u aktivnoj fazi bolesti.
Pedijatrijska populacija
Za neke vrlo specifične pedijatrijske bolesnike, npr. bolesnike s bolešću tankog crijeva gdje je možda promijenjena apsorpcija, potrebno je razmotriti primjenu antikoagulansa koji se primjenjuje parenteralnim putem.
Interakcije na razini transportnih mehanizama
Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp-a. Smatra se da istodobna primjena P-gp inhibitora (vidjeti tablicu 7) rezultira povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.
Ako nije drugačije naznačeno, potreban je poman klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije s nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna sniženja doze (vidjeti dijelove 5.1).
Tablica 7: Interakcije na razini transportnih mehanizama
| P-gp inhibitori | ||
| Istodobna primjena kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). | ||
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao ukupni AUC0-∞ i Cmax dabigatrana 2,38 puta odnosno 2,35 puta nakon jednokratne peroralne doze od 400 mg te 2,53 puta odnosno 2,49 puta nakon ponovljenih peroralnih doza 400 mgketokonazola jedanput dnevno. | |
| Dronedaron | Kada su dabigatraneteksilat i dronedaron primjenjivani u isto vrijeme, ukupne AUC0-∞ i Cmax vrijednosti za dabigatran povećale su se za oko 2,4 puta odnosno 2,3 puta nakon ponovljenih doza 400 mg dronedaronadvaput dnevno te oko 2,1 puta odnosno 1,9 puta nakon jednokratne doze od 400 mg. | |
| Itrakonazol, ciklosporin | Na temelju in vitro rezultata može se očekivati sličan učinak kao i sketokonazolom. | |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Za istodobnu primjenu dabigatraneteksilata s fiksnom kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja. | |
| 11 | H A L M E D16 - 01 - 2024O D O B R E N O | |
| Istodobna primjena se ne preporučuje. | |
| Takrolimus | Otkriveno je da takrolimus in vitro ima sličan stupanj inhibicijskog učinka na P-gp kao što je primijećen uz itrakonazol i ciklosporin.Dabigatraneteksilat nije klinički ispitivan u kombinaciji s takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci o drugom P-gp supstratu (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp-a uz takrolimus slabija nego što jeprimijećena uz snažne P-gp inhibitore. |
| Potreban oprez u slučaju istodobne primjene (vidjeti dijelove 4.4). | |
| Verapamil | Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primijenjen istodobno s oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana su se povećali, ali opseg te promjene varirao je ovisno o vremenu primjene i formulaciji verapamila (vidjeti dijelove 4.4). |
| Najizraženije povećanje izloženosti dabigatranu primijećeno je uz prvu dozu formulacije verapamila s trenutnim oslobađanjem primijenjenomjedan sat prije unosa dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 2,8 puta i AUC-a za oko 2,5 puta). Učinak se progresivno smanjio s primjenom formulacije s produljenim oslobađanjem (povećani Cmax za oko 1,9 puta i AUC za oko 1,7 puta) ili primjenom višestrukih doza verapamila(povećani Cmax za oko 1,6 puta i AUC za oko 1,5 puta).Nije bilo uočene značajne interakcije kada se verapamil davao 2 sata nakon dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 1,1 puta i AUC-a za oko 1,2 puta). Ovo se objašnjava potpunom apsorpcijom dabigatrana nakon 2 sata. | |
| Amiodaron | Kada je dabigatraneteksilat primjenjivan istodobno s jednokratnom oralnom dozom od 600 mg amiodarona, opseg i brzina apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA u osnovi su bili nepromijenjeni. AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za oko 1,6 puta odnosno 1,5 puta. S obzirom na dugačak poluvijek amiodarona potencijalza interakciju može postojati tjednima nakon prekida primjene amiodarona (vidjeti dijelove 4.4). |
| Kinidin | Kinidin je davan u obliku 200 mg doze svaki drugi sat do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dvaput dnevno tijekom 3 uzastopna dana, a 3. dan ili s ili bez kinidina. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana povećali su se u prosjeku za 1,53 puta i 1,56 puta, uz istodobnu primjenukinidina (vidjeti dijelove 4.4). |
| Klaritromicin | Kada se klaritromicin (500 mg dvaput dnevno) primjenjivao zajedno s dabigatraneteksilatom u zdravih dobrovoljaca, uočeno je povećanjeAUC-a za oko 1,19 puta, a Cmax za oko 1,15 puta. |
| Tikagrelor | Kada je jednokratna doza dabigatraneteksilata od 75 mg istodobno primijenjena s udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, AUC i Cmax dabigatrana povećali su se za 1,73 puta odnosno 1,95 puta. Nakon višekratnih doza tikagrelora od 90 mg dvaput dnevno izloženostdabigatranu povećala se 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za AUC.Istodobna primjena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mgdabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećala je AUCτ,ss dabigatrana za 1,49 puta, a njegov Cmax,ss za 1,65 puta u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada je udarna doza od 180 mg tikagrelora primjenjivana 2 sata nakon 110 mg dabigatraneteksilata (ustanju dinamičke ravnoteže), povećanje AUCτ,ss dabigatrana bilo je smanjeno na 1,27 puta, a njegov Cmax,ss na 1,23 puta u usporedbi s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja tikagrelora s udarnom dozom preporučuje se za početak primjene.Istodobna primjena 90 mg tikagrelora dvaput dnevno (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagođeni AUCτ,ss dabigatrana za 1,26 puta te njegov Cmax,ss za 1,29 puta, u usporedbi smonoterapijom dabigatraneteksilata. |
| Posakonazol | Posakonazol također u određenoj mjeri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istodobno s posakonazolom. |
| P-gp induktori | |
| Istodobnu primjenu potrebno je izbjegavati. | |
| npr. rifampicin, gospina trava (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin | Smatra se da istodobna primjena rezultira smanjenjem koncentracije dabigatrana.Prethodno doziranje induktora rifampicina u dozi od 600 mg jedanput dnevno u trajanju od 7 dana smanjilo je ukupnu vršnu i ukupnuizloženost dabigatranu za 65,5 % i 67 %. Inducirajući učinak se smanjio, s posljedičnom izloženosti dabigatranu blizu referentne vrijednosti, do 7. dana nakon prestanka primjene rifampicina. Nije primijećeno dodatnopovećanje bioraspoloživosti nakon sljedećih 7 dana. |
| Inhibitori proteaze kao što je ritonavir. | |
| Istodobna primjena se ne preporučuje. | |
| npr. ritonavir i njegove kombinacije s drugiminhibitorima proteaze | Oni utječu na P-gp (ili kao inhibitor ili kao induktor). Oni nisu ispitivanite se stoga ne preporučuju u istodobnom liječenju s dabigatraneteksilatom. |
| P-gp supstrat | |
| Digoksin | U ispitivanju u 24 zdrava dobrovoljca, u kojem je dabigatraneteksilat primjenjivan istodobno s digoksinom, nisu primijećene promjenedigoksina kao niti klinički značajne promjene u izloženosti dabigatranu. |
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Ne postoji ili postoji samo ograničeno iskustvo sa sljedećim lijekovima koji mogu povećati rizik od krvarenja kada se primjenjuju istodobno s dabigatraneteksilatom: antikoagulansi poput nefrakcioniranog heparina (UFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparin, LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, te antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.4).
