NINLARO 3 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - NINLARO 3 mg
NINLARO je u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju.
Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju multiplog mijeloma.
Doziranje
Preporučena početna doza iksazomiba je 4 mg, primijenjena peroralno jedanput tjedno na 1., 8. i
15. dan 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg, primijenjena jedanput dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Preporučena početna doza deksametazona je 40 mg, primijenjena na 1., 8., 15. i 22. dan 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Raspored doziranja: iksazomib u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom
| 28-dnevni ciklus (4-tjedni ciklus) | ||||||||
| 1. tjedan | 2. tjedan | 3. tjedan | 4. tjedan | |||||
| 1. | 8. | 9. do 14. dan | 15. | 16. do 21. dan | 22. | 23. | ||
| dan | 2. do 7. dan | dan | dan | dan | do | |||
| 28. | ||||||||
| dan | ||||||||
| iksazomib | α | α | α | |||||
| lenalidomid | α | αSvakodnevno | α | αSvakodnevno | α | αSvakodnevno | ||
| deksametazon | α | α | α | α | ||||
α = Primjena lijeka
Za dodatne informacije o lenalidomidu i deksametazonu proučite sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC) za te lijekove.
Prije početka novog ciklusa terapije:
-
apsolutni broj neutrofila treba biti ≥ 1000/mm3
-
broj trombocita treba biti ≥ 75 000/mm3
-
nehematološke toksičnosti se trebaju, prema liječnikovoj procjeni, uglavnom vratiti na bolesnikovo početno stanje ili na ≤ 1. stupnja.
Liječenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Liječenje iksazomibom u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom dulje od 24 ciklusa treba se temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika, jer su podaci o podnošljivosti i toksičnosti za više od 24 ciklusa ograničeni (vidjeti dio 5.1).
Odgođene ili propuštene doze
U slučaju odgode ili propuštanja doze iksazomiba, dozu treba uzeti samo ako je vrijeme do sljedeće predviđene doze ≥ 72 sata. Propuštenu dozu ne smije se uzeti unutar 72 sata prije sljedeće predviđene doze. Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena.
Ako bolesnik povraća nakon primjene doze, ne smije ponovno uzeti dozu već mora nastaviti doziranje u vrijeme sljedeće predviđene doze.
Prilagodba doze
Koraci smanjenja doze iksazomiba prikazani su u tablici 1, a smjernice za prilagodbu doze prikazane su u tablici 2.
Tablica 1: Koraci smanjenja doze za iksazomib
| Preporučena početna doza* | Prvo smanjenje na | Drugo smanjenje na | Prekid terapije |
| 4 mg | 3 mg | 2,3 mg |
* U prisutnosti umjerenog ili teškog oštećenja funkcije jetre, teškog oštećenja funkcije bubrega ili završnog stadija bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu preporučena je smanjena doza od 3 mg.
Kod preklapanja toksičnosti trombocitopenije, neutropenije i osipa preporučuje se pristup naizmjenične prilagodbe doze za iksazomib i lenalidomid. Za te toksičnosti prvi korak u prilagodbi doze je odgoditi primjenu / smanjiti dozu lenalidomida. Proučite dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za lenalidomid za korake smanjenja doze za te toksičnosti.
Tablica 2: Smjernice za prilagodbu doze za iksazomib u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom
| Hematološke toksičnosti | Preporučeni postupci |
| Trombocitopenija (broj trombocita) | |
| Broj trombocita < 30 000/mm3 | njegovoj posljednjoj dozi.* |
| Neutropenija (apsolutni broj neutrofila) | |
| Apsolutni broj neutrofila< 500/mm3 | < 500/mm3 odgodite primjenu iksazomiba i lenalidomida dok apsolutni broj neutrofila ne bude ≥ 500/mm3. |
-
Odgodite primjenu iksazomiba i lenalidomida dok broj trombocita ne bude ≥ 30 000/mm3.
-
Nakon oporavka, nastavite terapiju lenalidomidom u sljedećoj nižoj dozi u skladu s njegovim sažetkom opisa svojstava lijeka te nastavite s iksazomibom pri njegovoj posljednjoj dozi.
-
Ako broj trombocita opet padne na < 30 000/mm3, odgodite primjenu iksazomiba i lenalidomida dok broj trombocita ne bude ≥ 30 000/mm3.
-
Nakon oporavka, nastavite terapiju iksazomibom pri sljedećoj nižoj dozi te nastavite s lenalidomidom pri
-
Odgodite primjenu iksazomiba i lenalidomida dok apsolutni broj neutrofila ne bude ≥ 500/mm3. Razmotrite dodavanje G-CSF prema kliničkim smjernicama.
-
Nakon oporavka, nastavite terapiju lenalidomidom pri sljedećoj nižoj dozi u skladu s njegovim sažetkom opisa svojstava lijeka te nastavite s iksazomibom pri njegovoj posljednjoj dozi.
-
Ako apsolutni broj neutrofila ponovno padne na
-
Nakon oporavka, nastavite terapiju iksazomibom pri sljedećoj nižoj dozi te nastavite s lenalidomidom pri njegovoj posljednjoj dozi.*
| Hematološke toksičnosti | Preporučeni postupci |
| Nehematološke toksičnosti | Preporučeni postupci |
| Osip | |
| 2. ili 3. stupanj† | ≤ 1. stupanj.posljednjoj dozi.* |
| 4. stupanj | Prekinite režim liječenja. |
| Periferna neuropatija | |
| Periferna neuropatija 1. stupnja sboli ili periferna neuropatija2. stupnja | |
| Periferna neuropatija 2. stupnja sboli ili periferna neuropatija3. stupnja | |
| Periferna neuropatija 4. stupnja | Prekinite režim liječenja. |
| Druge nehematološke toksičnosti | |
| Druge nehematološke toksičnosti3. ili 4. stupnja | |
-
Odgodite primjenu lenalidomida dok se osip ne vrati na
-
Nakon oporavka nastavite terapiju lenalidomidom pri sljedećoj nižoj dozi u skladu s njegovim sažetkom opisa svojstava lijeka.
