Jinarc je indiciran za usporavanje progresije razvoja cista i renalne insuficijencije kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPBB) u odraslih s kroničnom bolešću bubrega (KBB) u 1. do 4. stadiju pri početku liječenja i s dokazima brze progresije bolesti (vidjeti dio 5.1).

Liječenje tolvaptanom mora se započeti i pratiti pod nadzorom liječnika stručnog u zbrinjavanju ADPBB-a koji je u potpunosti upoznat s rizicima terapije tolvaptanom, uključujući hepatotoksičnost i potrebu za nadzorom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Jinarc treba primjenjivati dva puta dnevno u režimima s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ili 90 mg + 30 mg. Jutarnju dozu treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje. Ovisno o režimu s podijeljenim dozama, ukupne dnevne doze su 60 mg, 90 mg ili 120 mg.

Titracija doze

Početna doza je 60 mg tolvaptana na dan u režimu s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg (45 mg uzima se nakon buđenja i prije jutarnjeg obroka, a 15 mg uzima se 8 sati kasnije). Početnu dozu, ako se dobro podnosi, treba postupno povećati na režim od 90 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama (60 mg + 30 mg) i zatim na ciljni režim od 120 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama (90 mg + 30 mg), s najmanje tjedan dana razmaka između povećanja. Titraciju doze treba provesti uz oprez kako bi se osiguralo da zbog pretjerano brze titracije ne bi došlo do slabog podnošenja visokih doza. Bolesnici si mogu smanjiti dozu, ovisno o podnošljivosti. Treba održavati najvišu dozu tolvaptana koju bolesnici mogu podnijeti.

Cilj titracije doze je spriječiti djelovanje vazopresina na V2 receptore u bubregu što je potpunije i neprekidnije moguće, uz istovremeno održavanje prihvatljive ravnoteže tekućine (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se mjerenje osmolalnosti urina kako bi se nadziralo je li inhibicija vazopresina odgovarajuća. Potrebno je razmotriti povremeni nadzor osmolalnosti plazme ili serumskog natrija (za izračunavanje osmolarnosti plazme) i/ili tjelesne težine kako bi se nadzirao rizik od dehidracije nastale zbog učinka tolvaptana na izlučivanje vode u slučaju nedovoljnog unosa vode od strane bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost Jinarca u 5. stadiju KBB-a nisu istražene te je stoga liječenje tolvaptanom potrebno prekinuti ako renalna insuficijencija dosegne 5. stadij KBB-a (vidjeti dio 4.4).

Liječenje se mora prekinuti ako je sposobnost unosa vode ili dostupnost vode ograničena (vidjeti

dio 4.4).

Tolvaptan se ne smije uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5). Bolesnike se mora uputiti da piju dovoljne količine vode ili drugih tekućina na bazi vode (vidjeti dio 4.4).

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju jake inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju jake inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5), doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A, doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Ako bolesnik ne može podnijeti smanjenu dozu tolvaptana treba razmotriti daljnja smanjenja. Posebne populacije

Starija populacija

Porast dobi nema utjecaja na koncentraciju tolvaptana u plazmi. Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i učinkovitosti tolvaptana u oboljelih od ADPBB-a u dobi iznad 55 godina (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Tolvaptan je kontraindiciran kod bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze.

Nisu provedena klinička ispitivanja u ispitanika s pokazateljima brzine glomerularne

filtracije < 10 ml/min ili u bolesnika koji su na dijalizi. Rizik od oštećenja jetre u bolesnika s jako smanjenom bubrežnom funkcijom (tj. procijenjenom brzinom glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 20) može biti povećan; ove bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave hepatotoksičnosti. Podaci za bolesnike s KBB-om u ranom 4. stadiju su više ograničeni nego za bolesnike u 1., 2. ili 3. stadiju (vidjeti dio 5.1). Za bolesnike s KBB-om u kasnom 4. stadiju

(eGFR < 25 ml/min/1,73 m²) dostupni su ograničeni podaci. Nema dostupnih podataka za bolesnike s KBB-om u 5. stadiju. Liječenje tolvaptanom potrebno je prekinuti ako renalna insuficijencija dosegne

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja Jinarcom. Bolesnike se mora pažljivo kontrolirati te redovito nadzirati jetrene enzime (vidjeti dio 4.4).

Jinarc je kontraindiciran u bolesnika s povišenim jetrenim enzimima i/ili znakovima ili simptomima oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadij A i B).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tolvaptana u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Tolvaptan se ne preporučuje u pedijatrijskoj dobnoj skupini.

Način primjene

Kroz usta.

Tablete se moraju progutati bez žvakanja i s čašom vode.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na benzazepin ili derivate benzazepina (vidjeti dio 4.4).

• Povišeni jetreni enzimi i/ili znakovi ili simptomi oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dio 4.4).

• Anurija.

• Deplecija volumena.

• Hipernatrijemija.