UFH se može primjenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti središnjeg venskog ili arterijskog katetera ili tijekom kateterske ablacije radi fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.3).
Tablica 8: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita
| NSAIL-i | Pokazalo se da NSAIL-i koji se daju radi kratkotrajne analgezije nisu povezani s povećanim rizikom od krvarenja kada se daju istodobno uz dabigatraneteksilat. U kliničkom ispitivanju faze III u kojem su se uspoređivali dabigatran i varfarin za prevenciju moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija (RE-LY) kronična primjena NSAIL-a povećala je rizik od krvarenja za oko 50 % i za dabigatraneteksilati varfarin. |
| Klopidogrel | U mladih zdravih muških dobrovoljaca istodobna primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije rezultirala dodatnim produljenjem vremena kapilarnog krvarenja u usporedbi s monoterapijom klopidogrelom. Nadalje, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana te koagulacijski testovi kao mjera učinka dabigatrana ili testovi inhibicije agregacije trombocita kao mjere učinka klopidogrela ostali su u osnovi nepromijenjeni kada seusporedilo kombinirano liječenje u odnosu na odgovarajuće monoterapije. S udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bili su povišeni za oko 30 – 40 % (vidjeti dio 4.4). |
| ASK | Istodobna primjena ASK-e i 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno možepovećati rizik od krvarenja s 12 % na 18 %, uz 81 mg ASK-e, odnosno na 24 %, uz 325 mg ASK-e (vidjeti dio 4.4). |
| LMWH | Istodobna primjena LMWH-a, poput enoksaparina i dabigatraneteksilata, nijespecifično ispitivana. Nakon prijelaza s 3-dnevnog liječenja enoksaparinom 40 mg/dan s.c., 24 sata nakon posljednje doze enoksaparina, izloženost dabigatranu bila je maloniža nego nakon primjene samog dabigatraneteksilata (jednokratna doza od 220 mg). Veća anti-FXa/FIIa-aktivnost primijećena je uz primjenu dabigatraneteksilata nakon prethodnog liječenja enoksaparinom nego uz sam dabigatraneteksilat. Smatra se da je to posljedica prenesenog učinka (carry-over effect) liječenja enoksaparinom te se nesmatra klinički relevantnim. Ostali antikoagulacijski testovi povezani s dabigatranom nisu bili značajno promijenjeni prethodnim liječenjem enoksaparinom. |
Druge interakcije
Tablica 9: Druge interakcije
| Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI-i) ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRI-i) | |
| SSRI-i, SNRI-i | SSRI-i i SNRI-i su povećali rizik od krvarenja u svim liječenim skupinama kliničkogispitivanja faze III u kojem su se uspoređivali dabigatran i varfarin za prevenciju moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija (RE-LY). |
| Tvari koje utječu na želučani pH | |
| Pantoprazol | Kada je dabigatraneteksilat primjenjivan istodobno s pantoprazolom, opaženo je smanjenje AUC-a dabigatrana za oko 30 %. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) bili su istodobno primjenjivani s dabigatranom u kliničkim ispitivanjima, a istodobno liječenje PPI-om nije smanjilo djelotvornost dabigatraneteksilata. |
| Ranitidin | Primjena ranitidina zajedno s dabigatraneteksilatom nije imala klinički relevantan učinak na opseg apsorpcije dabigatrana. |
Interakcije povezane s dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana
Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju putem citokroma P450 te in vitro nemaju učinke na citokrom P450 enzime u ljudi. Stoga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lijekova koji se metaboliziraju tim enzimskim sustavom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja lijekom Fluxitra. Trudnoća
Podaci o primjeni lijeka Fluxitra u trudnica su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik u ljudi nije poznat.
Fluxitra se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije izrazito neophodno. Dojenje
Ne postoje klinički podaci o učinku dabigatrana na dojenčad tijekom dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Fluxitra.
Plodnost
Nisu dostupni podaci za ljude.