-
Ako se osip 2. ili 3. stupnja ponovno pojavi, odgodite primjenu iksazomiba i lenalidomida dok se osip ne vrati na ≤ 1. stupanj.
-
Nakon oporavka, nastavite terapiju iksazomibom pri sljedećoj nižoj dozi te s lenalidomidom pri njegovoj
-
Odgodite primjenu iksazomiba dok se periferna neuropatija ne vrati na ≤ 1. stupanj bez boli ili na početno bolesnikovo stanje.
-
Nakon oporavka nastavite terapiju iksazomibom pri posljednjoj dozi lijeka.
-
Odgodite primjenu iksazomiba. Toksičnosti se, prema liječnikovoj procjeni, trebaju općenito oporaviti na bolesnikovo početno stanje ili na ≤ 1. stupanj prije nastavka terapije iksazomibom.
-
Nakon oporavka nastavite terapiju iksazomibom pri sljedećoj nižoj dozi.
-
Odgodite primjenu iksazomiba. Toksičnosti se, prema liječnikovoj procjeni, trebaju općenito oporaviti na bolesnikovo početno stanje ili barem na 1. stupanj prije nastavka terapije iksazomibom.
-
Ako se toksičnosti mogu pripisati iksazomibu, nastavite terapiju iksazomibom pri sljedećoj nižoj dozi nakon oporavka.
*Za dodatne pojave, naizmjenično prilagođavajte dozu lenalidomida i iksazomiba
†Stupnjevanje prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzija 4.03
Istodobno primijenjeni lijekovi
U bolesnika koji se liječe iksazomibom treba razmotriti antivirusnu profilaksu kako bi se smanjio rizik od reaktivacije herpes zostera. Bolesnici uključeni u ispitivanja iksazomiba koji su primali antivirusnu profilaksu imali su nižu incidenciju infekcije herpes zosterom u usporedbi s bolesnicima koji nisu primili profilaksu.
U bolesnika koji se liječe iksazomibom u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom preporučuje se tromboprofilaksa, koja se treba temeljiti na procjeni bolesnikovih podležećih rizika i kliničkog statusa.
Za druge istodobno primijenjene lijekove koji mogu biti potrebni proučite trenutno odobreni sažetak opisa svojstava lijeka za lenalidomid i deksametazon.
Posebne populacije bolesnika
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze iksazomiba za bolesnike starije od 65 godina.
Prekidi liječenja u bolesnika starijih od 75 godina prijavljeni su za 13 bolesnika (28 %) na terapijskom režimu iksazomibom i za 10 bolesnika (16 %) na režimu placebom. Srčane aritmije u bolesnika starijih od 75 godina prijavljene su za 10 bolesnika (21 %) na terapijskom režimu iksazomibom i za
9 bolesnika (15 %) na režimu placebom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze iksazomiba za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin > 1−1,5 x GGN uz bilo koju vrijednost AST). Kod bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin
-
1,5 – 3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin > 3 x GGN) oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjena doza od 3 mg (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze iksazomiba u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili završnim stadijem bubrežne bolesti koji zahtijeva dijalizu preporučuje se smanjena doza od 3 mg. Iksazomib se ne uklanja dijalizom te se stoga može primijeniti bez obzira na vrijeme dijalize (vidjeti dio 5.2).
Proučite sažetak opisa svojstava lijeka za lenalidomid za preporuke o doziranju u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost iksazomiba u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Iksazomib se primjenjuje peroralno.
Iksazomib treba uzimati u približno isto vrijeme na 1., 8. i 15. dan svakog ciklusa liječenja te barem sat vremena prije ili barem 2 sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Kapsulu treba progutati cijelu s vodom. Ne smije se lomiti, žvakati niti otvarati (vidjeti dio 6.6).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Budući da se iksazomib primjenjuje u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, proučite sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove za dodatne kontraindikacije.
Budući da se iksazomib primjenjuje u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, proučite sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove za dodatna posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi.
Trombocitopenija
Trombocitopenija je zabilježena pri primjeni iksazomiba (vidjeti dio 4.8) s najnižim vrijednostima trombocita koje su se u pravilu javljale između 14. i 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa i oporavljale na početno stanje do početka sljedećeg ciklusa (vidjeti dio 4.8).
Tijekom liječenja iksazomibom potrebno je nadzirati broj trombocita barem jedanput na mjesec. Češće praćenje treba razmotriti tijekom prva tri ciklusa kako je navedeno u sažetku opisa svojstava lenalidomida. Trombocitopenija se može zbrinuti prilagodbama doze (vidjeti dio 4.2) i transfuzijama trombocita prema standardnim medicinskim smjernicama.
Gastrointestinalne toksičnosti
Dijareja, konstipacija, mučnina i povraćanje koji povremeno zahtijevaju primjenu antiemetika i lijekova protiv dijareje te potpornu skrb zabilježeni su pri primjeni iksazomiba (vidjeti dio 4.8). Dozu treba prilagoditi za teške (3. – 4. stupnja) simptome (vidjeti dio 4.2). U slučaju teških gastrointestinalnih događaja, preporučuje se praćenje razine serumskog kalija.