• Bolesnici koji ne osjećaju ili ne mogu odgovoriti na žeđ.

• Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

• Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Idiosinkratska hepatotoksičnost

Tolvaptan je povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT i AST) u krvi, a u rijetkim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

Tijekom iskustva s primjenom tolvaptana u ADPBB-u nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je akutno zatajenje jetre koje je iziskivalo transplantaciju jetre.

U dvostruko slijepom placebom kontroliranom isipitivanju na bolesnicima s ADPBB-om razdoblje unutar kojeg je nastalo hepatocelularno oštećenje (prema porastu ALT-a > 3 × GGN (gornja granica normale)) bilo je unutar 3 do 14 mjeseci od početka liječenja, i ti su porasti bili reverzibilni, a ALT je pala < 3 × GGN unutar 1 do 4 mjeseca. Iako su ti istovremeni porasti bili reverzibilni uz brzo ukidanje tolvaptana, oni predstavljaju moguće značajno oštećenje jetre. Slične promjene uz primjenu drugih lijekova bile su povezane s mogućnošću izazivanja ireverzibilnog i potencijalno životno ugrožavajućeg oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8).

Kako bi se smanjio rizik od značajnog i/ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije uvođenja Jinarca nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza i bilirubina te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima. Preporučuje se istovremeno pratiti pojavu simptoma koji mogu ukazivati na oštećenje jetre (kao što su umor, anoreksija, mučnina, nelagoda u gornjem desnom dijelu abdomena, povraćanje, vrućica, osip, svrbež, taman urin ili žutica).

Ako bolesnik već prije započinjanja liječenja ima abnormalne razine ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina koje zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje (vidjeti niže), primjena tolvaptana je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U slučaju da su te početne abnormalne vrijednosti ispod granica za trajno ukidanje, liječenje se može započeti samo ako moguća korist liječenja nadmašuje moguće rizike, a provjere funkcije jetre moraju se nastaviti provoditi učestalije. Preporučuje se savjetovanje s hepatologom.

Tijekom prvih 18 mjeseci liječenja, Jinarc se može isporučiti samo za bolesnike čiji su liječnici utvrdili da funkcija njihove jetre može podržati kontinuiranu terapiju.

Ordinirajući liječnik mora se u potpunosti pridržavati niže navedenih sigurnosnih mjera.

Ako nastupe simptomi ili znakovi koji ukazuju na oštećenje jetre ili ako se uoči klinički značajan abnormalan porast ALT-a ili AST-a tijekom liječenja, primjena Jinarca mora se odmah prekinuti i što prije (najbolje unutar 48 do 72 sata) se moraju ponoviti pretrage, uključujući ALT, AST, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu (AP). Pretrage se moraju nastaviti provoditi učestalije sve dok se simptomi/znakovi/laboratorijske abnormalnosti ne stabiliziraju ili povuku, nakon čega se Jinarc može ponovno uvesti.

Sadašnja klinička praksa nalaže da se terapija Jinarcom mora prekinuti nakon potvrde da je razina transaminaza i dalje povišena ili raste, a trajno ukinuti ako se nastavi značajan rast i/ili ako su klinički simptomi oštećenja jetre i dalje prisutni.

Preporučene smjernice za trajno ukidanje uključuju:

• ALT ili AST > 8 puta GGN

• ALT ili AST > 5 puta GGN tijekom više od 2 tjedna

• ALT ili AST > 3 puta GGN i (ukupni bilirubin > 2 puta GGN ili međunarodni normalizirani omjer [engl. International Normalised Ratio, INR] > 1,5)

• ALT ili AST > 3 puta GGN s trajnim simptomima oštećenja jetre koji su gore navedeni.

Ako razine ALT-a i AST-a ostanu ispod vrijednosti 3 puta GGN, terapija Jinarcom može se oprezno nastaviti istim ili nižim dozama uz učestaliji nadzor, budući da se pokazalo da su se razine transaminaza u nekih bolesnika stabilizirale tijekom kontinuirane terapije.

Pristup vodi

Tolvaptan može uzrokovati nuspojave povezane s gubitkom tekućine kao što su žeđ, poliurija, nikturija i polakizurija (vidjeti dio 4.8). Zbog toga bolesnici moraju imati pristup vodi (ili drugim tekućinama na bazi vode) i mogućnost unosa dovoljnih količina tih tekućina (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike treba uputiti da piju vodu ili druge tekućine na bazi vode na prvi znak žeđi kako bi se izbjeglo jako žeđanje i dehidracija.

Osim toga, bolesnici trebaju popiti 1 do 2 čaše tekućine prije spavanja bez obzira na osjećaj žeđi, a za svaku epizodu nikturije tijekom noći popiti još tekućine.