U ispitivanjima na životinjama primijećen je učinak na žensku plodnost u obliku smanjenja
implantacija te povećanja predimplantacijskog gubitka pri 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veću
izloženost u plazmi u odnosu na terapijske doze u bolesnika). Nisu primijećeni drugi učinci na žensku plodnost. Nije bilo utjecaja na mušku plodnost. Pri dozama koje su bile toksične za ženku (5 do 10
puta veća izloženost u plazmi u odnosu na bolesnice) primijećeni su smanjenje fetalne tjelesne težine i embriofetalne vijabilnosti, zajedno s povećanjem opaženih fetalnih varijacija u štakora i kunića. U pre- i postnatalnom ispitivanju primijećeno je povećanje fetalne smrtnosti pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većoj izloženosti u plazmi u odnosu na opažene u bolesnika).
Dabigatraneteksilat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Dabigatraneteksilat je bio procijenjen u ukupnim kliničkim ispitivanjima s približno 64 000 bolesnika, od toga je približno 35 000 bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom.
U aktivno kontroliranim ispitivanjima prevencije VTE-a, 6684 bolesnika bila su liječena sa 150 mg ili 220 mg dabigatraneteksilata dnevno.
Najčešće prijavljeni događaji su krvarenja koja su se pojavila u oko 14 % bolesnika; učestalost velikih krvarenja (uključujući krvarenja iz rane) je manja od 2 %.
Iako rijetko po učestalosti u kliničkim ispitivanjima može doći do velikog ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na mjesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život, ili čak smrtnih ishoda.
Tablični prikaz nuspojava
Tablica 10 prikazuje nuspojave poredane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 10: Nuspojave
| Klasifikacija organskog sustava / preporučeni pojam | Učestalost | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| Sniženi hemoglobin | često | |
| Anemija | manje često | |
| Sniženi hematokrit | manje često | |
| Trombocitopenija | rijetko | |
| Neutropenija | nepoznato | |
| Agranulocitoza | nepoznato | |
| Poremećaji imunološkog sustava | ||
| Preosjetljivost na lijek | manje često | |
| Anafilaktička reakcija | rijetko | |
| Angioedem | rijetko | |
| Urtikarija | rijetko | |
| Osip | rijetko | |
| Pruritus | rijetko | |
| Bronhospazam | nepoznato | |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| Intrakranijalno krvarenje | rijetko | |
| Krvožilni poremećaji | ||
| Hematom | manje često | |
| Krvarenje iz rane | manje često | |
| Krvarenje | rijetko | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||
| Epistaksa | manje često | |
| 16 | H A L M E D16 - 01 - 2024O D O B R E N O | |
| Hemoptiza | rijetko |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Gastrointestinalno krvarenje | manje često |
| Rektalno krvarenje | manje često |
| Hemoroidalno krvarenje | manje često |
| Proljev | manje često |
| Mučnina | manje često |
| Povraćanje | manje često |
| Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealniulkus | rijetko |
| Gastroezofagitis | rijetko |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | rijetko |
| Bol u abdomenu | rijetko |
| Dispepsija | rijetko |
| Disfagija | rijetko |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Poremećena jetrena funkcija / poremećeni rezultati testa jetrene funkcije | često |
| Povišena alanin-aminotransferaza | manje često |
| Povišena aspartat-aminotransferaza | manje često |
| Povišeni jetreni enzimi | manje često |
| Hiperbilirubinemija | manje često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Krvarenje kože | manje često |
| Alopecija | nepoznato |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Hemartroza | manje često |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Genitourološko krvarenje, uključujući hematuriju | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Krvarenje na mjestu primjene injekcije | rijetko |
| Krvarenje na mjestu uvođenja katetera | rijetko |
| Krvavi iscjedak | rijetko |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Krvarenje iz traume | manje često |
| Postproceduralni hematom | manje često |
| Postproceduralno krvarenje | manje često |
| Postproceduralni iscjedak | manje često |
| Sekrecija iz rane | manje često |
| Krvarenje na mjestu incizije | rijetko |
| Postoperativna anemija | rijetko |
| Kirurški i medicinski postupci | |
| Drenaža rane | rijetko |
| Postproceduralna drenaža | rijetko |
Opis odabranih nuspojava
Pojave krvarenja
Zbog farmakološkog načina djelovanja primjena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovat će se ovisno o mjestu i stupnju ili opsežnosti krvarenja i/ili
anemije. U kliničkim ispitivanjima češće su bila opažena krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno,
urogenitalno) tijekom dugotrajnog liječenja dabigatraneteksilatom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenih skupina bolesnika, npr. bolesnika s
umjerenim oštećenjem bubrega i/ili na istodobnom liječenju koje utječe na hemostazu ili na liječenju snažnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestirati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.
Uz dabigatraneteksilat zabilježene su poznate komplikacije krvarenja poput sindroma odjeljka i akutnog zatajenja bubrega zbog hipoperfuzije te nefropatije povezane s primjenom antikoagulansa u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima rizika. Stoga je prilikom procjene stanja svakog bolesnika
liječenog antikoagulantnom terapijom potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolirati, dostupan je poseban antagonist, koji poništava učinak dabigatrana, idarucizumab (vidjeti dio 4.9).
Tablica 11 pokazuje broj (%) bolesnika koji su imali krvarenje tijekom razdoblja liječenja za indikaciju primarne prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze koljena ili kuka u dva
ključna klinička ispitivanja, prema dozi.
Tablica 11: Broj (%) bolesnika koji su imali krvarenje
| Dabigatraneteksilat 150 mgN (%) | Dabigatraneteksilat 220 mgN (%) | EnoksaparinN (%) | |
| Liječeni | 1866 (100,0) | 1825 (100,0) | 1848 (100,0) |
| Veliko krvarenje | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Sva krvarenja | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocitoza i neutropenija
Agranulocitoza i neutropenija prijavljene su vrlo rijetko tijekom razdoblja nakon odobrenja
dabigatraneteksilata. Budući da su nuspojave prijavljene tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost.
