Lijek Myalepta indiciran je kao dodatak dijeti kao nadomjesna terapija za liječenje komplikacija deficijencije leptina u bolesnika s lipodistrofijom (LD):

• s potvrđenim urođenim generaliziranim LD-om (Berardinelli-Seip sindrom) ili stečenim generaliziranim LD-om (Lawrence sindrom), u odraslih i djece u dobi od 2 i više godina

• s potvrđenim obiteljskim parcijalnim ili stečenim parcijalnim LD-om (Barraquer-Simons sindrom), u odraslih i djece u dobi od 12 i više godina u kojih standardna liječenja nisu postigla odgovarajuću metaboličku kontrolu.

Liječenje treba započeti i pratiti zdravstveni radnik iskusan u dijagnosticiranju i zbrinjavanju metaboličkih poremećaja.

Doziranje

Preporučena dnevna doza metreleptina temelji se na tjelesnoj težini prema prikazu u Tablici 1.

Kako bi se osiguralo da bolesnici i njegovatelji razumiju koja je ispravna doza koju treba ubrizgati, liječnik mora propisati odgovarajuću dozu izraženu i u miligramima i volumen u mililitrima. Radi izbjegavanja medikacijskih pogrešaka uključujući predoziranje, potrebno je pridržavati se smjernica za izračun i prilagodbu doze navedenih u nastavku. Tijekom primjene lijeka Myalepta preporučuje se provjera bolesnikove tehnike samoprimjene svakih 6 mjeseci.

Za izračun doze uvijek treba koristiti stvarnu tjelesnu težinu u trenutku početka liječenja.

Tablica 1. Preporučena doza metreleptina

Prilagodbe doze

Na temelju kliničkog odgovora (npr. neodgovarajuća metabolička kontrola) ili drugih razmatranja (npr. problemi nepodnošljivosti, pretjerani gubitak težine, posebno u pedijatrijskih bolesnika) doza se može smanjiti ili povećati do najviše doze navedene u Tablici 1. Najviša podnošljiva doza može biti manja od najviše dnevne doze navedene u Tablici 1, kako to pokazuje pretjerani gubitak težine, čak i ako je metabolički odgovor nepotpun.

Minimalni klinički odgovor definira se najmanje kao:

• 0,5% smanjenje HbA1c i/ili 25% smanjenje potrebe za inzulinom i/ili

• 15% smanjenje triglicerida (TG-a)

  Ako se ne bilježi klinički odgovor nakon 6 mjeseci liječenja, liječnik treba provjeriti pridržava li se bolesnik ispravnog načina primjene lijeka te prima li bolesnik ispravnu dozu i pridržava li se dijete. Prije ukidanja lijeka treba razmotriti povećanje doze.

  Povećanja doze metreleptina u odraslih i djece na temelju nepotpunog kliničkog odgovora mogu se razmotriti nakon minimalno 6 mjeseci liječenja, omogućavajući smanjivanje doze istodobno primijenjenog inzulina, oralnih antidijabetičkih lijekova i/ili smanjivanje doze lijeka koji snižava razinu lipida.

  Smanjenje HbA1c i TG-a ne mora se nužno manifestirati u djece jer metaboličke abnormalnosti ne moraju biti prisutne na početku liječenja. Očekuje se da će većini djece biti potrebno povećati dozu po kg, posebno kad uđu u pubertet. Moguća je pojava povećanih abnormalnosti vrijednosti TG i HbA1c, što može zahtijevati povećanje doze. Prilagodbe doze u djece s metaboličkim abnormalnostima prvenstveno treba vršiti u skladu s promjenom težine.

  Doza se ne smije povećavati češće od svaka 4 tjedna. Smanjenja doze na temelju gubitka težine mogu se uvoditi tjedno.