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija zabilježena je pri primjeni iksazomiba (vidjeti dio 4.8). Bolesnika je potrebno nadzirati za simptome periferne neuropatije. U bolesnika u kojih se pojavi nova ili se pogorša postojeća periferna neuropatija može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Periferni edem
Periferni edem zabilježen je pri primjeni iksazomiba (vidjeti dio 4.8). U bolesnika je potrebno procijeniti podležeće uzroke i po potrebi pružiti potpornu skrb. Potrebno je prilagoditi dozu deksametazona u skladu s njegovim sažetkom opisa svojstava lijeka ili iksazomiba u skladu s uputama za simptome 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.2).
Kožne reakcije
Osip je zabilježen pri primjeni iksazomiba (vidjeti dio 4.8). Osip treba liječiti potpornom skrbi ili prilagodbom doze ako se radi o osipu 2. ili višeg stupnja (vidjeti dio 4.2). Rijetko su prijavljene teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), povezane s liječenjem iksazomibom, koje mogu biti opasne za život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8).
U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno obavijestiti o znakovima i simptomima kožnih reakcija te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah obustaviti primjenu iksazomiba i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno).
Ako je bolesnik razvio ozbiljnu reakciju kao što su SJS ili TEN tijekom primjene iksazomiba, liječenje iksazomibom ne smije se u tog bolesnika ponovno započeti ni u kojem trenutku.
Trombotička mikroangiopatija
Slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), uključujući trombotičku trombocitopeničnu purpuru / hemolitičko-uremijski sindrom (TTP/HUS), zabilježeni su u bolesnika koji su primali iksazomib. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Potrebno je pratiti znakove i simptome trombotičke mikroangiopatije. Ako se posumnja na dijagnozu, prekinite primjenu iksazomiba i procijenite bolesnika za moguću trombotičku mikroangiopatiju. Ako se dijagnoza trombotičke mikroangiopatije isključi, može se ponovno započeti s primjenom iksazomiba. Sigurnost ponovne primjene iksazomiba u bolesnika koji su prethodno bolovali od TMA-e nije poznata.
Hepatotoksičnost
Pri primjeni iksazomiba manje često zabilježeni su oštećenje jetre uzrokovano lijekom, hepatocelularno oštećenje, hepatička steatoza, kolestatski hepatitis i hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.8). Potrebno je redovito nadzirati jetrene enzime i prilagoditi dozu za simptome 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.2).
Trudnoća
Žene trebaju izbjegavati trudnoću dok se liječe iksazomibom. Ako se iksazomib koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme terapije iksazomibom, bolesnicu treba obavijestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus.
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visoko djelotvornu kontracepciju za vrijeme primjene iksazomiba i tijekom 90 dana nakon prekida terapije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). Žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversibile encephalopathy syndrome, PRES) u bolesnika koji su uzimali iksazomib. PRES je rijetki, reverzibilni neurološki poremećaj koje se manifestira napadajima, hipertenzijom, glavoboljom, promijenjenim stanjem svijesti, te smetnjama vida. Za potvrdu dijagnoze koriste se slikovne pretrage mozga, po mogućnosti magnetska rezonanca. U bolesnika u kojih se razvije PRES, liječenje iksazomibom treba prekinuti.
Jaki induktori CYP3A
Jaki induktori mogu smanjiti djelotvornost iksazomiba pa stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih induktora CYP3A poput karbamazepina, fenitoina, rifampicina i gospine trave (Hypericum perforatum) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2). Potrebno je pažljivo nadzirati kontrolu bolesti ako se ne može izbjeći istodobna primjena jakih induktora CYP3A.
Farmakokinetičke interakcije
Inhibitori CYP enzima
Istodobna primjena iksazomiba s klaritromicinom, jakim inhibitorom CYP3A enzima, nije uzrokovala klinički značajnu promjenu u sistemskoj izloženosti iksazomibu. Cmax iksazomiba smanjen je za 4 %, a AUC se povećao za 11 %. Stoga nije potrebna prilagodba doze iksazomiba uz istodobnu primjenu jakih CYP3A inhibitora.
Istodobna primjena iksazomiba s jakim inhibitorima CYP1A2 nije uzrokovala klinički značajnu promjenu u sistemskoj izloženosti iksazomibu na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike. Stoga nije potrebna prilagodba doze iksazomiba uz istodobnu primjenu jakih CYP1A2 inhibitora.
Induktori CYP enzima
Istodobna primjena iksazomiba s rifampicinom smanjila je Cmax iksazomiba za 54 % i AUC za 74 %.
Stoga se ne preporučuje istodobna primjena jakih induktora CYP3A s iksazomibom (vidjeti dio 4.4).
Učinak iksazomiba na druge lijekove
Iksazomib nije reverzibilni ili o vremenu ovisan inhibitor enzima CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4/5. Iksazomib nije inducirao aktivnost CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 ili razine odgovarajućih imunoreaktivnih proteina. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije lijekova putem inhibicije ili indukcije CYP enzima.
Interakcije posredovane prijenosnicima
Iksazomib je supstrat niskog afiniteta za P-glikoprotein. Iksazomib nije supstrat za BCRP, MRP2 ili jetrene OATP-ove. Iksazomib nije inhibitor prijenosnika P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2-K. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije lijekova posredovane prijenosnicima.
Oralni kontraceptivi
Kada se iksazomib primjenjuje zajedno s deksametazonom, za koji je poznato da je slabi do umjereno jaki induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i prijenosnika, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene djelotvornosti oralnih kontraceptiva. Žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije.
Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, proučite sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove za dodatne informacije o plodnosti, trudnoći i dojenju.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Muški i ženski bolesnici reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvorne kontracepcijske mjere tijekom i 90 dana nakon liječenja. Ne preporučuje se primjena iksazomiba u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Kada se iksazomib primjenjuje zajedno s deksametazonom, za koji je poznato da je slabi do umjereno jaki induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i prijenosnika, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene djelotvornosti oralnih kontraceptiva. Stoga žene koje koriste oralne hormonske kontraceptive trebaju dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije.
Trudnoća
Iksazomib se ne preporučuje tijekom trudnoće jer može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje kod trudnica. Stoga žene trebaju izbjegavati trudnoću dok se liječe iksazomibom.
Nema podataka o primjeni iksazomiba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Iksazomib se daje u kombinaciji s lenalidomidom. Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata djelatna tvar s teratogenim učinkom na ljude koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije. Ako se lenalidomid uzima tijekom trudnoće očekuje se teratogeni učinak na ljude. Za sve bolesnike moraju biti ispunjeni uvjeti Programa sprečavanja trudnoće za lenalidomid, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica ne može zanijeti. Pogledajte važeći sažetak opisa svojstava lijeka za lenalidomid.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se iksazomib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Nisu dostupni podaci za životinje. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče, stoga dojenje treba prekinuti.
Iksazomib će se davati u kombinaciji s lenalidomidom i dojenje treba prekinuti zbog primjene lenalidomida.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja utjecaja iksazomiba na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Iksazomib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U kliničkim ispitivanjima uočeni su umor i omaglica. Bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako iskuse ijedan od tih simptoma.
Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, proučite sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove za dodatne nuspojave.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil lijeka NINLARO temelji se na do sada dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalosti nuspojava opisanih u nastavku i u tablici 3 utvrđene su na temelju podataka generiranih iz kliničkih ispitivanja.
Osim ako nije drugačije navedeno, u nastavku su prikazani objedinjeni podaci o sigurnosti iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n = 720) i dvostruko slijepog, placebom kontroliranog nastavka ispitivanja C16010 u Kini (n = 115). Najčešće zabilježene nuspojave (≥ 20 %) među 418 bolesnika koji su primali iksazomib i 417 bolesnika koji su primali placebo bile su dijareja (47 % naspram 38 %), trombocitopenija (41 % naspram 24 %), neutropenija (37 % naspram 36 %), konstipacija (31 % naspram 24 %), infekcija gornjih dišnih putova (28 % naspram 24 %), periferna neuropatija (28 % naspram 22 %), mučnina (28 % naspram 20 %), bol u leđima (25 % naspram 21 %), osip (25 % naspram 15 %), periferni edem (24 % naspram 19 %), povraćanje (23 % naspram 12 %) i bronhitis (20 % naspram 15 %). Ozbiljne nuspojave prijavljene u ≥ 2 % bolesnika uključivale su dijareju (3 %), trombocitopeniju (2 %) i bronhitis (2 %).
Tablični popis nuspojava
Sljedeća konvencija je korištena za klasifikaciju učestalosti nuspojava: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake klasifikacije organskih sustava, nuspojave su poredane po učestalosti, pri čemu su najčešće navedene na prvom mjestu. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene slijedom smanjenja ozbiljnosti.
Tablica 3: Nuspojave u bolesnika liječenih iksazomibom u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (svi stupnjevi, 3. stupanj i 4. stupanj)
| Klasifikacija organskih sustava / Nuspojava | Nuspojave (svi stupnjevi) | Nuspojave 3. stupnja | Nuspojave4. stupnja |
| Infekcije i infestacije | |||
| Infekcija gornjeg dišnogtrakta | Vrlo često | Često | |
| Bronhitis | Vrlo često | Često | |
| Herpes zoster | Često | Često | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Trombocitopenija* | Vrlo često | Vrlo često | Često |
| Neutropenija* | Vrlo često | Vrlo često | Često |
| Trombotička mikroangiopatija | Rijetko | Rijetko | |
| Trombotička trombocitopeničnapurpura† | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| Poremećaji imunosnog sustava | |||
| Anafilaktična reakcija† | Rijetko | Vrlo rijetko | Vrlo rijetko |
| Angioedem† | Rijetko | Rijetko | |
| Klasifikacija organskih sustava / Nuspojava | Nuspojave (svi stupnjevi) | Nuspojave 3. stupnja | Nuspojave4. stupnja |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Sindrom lize tumora† | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Periferne neuropatije* | Vrlo često | Često | |
| Poremećaji posteriorne reverzibilneencefalopatije*† | Rijetko | Rijetko | Rijetko |
| Transverzalni mijelitis† | Rijetko | Rijetko | |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Dijareja | Vrlo često | Često | |
| Konstipacija | Vrlo često | Manje često | |
| Mučnina | Vrlo često | Često | |
| Povraćanje | Vrlo često | Manje često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Osip* | Vrlo često | Često | |
| Stevens-Johnsonov sindrom† | Rijetko | Rijetko | |
| Akutna febrilna neutrofilna dermatoza | Rijetko | Rijetko | |
| Toksična epidermalna nekroliza† | Rijetko | Rijetko | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Bol u leđima | Vrlo često | Manje često | |
| Artralgija | Vrlo često | Često | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| Periferni edem | Vrlo često | Često | |
| Pireksija | Vrlo često | Manje često | |
*Prikazuje grupiranje preporučenih pojmova
†Zabilježeno izvan ispitivanja faze 3
Opis odabranih nuspojava
Prekidi terapije
Za svaku nuspojavu prekinuta je primjena jednog ili više od predmetnih triju lijekova u ≤ 3 %
bolesnika na režimu iksazomibom.