Prijavljena stopa bila je procijenjena na 7 događaja na 1 milijun bolesnik-godina za agranulocitozu te 5 događaja na 1 milijun bolesnik-godina za neutropeniju.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost dabigatraneteksilata u liječenju VTE-a i prevenciji rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih bolesnika bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Bolesnici su primili formulaciju
dabigatraneteksilata prikladnu za njihovu dob i u dozama koje su bile prilagođene njihovoj dobi i tjelesnoj težini.
Općenito se očekuje da je sigurnosni profil u djece isti kao u odraslih.
U ukupno 26 % pedijatrijskih bolesnika liječenih dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentnog VTE-a javile su se nuspojave.
Tablični prikaz nuspojava
Tablica 12 prikazuje nuspojave identificirane u ispitivanjima liječenja VTE-a i prevencije rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika. Poredane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, uz
sljedeću konvenciju: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100),
rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 12: Nuspojave
| Učestalost | |
| Klasifikacija organskog sustava / preporučenipojam | Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a upedijatrijskih bolesnika |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Anemija | često |
| Sniženi hemoglobin | manje često |
| Trombocitopenija | često |
| Sniženi hematokrit | manje često |
| Neutropenija | manje često |
| Agranulocitoza | nepoznato |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Preosjetljivost na lijek | manje često |
| Osip | često |
| Pruritus | manje često |
| Anafilaktička reakcija | nepoznato |
| Angioedem | nepoznato |
| Urtikarija | često |
| Bronhospazam | nepoznato |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Intrakranijalno krvarenje | manje često |
| Krvožilni poremećaji | |
| Hematom | često |
| Krvarenje | nepoznato |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Epistaksa | često |
| Hemoptiza | manje često |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Gastrointestinalno krvarenje | manje često |
| Bol u abdomenu | manje često |
| Proljev | često |
| Dispepsija | često |
| Mučnina | često |
| Rektalno krvarenje | manje često |
| Hemoroidalno krvarenje | nepoznato |
| Gastrointestinalni ulkus, uključujućiezofagealni ulkus | nepoznato |
| Gastroezofagitis | manje često |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | često |
| Povraćanje | često |
| Disfagija | manje često |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Poremećena jetrena funkcija / poremećeni rezultati testa jetrene funkcije | nepoznato |
| Povišena alanin-aminotransferaza | manje često |
| Povišena aspartat-aminotransferaza | manje često |
| Povišeni jetreni enzimi | često |
| Hiperbilirubinemija | manje često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Krvarenje kože | manje često |
| Alopecija | često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Hemartroza | nepoznato |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Genitourološko krvarenje, uključujućihematuriju | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Krvarenje na mjestu primjene injekcije | nepoznato |
| Krvarenje na mjestu uvođenja katetera | nepoznato |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Krvarenje iz traume | manje često |
| Krvarenje na mjestu incizije | nepoznato |
Pojave krvarenja
U dva ispitivanja faze III za indikaciju liječenja VTE‑a i prevencije rekurentnog VTE‑a u pedijatrijskih bolesnika ukupno je 7 bolesnika (2,1 %) imalo događaj velikog krvarenja, 5 bolesnika (1,5 %) imalo je klinički značajan događaj nevelikog krvarenja, a 75 bolesnika (22,9 %) imalo je događaj manjeg krvarenja. Učestalost krvarenja ukupno je bila viša u skupini najstarije dobi (12 do < 18 godina: 28,6
%) nego u skupinama mlađe dobi (rođenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na mjesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Doze dabigatraneteksilata iznad preporučenih izlažu bolesnika povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje testovi koagulacije mogu pomoći u određivanju rizika od krvarenja (vidjeti dijelove 5.1). To vrijedi i za situacije u kojima su uvedene neke dodatne mjere liječenja, primjerice dijaliza.
Pretjerana antikoagulacija može zahtijevati prekid liječenja dabigatraneteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. S obzirom na to da je vezanje na proteine nisko, dabigatran se može dijalizirati; kliničko iskustvo o učincima
dijalize u slučaju predoziranja je ograničeno (vidjeti dio 5.2). Zbrinjavanje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragičkih komplikacija liječenje dabigatraneteksilatom mora se prekinuti, a izvor krvarenja treba ispitati. Ovisno o kliničkoj situaciji, potrebno je provesti suportivno liječenje, kao što su kirurška hemostaza ili nadoknada volumena krvi, prema odluci nadležnog liječnika.
Za odrasle bolesnike u situacijama u kojima je potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka
dabigatrana dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizira farmakodinamički učinak dabigatrana. Nije ustanovljena djelotvornost i sigurnost idarucizumaba u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
U obzir se mogu uzeti koncentrati koagulacijskih faktora (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji idu u prilog ulozi ovih lijekova u
poništavanju antikoagulacijskog učinka dabigatrana, ali podaci o njihovim pozitivnim učincima u kliničkom okruženju te također o mogućem riziku povratka (rebound) tromboembolije vrlo su ograničeni. Testovi koagulacije mogu biti nepouzdani nakon primjene predloženih koncentrata
koagulacijskih faktora. Potreban je oprez u interpretaciji spomenutih testova. Potrebno je uzeti u obzir primjenu koncentrata trombocita u slučajevima prisutne trombocitopenije ili primjene antitrombocitnih lijekova dugog djelovanja. Svako simptomatsko liječenje pruža se u skladu s liječničkom procjenom.
Zavisno od lokalne dostupnosti, potrebno je posavjetovati se sa specijalistom za koagulaciju u slučaju velikih krvarenja.