  U bolesnika liječenih lijekom Myalepta koji uzimaju antidijabetičke lijekove postoji rizik od hipoglikemije. U početnoj fazi liječenja mogu biti potrebna velika smanjenja doze, od 50% ili više od početnih potreba za inzulinom. Nakon stabiliziranja potreba za inzulinom, u nekih bolesnika mogu biti potrebne prilagodbe doza drugih antidijabetičkih lijekova kako bi se minimizirao rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

  Obustava primjene lijeka u bolesnika s rizikom od pankreatitisa

  Kad se obustavlja primjena lijeka Myalepta u bolesnika s rizičnim čimbenicima za pankreatitis (npr. povijest pankreatitisa, teška hipertrigliceridemija), preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom dvotjednog razdoblja uz dijetu s niskim udjelom masti. Tijekom postupnog smanjenja pratite razine triglicerida i po potrebi razmotrite uvođenje ili prilagodbu doze lijekova za snižavanje razine lipida. U slučaju pojave znakova i/ili simptoma konzistentnih s pankreatitisom potrebno je obaviti odgovarajuću kliničku procjenu (vidjeti dio 4.4).

  Propuštena doza

  Ako bolesnik propusti dozu, dozu je potrebno primijeniti čim se uoči propust, a sljedećeg dana potrebno je nastaviti s normalnim doziranjem.

  Posebne populacije

  Starije osobe

  Klinička ispitivanja metreleptina nisu uključivala dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih da bi se moglo utvrditi odgovaraju li na lijek drukčije od mlađih bolesnika. U starijih bolesnika općenito treba biti oprezan s odabirom i promjenom doze, iako nema preporuka za neku određenu prilagodbu doze.

  Oštećenje funkcije bubrega i jetre

  Metreleptin nije ispitivan u bolesnika s oštećenjima bubrežne ili jetrene funkcije. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i djelotvornost metreleptina u djece u dobi od 0 do 2 godine s generaliziranim LD-om i u djece u dobi od 0 do 12 godina s parcijalnim LD-om nisu još ustanovljene. Za djecu, posebice mlađu od 6 godina s generaliziranim LD-om, dostupni su vrlo ograničeni podaci.

  Način primjene

  Supkutano.

  Zdravstveni radnici trebaju podučiti bolesnike i njegovatelje o rekonstituiranju lijeka i pravilnoj tehnici potkožnog injiciranja kako bi se izbjeglo intramuskularno injiciranje u bolesnika s minimalnim potkožnim adipoznim tkivom.

  Prvu dozu lijeka bolesnici i/ili njegovatelji trebaju pripremiti i primijeniti pod nadzorom kvalificiranog zdravstvenog radnika.

  Injekciju treba davati svakog dana u isto vrijeme. Može se davati u bilo koje doba dana neovisno o obrocima.

  Rekonstituiranu otopinu treba ubrizgati u abdomen, bedro ili nadlaktično tkivo. Preporučuje se da bolesnici koriste različito mjesto injiciranja svaki dan ako primjenjuju injekciju u isto područje. Doze iznad 1 ml mogu se primjenjivati u dvjema injekcijama (jednakomjerno raspoređena ukupna dnevna doza) kako bi se na najmanju mjeru svela moguća nelagoda na mjestu injekcije zbog volumena

  injekcije. Kad se doza dijeli zbog volumena, doze se mogu primijeniti jedna za drugom na različitim mjestima injiciranja.

  Kad su propisane male doze/volumeni (npr. u djece), bočice će ostati gotovo pune lijeka nakon izvlačenja potrebne doze. Preostali rekonstituirani lijek mora se zbrinuti u otpad nakon uporabe.

  Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6 i informacije namijenjene bolesnicima u uputi o lijeku (dio 7.).

  Tablica 2. Izračun početne doze

  Težina i spol	Izračun početne doze
  Za muškarce i žene težine ≤ 40 kg jedna dnevna doza	Težina (kg) x 0,06 mg/kg = početna individualna dnevna doza u mgTežina (kg) x 0,012 ml/kg = početni individualni dnevni volumen koji treba injicirati u mlPrimjer:Bolesnik težine 25 kg započinje s dozom od 0,06 mg/kg lijeka Myalepta. Individualna doza za bolesnika = 1,5 mgBolesnik težine 25 kg započinje s dozom od 0,012 ml/kg = 0,3 ml Myalepta otopine za injekciju.
  Za muškarce težine> 40 kg jedna dnevna doza	Individualna doza za bolesnika jedanput dnevno u mg = 2,5 mg Količina koju treba injicirati u jednoj dozi dnevno = 0,5 ml
  Za žene težine > 40 kg jedna dnevna doza	Individualna doza za bolesnicu jedanput dnevno u mg = 5 mg Količina koju treba injicirati u jednoj dozi dnevno = 1 ml