Trombocitopenija
Dva posto bolesnika i u skupini koja je primala iksazomib i u onoj koja je primala placebo imali su tijekom terapije broj trombocita ≤ 10 000/mm3. Manje od 1 % bolesnika u oba režima imalo je tijekom liječenja broj trombocita ≤ 5000/mm3. Trombocitopenija je bila uzrok prekida jednog ili više od predmetnih triju lijekova u 2 % bolesnika koji su uzimali iksazomib i 3 % bolesnika koji su uzimali placebo. Trombocitopenija nije uzrokovala porast u hemoragijskim događajima ili transfuzijama trombocita.
Gastrointestinalne toksičnosti
Dijareja je bila uzrokom prekida jednog ili više od predmetnih triju lijekova u 2 % bolesnika koji su uzimali iksazomib i 1 % bolesnika koji su uzimali placebo.
Osip
Osip se pojavio u 25 % bolesnika koji su uzimali iksazomib u usporedbi s 15 % bolesnika koji su uzimali placebo. Najčešći tip osipa zabilježen u oba režima bili su makulopapularni i makularni osip. Osip 3. stupnja pojavio se u 3 % bolesnika koji su uzimali iksazomib u usporedbi s 2 % bolesnika koji su uzimali placebo. Osip je rezultirao prekidom jednog ili više od predmetnih triju lijekova u < 1 % bolesnika u oba režima.
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija pojavila se u 28 % bolesnika koji su uzimali iksazomib u usporedbi sa 22 % bolesnika koji su uzimali placebo. Nuspojave periferne neuropatije 3. stupnja zabilježene su u 2 % bolesnika koji su uzimali iksazomib, u usporedbi s 1 % bolesnika koji su uzimali placebo. Najčešće prijavljena nuspojava bila je periferna senzorna neuropatija (21 % i 15 % u skupinama koje su primale iksazomib, odnosno placebo). Periferna motorička neuropatija nije često zabilježena ni u jednom režimu (< 1 %). Periferna neuropatija rezultirala je prekidom jednog ili više od predmetnih triju lijekova u 3 % bolesnika koji su primali iksazomib, u usporedbi s < 1 % bolesnika koji su primali placebo.
Poremećaji oka
Poremećaji oka prijavljivani su korištenjem brojnih različitih preporučenih pojmova, no učestalost je ukupno iznosila 34 % u bolesnika na režimu s iksazomibom i 28 % u bolesnika na režimu s placebom. Najčešće nuspojave bile su zamućenje vida (6 % u režimu s iksazomibom i 5 % u režimu s placebom), suhoća oka (6 % u režimu iksazomibom i 1 % u režimu s placebom), konjunktivitis (8 % u režimu s iksazomibom i 2 % u režimu s placebom) i katarakta (13 % u režimu s iksazomibom i 17 % u režimu s placebom). Nuspojave 3. stupnja prijavljene su za 6 % bolesnika u režimu s iksazomibom i 8 % bolesnika na režimu s placebom.
Druge nuspojave
Prema objedinjenim podacima iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n = 720) i dvostruko slijepog placebom kontroliranog nastavka ispitivanja C16010 u Kini (n = 115), stopa pojavnosti sljedećih nuspojava bila je slična kod bolesnika koji su uzimali iksazomib i bolesnika koji su uzimali placebo: umor (28 % naspram 26 %), smanjen apetit (13 % naspram 11 %), hipotenzija (5 % naspram 4 %), zatajenje srca† (5 % oba režima), aritmija† (17 % naspram 16 %) i oštećenje jetre uključujući promjene u razinama enzima† (11 % naspram 9 %).
Učestalost događaja teške hipokalemije (3. – 4. stupnja) bila je veća kod bolesnika koji su uzimali iksazomib (7 %) nego kod bolesnika koji su uzimali placebo (2 %).
U bolesnika koji su primali kombinaciju iksazomiba, lenalidomida i deksametazona rijetko su zabilježene gljivična i virusna pneumonija koje su rezultirale smrtnim ishodom.
†Standardizirani MedDRA upiti (engl. Standardised MedDRA Queries, SMQ)
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje je zabilježeno u bolesnika koji su uzimali NINLARO. Simptomi predoziranja uglavnom su u skladu s poznatim rizicima lijeka NINLARO (vidjeti dio 4.8). Predoziranje dozom od 12 mg
(uzetom odjednom) rezultiralo je ozbiljnim štetnim događajima, kao što su teška mučnina, aspiracijska pneumonija, zatajenje više organa i smrt.
Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje iksazomibom. U slučaju predoziranja pažljivo nadzirite bolesnika na pojavu nuspojava (vidjeti dio 4.8) i osigurajte odgovarajuću potpornu skrb. Iksazomib se ne uklanja dijalizom (vidjeti dio 5.2).
Predoziranja su bila najčešća u bolesnika koji su započinjali liječenje lijekom NINLARO. S bolesnicima koji započinju liječenje treba razgovarati o važnosti pažljivog pridržavanja svih uputa o doziranju. Uputite bolesnike da uzimaju preporučenu dozu prema uputama jer je predoziranje dovelo do smrti.
Farmakološka svojstva - NINLARO 3 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XG03 Mehanizam djelovanja
Iksazomibcitrat je predlijek koji se u fiziološkim uvjetima brzo hidrolizira u svoj biološki aktivni oblik, iksazomib.
Iksazomib je oralni, visoko selektivni i reverzibilni inhibitor proteasoma. Iksazomib se preferencijalno veže i inhibira kimotripsinu nalik aktivnost beta 5 podjedinice proteasoma 20S.