Farmakološka svojstva - Fluxitra 75 mg
Farmakoterapijska skupina: antitrombotik, direktni inhibitori trombina, ATK oznaka: B01AE07. Mehanizam djelovanja
Dabigatraneteksilat je mala molekula, predlijek, koji ne pokazuje nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon peroralne primjene dabigatraneteksilat se brzo apsorbira i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran, glavni aktivni sastojak u plazmi, snažan je, kompetitivan, reverzibilan, direktni inhibitor trombina.
S obzirom na to da trombin (serin proteaza) omogućava konverziju fibrinogena u fibrin tijekom koagulacijske kaskade, njegova inhibicija sprječava razvoj tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan na fibrin i agregaciju trombocita induciranu trombinom.
Farmakodinamički učinci
In vivo i ex vivo ispitivanja na životinjama pokazala su antitrombotsku djelotvornost i antikoagulacijsku aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene te dabigatraneteksilata nakon peroralne primjene u raznim modelima tromboze.
Postoji jasna povezanost između koncentracije dabigatrana u plazmi i stupnja antikoagulacijskog
učinka koja se temelji na ispitivanjima faze II. Dabigatran produljuje trombinsko vrijeme (TV), ECT i aPTV.
Kalibrirani kvantitativni razrijeđeni TV (dTT) test daje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi, koja se može usporediti s očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi kalibriranog dTT testa jednak ili ispod granice kvantifikacije,
potrebno je razmotriti provedbu dodatnog testa koagulacije kao što je TV, ECT ili aPTV. ECT može osigurati direktno mjerenje aktivnosti direktnih inhibitora trombina.
aPTV test se uvelike koristi i daje približnu indikaciju antikoagulacijskog intenziteta koji se postiže uz dabigatran. Međutim, aPTV test ima ograničenu osjetljivost te nije prikladan za precizno određivanje antikoagulacijskog učinka, posebice pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Iako je potreban oprez u interpretaciji, visoke aPTV vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju u bolesnika.
Općenito, može se smatrati da ove mjere antikoagulacijske aktivnosti mogu odražavati vrijednosti dabigatrana te mogu upućivati na ocjenu rizika od krvarenja, tj. kada prelaze 90. percentilu najnižih vrijednosti dabigatrana ili se test koagulacije, kao što je aPTV, mjeren pri najnižim koncentracijama (za aPTV prag vidjeti tablicu 4 u dijelu 4.4), smatra povezanim s povećanim rizikom od krvarenja.
Primarna prevencija VTE-a u ortopedskoj kirurgiji
Geometrijska srednja vrijednost vršne koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže (nakon 3. dana primjene), mjerena oko 2 sata nakon primjene 220 mg dabigatraneteksilata, bila je 70,8 ng/ml, s rasponom od 35,2 do 162 ng/ml (percentilni raspon 25. – 75.). Geometrijska srednja najniža vrijednost koncentracije dabigatrana, mjerena na kraju intervala doziranja (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg), bila je u prosjeku 22,0 ng/ml, s rasponom od 13,0 – 35,7 ng/ml (percentilni raspon 25. – 75.).
U ispitivanju provedenom isključivo na bolesnicima s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 ml/min) liječenim dabigatraneteksilatom 150 mg jedanput dnevno,
geometrijska srednja najniža vrijednost koncentracije dabigatrana mjerena na kraju intervala doziranja bila je u prosjeku 47,5 ng/ml, s rasponom 29,6 – 72,2 ng/ml (percentilni raspon 25. – 75.).
U bolesnika liječenih radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena s 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno,
-
90. percentila koncentracija dabigatrana u plazmi bila je 67 ng/ml, mjereno pri kraju intervala doziranja (20 – 28 sati nakon prethodne doze) (vidjeti dijelove 4.9),
-
90. percentila aPTV-a pri kraju intervala doziranja (20 – 28 sati nakon prethodne doze) bila je 51 sekunda, što je 1,3 puta od gornje granice normale.
ECT nije mjeren u bolesnika liječenih radi prevencije VTE-a nakon kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena s 220 mg dabigatraneteksilata jedanput dnevno.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Etničko porijeklo
Nisu primijećene klinički relevantne etničke razlike u populaciji bolesnika bijelaca, Afro- Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca ili Kineza.
Klinička ispitivanja profilakse VTE-a nakon velikog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze zgloba
U 2 velika, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja za potvrđivanje doze provedena u paralelnim skupinama, bolesnici koji su bili podvrgnuti velikom elektivnom ortopedskom zahvatu (jedno za ugradnju endoproteze koljena i jedno za ugradnju endoproteze kuka), primili su dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg unutar 1 – 4 sata nakon zahvata, nakon čega je slijedila primjena u dozi od 150 mg ili 220 mg jedanput dnevno, uz osiguranu hemostazu ili enoksaparin u dozi od 40 mg na dan prije kirurškog zahvata i nakon toga svakodnevno.
U ispitivanju pod nazivom RE-MODEL (ugradnja endoproteze koljena) liječenje je trajalo 6 – 10 dana, a u ispitivanju pod nazivom RE-NOVATE (ugradnja endoproteze kuka) 28 – 35 dana. Ukupno je bilo liječeno 2076 bolesnika (koljeno) i 3494 (kuk).
Kompozit svih VTE-a (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bez obzira na to jesu li bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) te smrtnost bilo kojeg uzroka činili su primarni ishod u oba ispitivanja. Kompozit teških VTE-a (uključujući PE i proksimalnu DVT, bez obzira na to jesu li bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) te smrtnost povezana s VTE-om činili su
sekundarni ishod koji je smatran klinički značajnijim.
Rezultati oba ispitivanja pokazali su da antitrombotički učinci dabigatraneteksilata u dozi od 220 mg i 150 mg statistički nisu inferiorni učinku enoksaparina na ukupni VTE i smrtnost svih uzroka.