  Tablica 3. Štrcaljka potrebna za rekonstituciju lijeka Myalepta vodom za injekcije

  Štrcaljka	Promjer i duljina igle
  Myalepta 3 mg prašak za otopinu za injekciju
  1,0 ml	21 Gigla 40 mm
  Myalepta 5,8 mg prašak za otopinu za injekciju
  3,0 ml	21 Gigla 40 mm
  Myalepta 11,3 mg prašak za otopinu za injekciju
  3,0 ml	21 Gigla 40 mm

  Tablica 4. Štrcaljka potrebna za primjenu za dozu lijeka Myalepta

  Štrcaljka	Promjer i duljina igle	Raspon doze lijeka Myalepta koji trebaprimijeniti
  0,3 ml U100inzulinska štrcaljka	31 Gigla 8 mm	Za doze od:≤ 1,5 mg/≤ 0,3 ml volumena dnevno
  1,0 ml	30 Gigla 13 mm	Za doze od:> 1,5 mg – 5 mg/0,3 – 1,0 ml volumena dnevno
  3,0 ml	30 Gigla 13 mm	Za doze od:> 5 mg – 10 mg/> 1,0 ml volumena dnevno

  Za bolesnike težine ispod 40 kg, za izračun doze potrebno je uzeti stvarnu tjelesnu težinu na početku liječenja, pri čemu za one od tih bolesnika čija tjelesna težina iznosi 25 kg ili manje za početnu dozu treba vidjeti Tablicu 5.

  Tablica 5. Tablica konverzije za 0,3 ml U100 inzulinsku štrcaljku

  Težina djeteta	Doza lijeka Myalepta	Stvarna količina otopine*	Zaokruženakoličina otopine	Volumen u„jedinicama“ koji treba injicirati u štrcaljki od 0,3 ml
  9 kg	0,54 mg	0,108 ml	0,10 ml	10
  10 kg	0,60 mg	0,120 ml	0,12 ml	12
  11 kg	0,66 mg	0,132 ml	0,13 ml	13
  12 kg	0,72 mg	0,144 ml	0,14 ml	14
  13 kg	0,78 mg	0,156 ml	0,15 ml	15
  14 kg	0,84 mg	0,168 ml	0,16 ml	16
  15 kg	0,90 mg	0,180 ml	0,18 ml	18
  16 kg	0,96 mg	0,192 ml	0,19 ml	19
  17 kg	1,02 mg	0,204 ml	0,20 ml	20
  18 kg	1,08 mg	0,216 ml	0,21 ml	21
  19 kg	1,14 mg	0,228 ml	0,22 ml	22
  20 kg	1,20 mg	0,240 ml	0,24 ml	24
  21 kg	1,26 mg	0,252 ml	0,25 ml	25
  22 kg	1,32 mg	0,264 ml	0,26 ml	26
  23 kg	1,38 mg	0,276 ml	0,27 ml	27
  24 kg	1,44 mg	0,288 ml	0,28 ml	28
  25 kg	1,50 mg	0,300 ml	0,30 ml	30

  *Napomena: Početnu dozu i povećanja doze treba zaokružiti nadolje na najbližih 0,01 ml.

  Jednokratna dnevna doza lijeka Myalepta može se povećavati do maksimalne dnevne doze u koracima kao što je prikazano u Tablici 6.