Iksazomib je in vitro inducirao apoptozu nekoliko tipova tumorskih stanica. Iksazomib je in vitro iskazao citotoksičnost protiv stanica mijeloma bolesnika s relapsom nakon višestrukih prethodnih terapija, uključujući bortezomib, lenalidomid i deksametazon. Kombinacija iksazomiba i lenalidomida dokazala je sinergističke citotoksične učinke u staničnim linijama multiplog mijeloma. In vivo je iksazomib pokazao antitumorsku aktivnost u različitim tumorskim modelima ksenografta uključujući modele multiplog mijeloma. In vitro je iksazomib utjecao na vrste stanica nađene u mikrookolini koštane srži uključujući stanice vaskularnog endotela, osteoklaste i osteoblaste.
Elektrofiziologija srca
Na temelju rezultata analize farmakokinetičkih i farmakodinamičkih podataka 245 bolesnika, klinički relevantna izloženost iksazomibu ne dovodi do produljenja QTc intervala. Pri dozi od 4 mg, srednja promjena od početnog QTcF-a procijenjena je iz analize temeljene na modelu na 0,07 ms (90 %
CI; -0,22, 0,36). Nije bilo primjetne povezanosti između koncentracije iksazomiba i RR intervala, što ukazuje da iksazomib nema klinički značajan utjecaj na srčani ritam.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost iksazomiba u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom procijenjene su u međunarodnom randomiziranom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju superiornosti faze 3 (C16010) u bolesnika s recidivirajućim i/ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Ukupno 722 bolesnika (populacija bolesnika s namjerom liječenja [ITT]) randomizirano je u omjeru 1:1 kako bi primali ili kombinaciju iksazomiba, lenalidomida i deksametazona (n = 360; režim s iksazomibom) ili placebo, lenalidomid i deksametazon (n = 362; režim s placebom) sve do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su multipli mijelom koji je bio refraktoran, uključujući i primarno refraktoran, bio u relapsu nakon prethodne terapije ili je bio u relapsu i refraktoran na bilo koju prethodnu terapiju. Za uključivanje su bili primjereni bolesnici koji su prije napredovanja bolesti mijenjali terapiju, kao i oni s kontroliranim kardiovaskularnim stanjima. Ispitivanje faze 3 isključilo je bolesnike koji su bili refraktorni na lenalidomid ili inhibitore proteasoma, te bolesnike
koji su primili više od tri prethodne terapije. Za svrhu ovog ispitivanja refraktorna bolest bila je definirana kao napredovanje bolesti tijekom liječenja ili napredovanje unutar 60 dana od zadnje doze lenalidomida ili inhibitora proteasoma. S obzirom da su podaci za ove bolesnike ograničeni, preporučuje se pažljiva procjena odnosa rizika i koristi prije početka terapije iksazomibom.
Tromboprofilaksa je bila preporučena za sve bolesnike u obje terapijske skupine u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka za lenalidomid. Konkomitantni lijekovi poput antiemetika, antivirusnih lijekova i antihistaminika davani su bolesnicima prema odluci liječnika kao profilaksa i/ili simptomatska terapija.
Bolesnici su primali iksazomib 4 mg ili placebo na 1., 8. i 15. dan, plus lenalidomid (25 mg) od 1. do
21. dana i deksametazon (40 mg) na 1., 8., 15. te 22. dan 28-dnevnog ciklusa. Bolesnici s oštećenjem bubrega primali su početnu dozu lenalidomida u skladu s njegovim sažetkom opisa svojstava lijeka. Liječenje je nastavljeno do napredovanja bolesti ili do neprihvatljivih toksičnosti.
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uravnotežene i usporedive između ispitivanih režima. Medijan dobi iznosio je 66 godina, u rasponu od 38 do 91 godina; 58 % bolesnika bilo je starije od 65 godina. Pedeset i sedam posto bolesnika bili su muškarci. Osamdeset i pet posto ispitanika bilo je bijele rase, 9 % azijske i 2 % crne rase. Devedeset i tri posto bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 0 – 1, a 12 % imalo je početni ISS stadij III bolesti (n = 90). Dvadeset i pet posto bolesnika imalo je klirens kreatinina < 60 ml/min. Dvadeset i tri posto bolesnika imalo je bolest lakih lanaca, a 12 % bolesnika imalo je bolest koja se mogla dokazati samo mjerenjem slobodnih lakih lanaca. Devetnaest posto imalo je citogenetičke abnormalnosti visokog rizika (del[17], t[4;14], t[14;16]) n = 137), 10% del(17) (n = 69), a 34% amplifikaciju lq (1q21) (n = 247). Bolesnici su primili jednu do 3 prethodne terapije (medijan 1) uključujući prethodnu terapiju bortezomibom (69 %), karfilzomibom (< 1 %), talidomidom (45 %), lenalidomidom (12 %), melfalanom (81 %). Pedeset i sedam posto bolesnika podvrgnulo se prethodnoj transplantaciji matičnih stanica. Sedamdeset i sedam posto bolesnika recidiviralo je nakon prethodnih terapija, a
11 % njih bilo je refraktorno na prethodne terapije. Primarno refraktorna bolest, definirana kao najbolji odgovor stabilne bolesti ili napredovanje bolesti na svim prethodnim terapijama, dokumentirana je u 6 % bolesnika.
Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez napredovanja bolesti (engl. progression free survival, PFS) u skladu s konsenzusom Međunarodne radne skupine za mijelom iz 2011. godine o uniformnim kriterijima odgovora i prema procjeni nezavisnog povjerenstva za procjenu koje je pregledalo maskirane rezultate središnjeg laboratorija. Odgovor je procjenjivan svaka 4 tjedna do napredovanja bolesti. Na primarnoj analizi (medijan praćenja do 14,7 mjeseci, a medijan broja ciklusa 13), PFS rezultati bili su statistički značajno različiti između liječenih skupina. Rezultati za PFS sažeti su u tablici 4 i na slici 1. Poboljšanje PFS-a u režimu s iksazomibom potkrijepljeno je poboljšanjem stope ukupnog odgovora.