Točkovna procjena incidencije teškog VTE-a i smrtnosti povezane s VTE-om uz dozu od 150 mg bila je neznatno lošija nego uz enoksaparin (tablica 13). Bolji rezultati primijećeni su uz dozu od 220 mg pri kojoj je točkovna procjena teškog VTE-a bila neznatno bolja nego uz enoksaparin (tablica 13).
Klinička ispitivanja provedena su na populaciji bolesnika srednje dobi > 65 godina.
Nije bilo razlike u podacima o djelotvornosti i sigurnosti između muškaraca i žena u kliničkim ispitivanjima faze 3.
U ispitivanoj populaciji bolesnika RE-MODEL i RE-NOVATE ispitivanja (5539 liječenih bolesnika), 51 % imalo je popratnu hipertenziju, 9 % popratni dijabetes, 9 % popratnu koronarnu arterijsku bolest i 20 % imalo je u povijesti bolesti vensku insuficijenciju. Niti jedna od ovih bolesti nije pokazala utjecaj na učinke dabigatrana u prevenciji VTE-a ili stope krvarenja.
Podaci za teške VTE i smrtnost povezanu s VTE-om bili su sukladni podacima za primarni ishod djelotvornosti te su prikazani u tablici 13.
Podaci za ukupne VTE i sve uzroke smrtnosti (primarni ishod) prikazani su u tablici 14. Podaci o pojavnosti velikih krvarenja prikazani su u tablici 15 u nastavku.
Tablica 13: Analiza teških VTE-a i smrtnosti povezane s VTE-om tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE kod ortopedskih kirurških zahvata
| Ispitivanje | Dabigatraneteksilat220 mg | Dabigatraneteksilat150 mg | Enoksaparin40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| Br. | 909 | 888 | 917 |
| Incidencije (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Omjer hazarda u odnosu na enoksaparin | 0,78 | 1,09 | |
| 95 % CI | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
| RE-MODEL (koljeno) | |||
| Br. | 506 | 527 | 511 |
| Incidencije (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Omjer hazarda u odnosu na enoksaparin | 0,73 | 1,08 | |
| 95 % CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
Tablica 14: Analiza ukupnih VTE-a i svih uzroka smrtnosti tijekom razdoblja liječenja u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL kod ortopedskih kirurških zahvata
| Ispitivanje | Dabigatraneteksilat220 mg | Dabigatraneteksilat150 mg | Enoksaparin40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| Br. | 880 | 874 | 897 |
| Incidencije (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Omjer hazarda u odnosu na enoksaparin | 0,9 | 1,28 | |
| 95 % CI | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
| RE-MODEL (koljeno) | |||
| Br. | 503 | 526 | 512 |
| Incidencije (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Omjer hazarda u odnosu na enoksaparin | 0,97 | 1,07 | |
| 95 % CI | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) |
Tablica 15: Pojave velikih krvarenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE prema načinu liječenja
| Ispitivanje | Dabigatraneteksilat220 mg | Dabigatraneteksilat150 mg | Enoksaparin40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| Broj liječenihbolesnika | 1146 | 1163 | 1154 |
| Broj događaja velikihkrvarenja N (%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,8) |
| RE-MODEL (koljeno) | |||
| Broj liječenih bolesnika | 679 | 703 | 694 |
| Broj događaja velikih krvarenja N (%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima
U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitani su u ukupno 252 bolesnika koji su bili nedavno podvrgnuti kirurškom zahvatu ugradnje mehaničkog zaliska (tj. u sklopu aktualne
hospitalizacije) kao i u bolesnika koji su prošli postupak ugradnje mehaničkog srčanog zaliska prije više od tri mjeseca. Primijećeno je više slučajeva tromboembolijskih događaja (uglavnom moždani udari i simptomatska/asimptomatska tromboza umjetnog zaliska) te više događaja krvarenja uz dabigatraneteksilat nego uz varfarin. U bolesnika u ranom postoperativnom razdoblju veliko krvarenje manifestiralo se uglavnom u obliku hemoragijskih perikardijalnih efuzija, osobito u bolesnika koji su počeli s primjenom dabigatraneteksilata u ranoj fazi (tj. 3. dan) nakon kirurškog zahvata ugradnje
umjetnog srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3). Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja profilakse VTE-a nakon velikog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze zgloba
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži dabigatraneteksilata u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja za indikaciju primarne prevencije VTE-a u bolesnika koji su bili
podvrgnuti elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika
Ispitivanje DIVERSITY bilo je provedeno kako bi se prikazala djelotvornost i sigurnost dabigatraneteksilata u usporedbi sa standardnim liječenjem VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova rođenja do manje od 18 godina starosti. Ispitivanje je bilo osmišljeno kao otvoreno,
randomizirano ispitivanje neinferiornosti paralelnih skupina. Uključeni bolesnici bili su randomizirani sukladno shemi 2:1 u jednu od skupina s formulacijom prikladnom za njihovu dob (kapsule, obložene granule ili oralna otopina) dabigatraneteksilata (doze prilagođene dobi i tjelesnoj težini) ili u skupinu standardnog liječenja koje je obuhvaćalo niskomolekularni heparin (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili fondaparinuks (1 bolesnik u dobi od 12 godina). Primarna mjera ishoda bila je
kompozitna mjera ishoda u bolesnika s potpunim nestankom tromba, izostankom rekurentnog VTE-a i izostankom smrtnosti povezane s VTE-om. Kriteriji isključenja uključivali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.
Ukupno je 267 bolesnika bilo randomizirano. Od toga je 176 bolesnika bilo liječeno
dabigatraneteksilatom, a 90 bolesnika standardnim liječenjem (1 randomiziran bolesnik nije bio liječen). 168 bolesnika bilo je u dobi od 12 do manje od 18 godina, 64 bolesnika 2 do manje od 12 godina, a 35 bolesnika je bilo mlađe od 2 godine.