  Tablica 6. Izračun prilagodbe doze

  Prilagodite dozuna sljedeći način (ako je potrebno)	Postupak
  Muškarci i žene≤ 40 kg	Težina (kg) x 0,02 mg/kg = količina prilagodbe doze u mgUkupni dnevni volumen koji treba injicirati je ukupna doza u mg podijeljena s 5.Primjer: bolesnik težine 15 kg započinje s dozom od 0,06 mg/kg lijeka Myalepta. Individualna doza za bolesnika = 0,9 mg. Povećanje doze za 0,02 mg/kg povećava dnevnu dozu na 0,08 mg/kg = 1,2 mg. Ukupni dnevni volumen koji treba injicirati je ukupna doza u mg podijeljena s 5, u ovom slučaju to je 1,2 mg/5 = 0,24 ml što je jednako 24 jedinice na inzulinskoj štrcaljki od 0,3 ml.Maksimalna dnevna doza u muškaraca i žena jest 0,13 mg/kg ili 0,026 ml/kg volumena injekcije.
  Muškarci i žene> 40 kg	Za sve bolesnike težine iznad 40 kg prilagodba povećanjem dnevne doze bila bi u koracima od 1,25 mg ili 0,25 ml volumena injekcije.Ukupni dnevni volumen koji treba injicirati je ukupna doza u mg podijeljena s 5.Primjer: muški bolesnik započinje s dozom od 2,5 mg lijeka Myalepta dnevno. Povećanje doze za 1,25 mg povećava dnevnu dozu na 3,75 mg. Ukupni dnevni volumen koji treba injicirati je 3,75 mg/5 = 0,75 ml.Maksimalna dnevna doza u muškaraca i žena je 10 mg ili 2 ml volumena injekcije.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Podaci iz kliničkih ispitivanja ne govore u prilog sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika s LD-om povezanim s HIV-om.

Reakcije preosjetljivosti

U bolesnika koji su uzimali lijek Myalepta prijavljeni su slučajevi generalizirane preosjetljivosti (npr. anafilaksa, urtikarija ili generalizirani osip) (vidjeti dio 4.8). Anafilaktičke reakcije mogu uslijediti odmah nakon primjene lijeka. Dođe li do anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije, primjenu lijeka treba odmah trajno obustaviti i započeti odgovarajuće liječenje.

Akutni pankreatitis povezan s obustavljanjem lijeka Myalepta

Nepridržavanje uputa ili nagli prekid primjene lijeka Myalepta mogu izazvati pogoršanje hipertrigliceridemije i povezanog pankreatitisa, naročito u bolesnika s rizičnim čimbenicima za pankreatitis, npr. povijest pankreatitisa, teška hipertrigliceridemija (vidjeti dio 4.8). Ako bolesnik oboli od pankreatitisa tijekom liječenja metreleptinom, preporučljivo je nastaviti s primjenom metreleptina bez prekida, jer nagli prestanak liječenja može pogoršati stanje. Ako se metreleptin mora ukinuti iz bilo kojeg razloga, preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom dvotjednog razdoblja uz dijetu s niskim udjelom masti, vidjeti dio 4.2. Tijekom postupnog smanjenja pratite razine triglicerida i po

potrebi razmotrite uvođenje ili prilagodbu doze lijekova za snižavanje razine lipida. U slučaju pojave znakova i/ili simptoma konzistentnih s pankreatitisom potrebno je obaviti odgovarajuću kliničku procjenu.

Hipoglikemija s istodobnom primjenom inzulina i drugih antidijabetičkih lijekova

U bolesnika koji se liječe lijekom Myalepta, a uzimaju antidijabetičke lijekove, naročito inzulin ili sekretagoge inzulina (npr. sulfonilureje), postoji rizik od hipoglikemije. U prva 2 tjedna liječenja mogu biti potrebna velika smanjenja doze od 50% ili više od početnih potreba za inzulinom. Nakon stabiliziranja potreba za inzulinom, u nekih bolesnika mogu biti potrebne prilagodbe doza drugih antidijabetičkih lijekova kako bi se minimizirao rizik od hipoglikemije.

Treba pozorno pratiti glukozu u krvi u bolesnika koji istodobno uzimaju inzulinsku terapiju, naročito onih koji uzimaju visoke doze ili sekretagoge inzulina ili kombiniranu terapiju. Bolesnike i njegovatelje treba uputiti da budu svjesni znakova i simptoma hipoglikemije.