Tablica 4: Rezultati za preživljenje bez napredovanja bolesti (PFS) i odgovor u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih iksazomibom ili placebom u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (populacija bolesnika s namjerom liječenja, primarna analiza)
| iksazomib + lenalidomid i deksametazon(n = 360) | placebo + lenalidomid i deksametazon(n = 362) | |
| Preživljenje bez napredovanja bolesti | ||
| Događaji, n (%) | 129 (36) | 157 (43) |
| Medijan (mjeseci) | 20,6 | 14,7 |
| p-vrijednost* | 0,012 | |
| Omjer hazarda† (95 % CI) | 0,74(0,59; 0,94) | |
| Stopa ukupnog odgovora‡, n (%) (ORR) | 282 (78,3) | 259 (71,5) |
| Kategorija odgovora, n (%) | ||
| Potpuni odgovor (CR) | 42 (11,7) | 24 (6,6) |
| Vrlo dobar djelomični odgovor (VGPR) | 131 (36,4) | 117 (32,3) |
| Djelomični odgovor (PR) | 109 (30,3) | 118 (32,6) |
| Vrijeme do odgovora, mjeseci | ||
| Medijan | 1,1 | 1,9 |
| Trajanje odgovora§, mjeseci | ||
| Medijan | 20,5 | 15,0 |
*p-vrijednost se temelji na stratificiranom log-rang testu.
†Procjena omjera hazarda temelji se na Coxovom regresijskom modelu proporcionalnog hazarda. Omjer hazarda manji od 1 ukazuje na prednost terapijskog režima iksazomibom.
‡ORR = CR+VGPR+PR
§Na temelju bolesnika koji su reagirali na terapiju u populaciji kod koje je moguće procijeniti odgovor
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez napredovanja bolesti u populaciji bolesnika s namjerom liječenja (primarna analiza)
Druga, neinferentna analiza PSF-a provedena je s medijanom praćenja od 23 mjeseca. U toj analizi procijenjeni medijan PFS-a iznosio je 20 mjeseci u skupini koja je bila na terapijskom režimu s iksazomibom te 15,9 mjeseci u skupini na terapijskom režimu s placebom) (HR = 0,82 [95 % CI (0,67; 1,0)]) u populaciji s namjerom liječenja. Za bolesnike koji su ranije primili jednu terapiju, medijan PFS-a bio je 18,7 mjeseci u režimu s iksazomibom i 17,6 mjeseci u skupini s placebo režimom
(HR = 0,99). Bolesnicima koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, PFS je bio 22,0 mjeseca u režimu s iksazomibom i 13,0 mjeseci u skupini na režimu s placebom (HR = 0,62).
U konačnoj analizi ukupnog preživljenja s medijanom trajanja praćenja od oko 85 mjeseci, medijan ukupnog preživljenja populacije s namjerom liječenja iznosio je 53,6 mjeseci za bolesnike na terapijskom režimu s iksazomibom i 51,6 mjeseci za bolesnike u režimu s placebom (HR = 0,94 [95 % CI: 0,78; 1,13; p = 0,495]). U bolesnika koji su prethodno primili jednu terapiju, medijan ukupnog preživljenja bio je 54,3 mjeseca u skupini na režimu s iksazomibom i 58,3 mjeseci u skupini na režimu s placebom (HR = 1,02 [95 % CI: 0,80; 1,29]). U bolesnika koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, medijan ukupnog preživljenja bio je 53,0 mjeseci u skupini na režimu s iksazomibom i 43,0 mjeseci u skupini na režimu s placebom (HR = 0,85 [95 % CI: 0,64; 1,11]).
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 provedeno je u Kini
(n = 115), sa sličnim dizajnom i uključnim kriterijima. Mnogi bolesnici uključeni u ispitivanje imali su
uznapredovalu bolest Durie-Salmon stadija III (69 %) pri početnoj dijagnozi i povijest liječenja u kojem su primili najmanje 2 prethodne terapije (60 %), uz refraktornost na talidomid (63 %). U primarnoj analizi (medijan praćenja od 8 mjeseci i medijan od 6 ciklusa) medijan PFS-a iznosio je 6,7 mjeseci u režimu s iksazomibom, u usporedbi s 4 mjeseca u režimu s placebom
(p-vrijednost = 0,035, HR = 0,60). U konačnoj analizi ukupnog preživljenja (OS) pri medijanu praćenja od 19,8 mjeseci, OS se poboljšao u bolesnika liječenih u režimu s iksazomibom u usporedbi s režimom placeba (p-vrijednost = 0,0014, HR = 0,42 [95 % CI: 0,242; 0,726]).
Kako je multipli mijelom heterogena bolest, korist liječenja može se razlikovati među podskupinama u ispitivanju faze 3 (C16010) (vidjeti sliku 2).
Slika 2: Forestova krivulja preživljenja bez napredovanja bolesti u podskupinama
U ispitivanju faze 3 (C16010), 10 bolesnika (5 u svakom režimu liječenja) na početku je imalo teško oštećenje funkcije bubrega. Od 5 bolesnika na režimu s iksazomibom, jedan je bolesnik imao potvrđen djelomični odgovor, a njih 3 potvrđenu stabilnu bolest (međutim, 2 su bili nepotvrđeni djelomični odgovori i 1 je bio nepotvrđen vrlo dobar djelomični odgovor). Od 5 bolesnika na režimu s placebom 2 su imala potvrđen vrlo dobar djelomični odgovor.