Od 267 randomiziranih bolesnika, 81 bolesnik (45,8 %) u skupini dabigatraneteksilata i 38 bolesnika (42,2 %) u skupini sa standardnim liječenjem, ispunjavalo je kriterije kompozitne primarne mjere ishoda (potpuni nestanak tromba, izostanak rekurentnog VTE-a i izostanak smrtnosti povezane s VTE- om). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na
standardno liječenje. Dosljedni rezultati također su općenito bili uočeni u svim podskupinama: nije bilo značajnih razlika u učinku liječenja za podskupine prema dobi, spolu, regiji i prisutnosti određenih
čimbenika rizika. Za 3 različite dobne stratifikacije, udjeli bolesnika koji su ispunjavali primarnu mjeru ishoda djelotvornosti bili su u skupini dabigatraneteksilata i skupini standardnog liječenja 13/22 (59,1
%) i 7/13 (53,8 %) za bolesnike od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za bolesnike u dobi od 2 do < 12 godina te 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) za bolesnike u dobi od 12 < 18 godina.
Pojavnost velikih krvarenja bila je prijavljena za 4 bolesnika (2,3 %) u skupini dabigatraneteksilata i 2 bolesnika (2,2 %) u skupini standardnog liječenja. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog događaja velikog krvarenja. Trideset i osam bolesnika (21,6 %) u skupini dabigatraneteksilata i 22 bolesnika (24,4 %) u skupini standardnog liječenja imalo je pojavnost nekog događaja krvarenja, većina njih je bila kategorizirana kao manje krvarenje. Kombinirana mjera ishoda pojavnosti događaja velikog krvarenja ili klinički značajnog nevelikog krvarenja (tijekom liječenja) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) bolesnika u skupini dabigatraneteksilata i 3 (3,3 %) bolesnika u skupini standardnog liječenja.
Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III s jednom skupinom prospektivne kohorte (1160.108) provedeno je radi procjene sigurnosti primjene dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika od njihova rođenja do manje od 18 godina. Bolesnici koji su trebali daljnju
antikoagulaciju zbog prisutnosti kliničkog čimbenika rizika nakon završetka početnog liječenja za
potvrđeni VTE (u trajanju od najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka ispitivanja DIVERSITY imali su dopuštenje da budu uključeni u ispitivanje. Pogodni bolesnici primali su dabigatraneteksilat u
formulaciji prikladnoj za njihovu dob (kapsule, obložene granule ili oralnu otopinu) i u dozi prilagođenoj njihovoj dobi i tjelesnoj težini sve dok nisu nestali klinički čimbenici rizika ili u trajanju od maksimalno 12 mjeseci. Primarne mjere ishoda ispitivanja uključivale su ponovnu pojavu VTE-a, događaje velikog i manjeg krvarenja te smrtnost (ukupnu i povezanu s trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O događajima ishoda odlučivalo je neovisno zaslijepljeno povjerenstvo za prosudbu ishoda.
Ukupno je 214 bolesnika ušlo u ispitivanje; od toga 162 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 1 (u dobi od 12 do manje od 18 godina), 43 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 2 (u dobi od 2 do manje od 12 godina) i 9 bolesnika u dobnoj stratifikaciji 3 (u dobi od rođenja do manje od 2 godine). Tijekom razdoblja
liječenja, 3 bolesnika (1,4 %) imalo je potvrđenu pojavnost rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 mjeseci nakon početka liječenja. Potvrđena pojavnost krvarenja tijekom razdoblja liječenja bila je prijavljena je za 48 bolesnika (22,5 %) unutar prvih 12 mjeseci. Većina događaja bili su manja
krvarenja. U 3 bolesnika (1,4 %) javila se potvrđena pojavnost događaja velikog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Za 3 bolesnika (1,4 %) prijavljena je potvrđena pojavnost klinički relevantnog nevelikog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Tijekom liječenja nije bilo smrtnih slučajeva. Tijekom razdoblja
liječenja, u 3 bolesnika (1,4 %) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 mjeseci.
Nakon peroralne primjene dabigatraneteksilat brzo se i potpuno pretvara u dabigatran, aktivan oblik u plazmi. Cijepanje predlijeka dabigatraneteksilata, putem hidrolize katalizirane esterazom, u aktivni
dabigatran je dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon
peroralne primjene dabigatraneteksilata je oko 6,5 %.
Nakon peroralne primjene dabigatraneteksilata u zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriziran je naglim povećanjem koncentracija u plazmi s Cmax postignutim u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.
Apsorpcija
Ispitivanje postoperativne apsorpcije dabigatraneteksilata, 1 – 3 sata nakon zahvata, pokazalo je relativno sporu apsorpciju u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca, s uravnoteženim profilom koncentracija-vrijeme, bez visokih vršnih koncentracija u plazmi. Vršne koncetracije u plazmi postižu se 6 sati nakon primjene u postoperativnom razdoblju, uslijed doprinosa faktora poput učinaka anestezije, gastrointestinalne pareze i samog zahvata, nezavisno od formulacije oralnog lijeka.
Pokazalo se, u daljnjem ispitivanju, da je usporena i odgođena apsorpcija obično prisutna samo na dan zahvata. Sljedećih dana apsorpcija dabigatrana je brza, s najvišim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakon primjene lijeka.
Hrana ne utječe na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odgađa vrijeme do postizanja vršnih koncentracija u plazmi za 2 sata.
Cmax i AUC bile su proporcionalne dozi.