U kliničkim ispitivanjima hipoglikemija se zbrinjavala uzimanjem hrane/pića i promjenom doze antidijabetičkog lijeka. U slučajevima hipoglikemije blaže naravi prehrana se može razmotriti kao alternativa prilagodbi doze antidijabetičkih lijekova, ovisno o mišljenju nadležnog liječnika.

Preporučuje se rotiranje mjesta uboda u bolesnika u kojih se istodobno primjenjuju inzulin (ili drugi lijek koji se primjenjuje supkutano) i Myalepta.

Limfom T-stanica

Tijekom primjene metreleptina u kliničkim ispitivanjima prijavljeni su slučajevi limfoma T-stanica (vidjeti dio 4.8). Kauzalni odnos između liječenja lijekom i nastanka i/ili napredovanja limfoma nije utvrđen.

Koristi od liječenja i rizike potrebno je pažljivo razmotriti u bolesnika sa stečenim generaliziranim LD-om i/ili u bolesnika sa značajnim hematološkim abnormalnostima (uključujući leukopeniju, neutropeniju, abnormalnosti koštane srži, limfom i/ili limfadenopatiju).

Imunogeničnost

U kliničkim ispitivanjima vrlo su često zabilježena protutijela na metreleptin (88%) u bolesnika. Blokirajuće djelovanje na reakciju između metreleptina i receptora rekombinantnog leptina primijećeno je in vitro u krvi u većine bolesnika, ali utjecaj na djelotvornost metreleptina nije jasno utvrđen (vidjeti dio 4.8).

Iako to nije potvrđeno u kliničkim ispitivanjima, neutralizirajuća protutijela teoretski mogu utjecati na aktivnost endogenog leptina.

Ozbiljne i teške infekcije

U bolesnika s ozbiljnim i teškim infekcijama, o nastavku primjene metreleptina mora odlučiti liječnik koji je propisao lijek. Ne može se isključiti povezanost između nastanka blokirajućeg djelovanja prema metreleptinu i ozbiljnih i teških infekcija (vidjeti dio 4.8).

Autoimune bolesti

Progresija autoimune bolesti / pogoršanja, uključujući težak autoimuni hepatitis, primijećeni su u nekih bolesnika liječenih lijekom Myalepta, ali nije utvrđena uzročna povezanost između liječenja metreleptinom i progresije autoimune bolesti. Preporučuje se pomno praćenje pogoršanja osnovne autoimune bolesti (iznenadnog i teškog nastupa simptoma). U bolesnika s autoimunim bolestima trebaju se pažljivo razmotriti potencijalne koristi i rizici od liječenja lijekom Myalepta.

Trudnoća

Može doći do neplaniranih trudnoća zbog obnavljanja otpuštanja luteinizirajućeg hormona (LH), vidjeti dio 4.6.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija na ljudima.

Leptin je citokin i ima potencijal za mijenjanje formiranja enzima citokroma P450 (CYP450). Budući da se ne može isključiti da metreleptin može smanjiti izloženost supstratima CYP3A putem indukcije enzima, djelotvornost hormonalnih kontraceptiva može se umanjiti ako se primjenjuju s metreleptinom (vidjeti dio 4.6). Stoga tijekom liječenja treba razmotriti primjenu dodatne nehormonalne metode kontracepcije. Učinak metreleptina na enzime CYP450 može biti klinički značajan za supstrate CYP450 s uskim terapijskim indeksom, gdje se doza individualno prilagođava. Nakon uvođenja ili ukidanja metreleptina, u bolesnika koji se liječe ovom vrstom lijekova potrebno je provoditi terapijsko praćenje učinka (npr. za varfarin) ili koncentracije lijeka (npr. za ciklosporin ili teofilin) i po potrebi prilagoditi individualnu dozu lijeka. Prilikom uvođenja liječenja lijekom Myalepta postoji rizik od hipoglikemije u bolesnika koji uzimaju antidijabetičke lijekove, naročito inzulin ili sekretagoge inzulina (vidjeti dio 4.4).

Žene u reproduktivnoj dobi

Bolesnicama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju, ako je potrebno, tijekom liječenja metreleptinom. Istodobna primjena lijeka Myalepta s hormonskim kontraceptivima može smanjiti bioraspoloživost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Žene treba savjetovati da koriste alternativnu nehormonsku metodu kontracepcije kada se Myalepta koristi s hormonskim kontraceptivima.