Kvaliteta života prema procjeni ljestvica za ocjenu općeg zdravstvenog stanja (EORTC QLQ-C30 i MY-20) održana je tijekom terapije i bila je slična u oba režima liječenja u ispitivanju faze 3 (C16010).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja iksazomiba u svim podskupinama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene vršne koncentracije iksazomiba u plazmi postignute su približno sat vremena nakon doziranja. Prosječna apsolutna bioraspoloživost kod peroralne primjene je 58 %. AUC iksazomiba raste proporcionalno s dozom u rasponu doza od 0,2 do 10,6 mg.
Primjena uz obrok s visokim sadržajem masti smanjilo je AUC iksazomiba za 28 % u usporedbi s primjenom lijeka ujutro natašte (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Iksazomib je 99 % vezan za proteine plazme i distribuira se u eritrocite s omjerom AUC krv/plazma od 10. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 543 l.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene radiooznačene doze, 70 % ukupnog materijala povezanog s lijekom u plazmi sastojalo se od iksazomiba. Očekuje se da će metabolizam putem više CYP enzima i ne-CYP proteina biti glavni mehanizam eliminacije za iksazomib. Pri klinički značajnim koncentracijama iksazomiba, in vitro ispitivanja koristeći izoenzime citokroma P450 eksprimirane iz ljudske cDNA ukazuju da nijedan specifični CYP izoenzim ne pridonosi pretežno metabolizmu iksazomiba i da
ne-CYP proteini pridonose ukupnom metabolizmu. Pri koncentracijama koje premašuju one uočene klinički, iksazomib se metabolizira putem više CYP izooblika s procijenjenim relativnim doprinosima za 3A4 (42,3 %), 1A2 (26,1 %), 2B6 (16,0 %), 2C8 (6,0 %), 2D6 (4,8 %), 2C19 (4,8 %) i 2C9
(< 1 %).
Eliminacija
Iksazomib iskazuje multieksponencijalni profil dispozicije. Na temelju analize populacijske farmakokinetike, sistemski klirens (CL) iznosio je približno 1,86 l/h s interindividualnom varijabilnosti od 44 %. Terminalni poluvijek (t1/2) iksazomiba iznosio je 9,5 dana. Približno dvostruka akumulacija u AUC-u uočena je s tjednim peroralnim doziranjem na 15. dan.
Izlučivanje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze 14C-iksazomiba kod 5 bolesnika s uznapredovalim rakom, 62 % primijenjene radioaktivnosti izlučilo se u urinu, a 22 % u fecesu. Nepromijenjeni iksazomib sačinjavao je < 3,5 % primijenjene doze pronađene u mokraći.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika iksazomiba slična je u bolesnika s normalnom funkcijom jetre i u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1 – 1,5 x GGN te bilo koja vrijednost AST) na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike.
Farmakokinetika iksazomiba okarakterizirana je u bolesnika s normalnom funkcijom jetre pri dozi od
4 mg (n = 12), u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 2,3 mg (ukupni bilirubin
-
1,5 – 3 x GGN, n = 13) ili teškim oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 1,5 mg (ukupni bilirubin
-
3 x GGN, n = 18). AUC nevezane frakcije lijeka normaliziran za dozu bio je 27 % viši u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika iksazomiba slična je u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min) na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike.
Farmakokinetika iksazomiba okarakterizirana je pri dozi od 3 mg u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 90 ml/min, n = 18), u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min, n = 14) ili u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti koji zahtijeva dijalizu (n = 6). AUC nevezane frakcije lijeka bio je 38 % viši u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti koji zahtjeva dijalizu u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Koncentracije iksazomiba prije ulaska i nakon izlaska krvi iz dijalizatora, izmjerene tijekom postupka hemodijalize bile su slične, ukazujući na to da se iksazomib ne može dijalizirati (vidjeti dio 4.2).
Dob, spol, rasa
Nije bilo klinički značajnog učinka dobi (23 – 91 godina), spola, površine tijela (1,2 – 2,7 m2) ili rase na klirens iksazomiba na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike. Srednja vrijednost AUC-a bila je za 35 % viša u azijskih bolesnika; međutim, postojalo je preklapanje u AUC iksazomiba u bolesnika bijele i azijske rase.
Farmaceutski podaci - NINLARO 3 mg
NINLARO 2,3 mg tvrde kapsule
Sadržaj kapsule
celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat
talk
Ovojnica kapsule
želatina
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)
Tinta za označavanje
šelak propilenglikol kalijev hidroksid
željezov oksid, crni (E172)
NINLARO 3 mg tvrde kapsule
Sadržaj kapsule
celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat
talk
Ovojnica kapsule
želatina
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crni (E172)
Tinta za označavanje
šelak propilenglikol kalijev hidroksid
željezov oksid, crni (E172)
NINLARO 4 mg tvrde kapsule
Sadržaj kapsule
celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat
talk
Ovojnica kapsule
želatina
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Tinta za označavanje
šelak propilenglikol kalijev hidroksid
željezov oksid, crni (E172)
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
PVC-aluminij/aluminij blister koji sadrži tri kapsule, zalijepljen unutar ovitka. Kartonska kutija sadrži jedan ovitak s blisterom.
i druga rukovanja lijekom
Iksazomib je citotoksičan. Kapsula se ne smije vaditi iz pakiranja sve do same primjene. Kapsule se ne smiju otvarati niti lomiti. Potrebno je izbjegavati izravan doticaj sa sadržajem kapsule. U slučaju loma kapsule, pri čišćenju treba paziti da se ne podiže prašina. U slučaju doticaja s lijekom, kožu temeljito operite vodom i sapunom.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.