Oralna bioraspoloživost može se povećati za 75 % nakon jednokratne doze i 37 % pri stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s referentnom formulacijom u kapsuli kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilcelulozne (HPMC) ovojnice kapsule. Stoga integritet HPMC kapsula uvijek mora
biti sačuvan u kliničkoj primjeni kako bi se izbjeglo neželjeno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Opažen je nizak (34 – 35 %), o koncentraciji neovisan, stupanj vezivanja dabigatrana za proteine ljudske plazme. Volumen distribucije dabigatrana od 60 do 70 l prelazi volumen ukupne tjelesne tekućine i ukazuje na umjerenu raspodjelu dabigatrana u tkiva.
Biotransformacija
Metabolizam i ekskrecija dabigatrana ispitivani su nakon jednokratne intravenske doze radioaktivno označenog dabigatrana u zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze radioaktivnost vezana za dabigatran eliminirana je primarno urinom (85 %). Stolicom je izlučeno 6 % primijenjene doze.
Tijekom 168 sati, nakon doze, ukupno je izlučeno 88 – 94 % primijenjene radioaktivnosti. Dabigatran je podložan konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri pozicijska izomera,1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki odgovara za manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se naći samo uz visoko osjetljive analitičke metode.
Dabigatran se eliminira primarno u nepromijenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100 ml/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.
Eliminacija
Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalno smanjenje, sa srednjim terminalnim poluvijekom od 11 sati u zdravih starijih osoba. Nakon višestrukih doza opažen je terminalni poluvijek od oko 12 – 14 sati. Poluvijek nije ovisio o dozi. Poluvijek se produljuje ako je bubrežna funkcija
oštećena sukladno prikazanom u tablici 16. Posebne populacije
Insuficijencija bubrega
U ispitivanjima faze I izloženost (AUC) dabigatranu nakon peroralne primjene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća u odraslih dobrovoljaca s umjerenom insuficijencijom bubrega (CrCl između 30 i 50 ml/min) nego u osoba bez insuficijencije bubrega.
U malog broja odraslih dobrovoljaca s teškom insuficijencijom bubrega (CrCl 10 – 30 ml/min), izloženost (AUC) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluvijek je bio oko 2 puta dulji nego u populaciji bez insuficijencije bubrega (vidjeti dijelove 4.4).
Tablica 16: Poluvijek dabigatrana u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega
| Brzina glomerularne filtracije (CrCl)[ml/min] | Geometrijska srednja vrijednost (gCV %; raspon) poluvijeka[h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0 – 21,6) |
| ≥ 50 – < 80 | 15,3 (42,7 %;11,7 – 34,1) |
| ≥ 30 – < 50 | 18,4 (18,5 %;13,3 – 23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6 – 35,0) |
Osim toga, izloženost dabigatranu (pri najnižoj i vršnoj koncentraciji) bila je procijenjena u prospektivnom, otvorenom, randomiziranom, farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF) i teškim oštećenjem bubrega (definiranim kao klirens kreatinina [CrCl] 15 – 30 ml/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.
Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniže koncentracije od 155 ng/ml (gCV od 76,9 %), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti vršne koncentracije od 202 ng/ml (gCV od 70,6 %) izmjerene dva sata nakon primjene zadnje doze.
Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je u 7 odraslih bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) bez fibrilacije atrija. Dijaliza je provedena brzinom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od četiri sata, te brzinom protoka krvi od bilo 200 ml/min bilo 350 – 390 ml/min. To je rezultiralo uklanjanjem 50 % odnosno 60 % koncentracija dabigatrana. Količina tvari koja se očisti dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od 300 ml/min. Antikoagulacijska aktivnost dabigatrana smanjila se sa sniženjem koncentracija u plazmi, a
postupak nije utjecao na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).
Stariji bolesnici
Posebna farmakokinetička ispitivanja faze I u starijih ispitanika pokazala su porast u AUC od 40 do 60
% i porast Cmax veći od 25 % u usporedbi s mladim ispitanicima.
Učinak dobi na izloženost dabigatranu potvrđen je u ispitivanju RE-LY, s oko 31 % višim najnižim koncentracijama u bolesnika ≥ 75 godina i za oko 22 % manjim najnižim vrijednostima u bolesnika < 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi između 65 i 75 godina (vidjeti dijelove 4.4).
Oštećenje jetre
Nisu primijećene promjene izloženosti dabigatranu u 12 odraslih ispitanika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u usporedbi s 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti dijelove 4.4).
Tjelesna težina
Najniže koncentracije dabigatrana bile su oko 20 % niže u odraslih bolesnika s tjelesnom težinom > 100 kg u usporedbi s 50 – 100 kg. Većina (80,8 %) ispitanika bila je u kategoriji ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno vidljivih razlika u pogledu koncentracija dabigatrana (vidjeti dijelove 4.4). Kliničko
iskustvo s odraslim bolesnicima < 50 kg je ograničeno.
Spol
Izloženost djelatnoj tvari u ispitivanjima primarne prevencije VTE-a u ženskih bolesnica je oko 40 % do 50 % veće te se ne preporučuje prilagodba doze.
Etničko porijeklo
Nisu primijećene klinički relevantne međuetničke razlike u skupinama bolesnika bijelaca, Afro- Amerikanaca, Hispanaca, Japanaca, ili Kineza, s obzirom na farmakokinetiku i farmakodinamiku dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Peroralna primjena dabigatraneteksilata sukladno algoritmu doziranja definiranom u protokolu
rezultirala je izloženošću unutar raspona opaženog u odraslih s DVT-om/PE-om. Na temelju skupne analize farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108 opažene geometrijske
srednje vrijednosti najniže izloženosti bile su 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml odnosno 99,1 ng/ml u skupinama pedijatrijskih bolesnika s VTE-om od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina odnosno 12 do < 18 godina.
Farmakokinetičke interakcije
In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citokroma P450. To je potvrđeno in vivo ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, u kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i sljedećih djelatnih tvari: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija P-gp prijenosnika) i diklofenaka (CYP2C9).