Trudnoća

Ne preporučuje se koristiti lijek Myalepta tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. U žena koje su tijekom trudnoće bile izložene metreleptinu prijavljeni su pobačaji, mrtvorođenja i prijevremeni porođaji, iako trenutačno nema dokaza koji bi ukazivali na kauzalnu vezu s liječenjem. Ispitivanja na životinjama dala su određene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se metreleptin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Endogeni leptin prisutan je u majčinu mlijeku.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Myalepta, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od liječenja za ženu.

Plodnost

Postoje podaci koji sugeriraju da metreleptin može povećati plodnost, zbog učinka na LH, s posljedičnim potencijalom za neplaniranu trudnoću (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala negativan učinak na plodnost u mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

Myalepta malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i omaglice.

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom kliničkih ispitivanja ukupno je 148 bolesnika s generaliziranim i parcijalnim LD-om primilo metreleptin.

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti analizirani su u podskupini bolesnika s parcijalnim LD-om sa sljedećim karakteristikama: 12 godina i stariji s razinama leptina < 12 ng/ml, TG ≥ 5,65 mmol/l i/ili HbA1c ≥ 8%.

Nuspojave prijavljene u bolesnika s generaliziranim LD-om i u ovoj podskupini bolesnika s parcijalnim LD-om navedene su u Tablici 7. Također su prikazane i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće nuspojave u kliničkim ispitivanjima bile su hipoglikemija (14%) i gubitak na težini (17%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti u Tablici 7. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Zbog broja bolesnika s generaliziranim i parcijalnim LD-om liječenih u kliničkim ispitivanjima nije moguće sa sigurnošću utvrditi događaje koji su se dogodili s učestalošću od < 1%.

Tablica 7. Nuspojave prijavljene za lijek Myalepta u > 1 bolesnika tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s generaliziranim LD-om i podskupini bolesnika s parcijalnim LD-om i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

*Globalno iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet Opis odabranih nuspojava

Akutni pankreatitis povezan s obustavljanjem metreleptina

U kliničkim ispitivanjima u 6 je bolesnika (4 s generaliziranim LD-om i 2 s parcijalnim LD-om) zabilježen pankreatitis nastao tijekom liječenja. Svi su bolesnici u anamnezi imali pankreatitis i hipertrigliceridemiju. Sumnja se da su nagli prekid i/ili nepridržavanje doziranja metreleptina pridonijeli nastanku pankreatitisa u 2 bolesnika. Pretpostavlja se da je mehanizam nastanka pankreatitisa u ovih bolesnika bio povratak hipertrigliceridemije i stoga povećan rizik od pankreatitisa u uvjetima prekida učinkovitog liječenja hipertrigliceridemije.

Hipoglikemija

Metreleptin može smanjiti inzulinsku rezistenciju u bolesnika s dijabetesom, što za posljedicu ima hipoglikemiju u bolesnika s LD-om i istodobnim dijabetesom. Hipoglikemija, za koju se ocjenjuje da je povezana s liječenjem metreleptinom, javila se u 14,2% bolesnika. Svi prijavljeni slučajevi hipoglikemije u bolesnika s generaliziranim LD-om i podskupini bolesnika s parcijalnim LD-om bili su blage naravi bez uzorka s obzirom na početak ili kliničke posljedice. Općenito, većinu slučajeva bilo je moguće riješiti prehranom uz samo relativno malo promjena doze antidijabetičkog lijeka.

Limfom T-stanica

Tijekom primjene metreleptina u kliničkim ispitivanjima prijavljena su tri slučaja limfoma T-stanica. Sva tri bolesnika imala su stečeni generalizirani LD. U dvoje od tih bolesnika dijagnosticiran je periferni T-stanični limfom tijekom primanja lijeka. Oboje su prije početka liječenja bili imunodeficijentni i imali značajne hematološke abnormalnosti, uključujući teške abnormalnosti koštane srži. Zaseban slučaj anaplastičnog velikostaničnog limfoma prijavljen je u pedijatrijskog bolesnika koji je primao lijek, a koji prije liječenja nije imao hematoloških abnormalnosti.

Imunogeničnost

U kliničkim ispitivanjima (ispitivanja NIH 991265/20010769 i FHA101), stopa protutijela na lijek (engl. antidrug antibodies - ADA) za ispitivane bolesnike s generaliziranim LD-om i bolesnike s parcijalnim LD-om i s dostupnim podacima bila je 88% (65 od 74 bolesnika). Blokirajuća aktivnost reakcije između metreleptina i receptora rekombinantnog leptina primijećena je in vitro u krvi većine proširene skupine bolesnika (98 od 102 bolesnika ili 96%), ali se utjecaj na djelotvornost metreleptina nije mogao jasno utvrditi.

Ozbiljne i/ili teške infekcije koje su bile vremenski povezane s > 80% blokirajuće aktivnosti protiv metreleptina pojavile su se u 5 bolesnika s generaliziranim LD-om. Ti su događaji uključili 1 epizodu teškog i ozbiljnog apendicitisa u 1 bolesnika, 2 epizode ozbiljne i teške pneumonije u bolesnika, jednu epizodu ozbiljne i teške sepse i ne-ozbiljnog teškog gingivitisa u 1 bolesnika i 6 epizoda ozbiljne i teške sepse ili bakteremije i 1 epizodu ne-ozbiljne teške infekcije uha u 1 bolesnika. Jedna ozbiljna i teška infekcija apendicitisa bila je vremenski povezana s blokirajućom aktivnosti protiv metreleptina u jednog bolesnika s parcijalnim LD-om koji nije bio u podskupini bolesnika s parcijalnim LD-om.

Unatoč vremenskoj povezanosti nije moguće nedvosmisleno potvrditi ili negirati izravnu vezu s liječenjem metreleptinom na temelju trenutačno dostupnih dokaza. Bolesnici s LD-om s blokirajućom aktivnosti protiv metreleptina i istodobnim infekcijama odgovorili su na liječenje standardnom skrbi (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja prijavljene su u 3,4% bolesnika s LD-om liječenih metreleptinom. Svi slučajevi prijavljeni u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s LD-om bili su u kategoriji blagih do umjerenih, a nijedan nije za posljedicu imao prekid uzimanja lijeka. Većina događaja zabilježena je tijekom početnih 1-2 mjeseca od uvođenja liječenja.

Pedijatrijska populacija

U dva završena klinička ispitivanja (NIH 991265/20010769 i FHA101), bila su uključena i izložena metreleptinu 52 pedijatrijska bolesnika (4 bolesnika u podskupini s parcijalnim LD-om i 48 s generaliziranim LD-om). Podaci za djecu mlađu od 2 godine za bolesnike s generaliziranim LD-om i mlađu od 12 godina za bolesnike s parcijalnim LD-om ograničeni su.

Sveukupno, sigurnost i podnošljivost metreleptina slične su u odraslih i u djece.

U bolesnika s generaliziranim LD-om, ukupna incidencija nuspojava bila je slična bez obzira na dob. Ozbiljne nuspojave prijavljene su u 2 bolesnika, pogoršanje hipertenzije i anaplastični velikostanični limfom.

U bolesnika s parcijalnim LD-om procjena po dobnim skupinama ograničena je, zbog male veličine uzorka. Nisu prijavljene nuspojave u pedijatrijskih bolesnika u podskupini bolesnika s parcijalnim LD-om.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U jednom slučaju nakon stavljanja lijeka u promet dojenče je bilo izloženo 10-erostrukom predoziranju metreleptinom tijekom 8 mjeseci. U tom je slučaju produljeno predoziranje bilo povezano s teškom anoreksijom koja je prouzročila manjak vitamina i cinka, sideropeničnom anemijom, proteinsko-energetskom pothranjenosti i slabim dobivanjem na težini, što se riješilo nakon suportivnog liječenja i prilagodbe doze.

U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo pratiti bolesnike s obzirom na znakove ili simptome nuspojava i započeti suportivno liječenje.