Dehidracija

U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status jer liječenje tolvaptanom može dovesti do teške dehidracije koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Preporučuje se točno praćenje tjelesne težine. Progresivno smanjenje tjelesne težine može biti prvi znak progresivne dehidracije. Ako dehidracija postane očita, poduzmite odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu prekidanja ili smanjenja doze tolvaptana i povećanje unosa tekućine. Posebnu pažnju mora se usmjeriti na bolesnike s bolestima koje onemogućavaju odgovarajući unos tekućine ili koji imaju povećan rizik od gubitka tekućine, npr. u slučaju povraćanja ili proljeva.

Opstrukcija protoka urina

Mora se osigurati protok urina. Bolesnici s djelomičnom opstrukcijom protoka urina, naprimjer bolesnici s hipertrofijom prostate ili poremećajem mikcije, imaju povećan rizik od razvoja akutne retencije.

Ravnoteža tekućine i elektrolita

Status tekućine i elektrolita mora se nadzirati u svih bolesnika. Primjena tolvaptana inducira obilno izlučivanje vode i može uzrokovati dehidraciju i povećanje serumske razine natrija (vidjeti dio 4.8) te je kontraindicirana u bolesnika s hipernatrijemijom (vidjeti dio 4.3). Stoga, prije i nakon započinjanja liječenja tolvaptanom moraju se procijeniti serumske razine kreatinina, elektrolita i simptomi neravnoteže elektrolita (npr. omaglica, nesvjestica, palpitacije, konfuzija, slabost, nestabilnost pri

hodu, hiperrefleksija, napadaji, koma) kao znakovi dehidracije.

Tijekom dugotrajnog liječenja, elektrolite treba provjeriti najmanje svaka 3 mjeseca. Abnormalnosti serumske razine natrija

Prethodno postojeće abnormalnosti razina natrija (hiponatrijemija ili hipernatrijemija) moraju se korigirati prije početka terapije tolvaptanom.

Anafilaksija

Anafilaksija (uključujući anafilaktički šok i generalizirani osip) je, prema iskustvima nakon stavljanja lijeka na tržište, vrlo rijetko zabilježena nakon primjene tolvaptana. Ova vrsta reakcije nastupila je nakon prve primjene tolvaptana. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti tijekom liječenja. U bolesnika s poznatim reakcijama preosjetljivosti na benzazepine ili derivate benzazepina (npr. benazepril, konivaptan, fenoldopam mesilat ili mirtazapin) može postojati rizik od reakcije preosjetljivosti na tolvaptan (vidjeti dio 4.3).

Ako dođe do anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije, primjena tolvaptana mora se odmah prekinuti i uvesti odgovarajuća terapija. Budući da je preosjetljivost kontraindikacija (vidjeti dio 4.3), liječenje se nakon anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije nikada ne smije ponovno započinjati.

Dijabetes melitus

U dijabetičara s povišenom koncentracijom glukoze (npr. ako je veća od 300 mg/dl) može biti prisutna pseudohiponatrijemija. Ovo se stanje mora isključiti prije i tijekom liječenja tolvaptanom.

Tolvaptan može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8). Zato se zbrinjavanje dijabetičara liječenih tolvaptanom mora provoditi s oprezom. To se posebice odnosi na bolesnike s neodgovarajuće kontroliranim dijabetesom tipa 2.

Porast mokraćne kiseline

Poznat učinak tolvaptana je smanjeni klirens mokraćne kiseline putem bubrega. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju bolesnika s ADPBB-om moguće klinički značajan porast mokraćne kiseline (veći od 10 mg/dl) češće je zabilježen u bolesnika koji su primali tolvaptan (6,2 %) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,7 %). Nuspojave gihta zabilježene su češće u bolesnika liječenih tolvaptanom (28/961; 2,9 %) nego u bolesnika koji su primali placebo (7/483;

1,4 %). Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, uočen je i porast primjene alopurinola i drugih lijekova za liječenje gihta. Učinci na serumsku razinu mokraćne kiseline pripisuju se reverzibilnim hemodinamskim promjenama u bubregu koje nastaju kao odgovor na učinke tolvaptana na osmolalnost urina i mogu biti klinički značajni. Ipak, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, slučajevi porasta mokraćne kiseline i/ili gihta nisu bili ozbiljni i nisu uzrokovali prekid terapije. Prije početka liječenja Jinarcom potrebno je procijeniti koncentracije mokraćne kiseline, kao i tijekom liječenja ako je indicirano na temelju simptoma.

Učinak tolvaptana na brzinu glomerularne filtracije (GFR)

U ispitivanjima ADPBB-a uočeno je reverzibilno smanjenje GFR-a na početku liječenja tolvaptanom. Kronična bolest bubrega

Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti Jinarca u kasnom 4. stadiju KBB-a (eGFR< 25 ml/min/1,73 m²). Nema podataka za bolesnike s KBB-om u 5. stadiju. Liječenje tolvaptanom potrebno je prekinuti ako renalna insuficijencija dosegne 5. stadij KBB-a.

Laktoza

Jinarc sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku tolvaptana

Inhibitori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su umjereni inhibitori CYP3A (npr. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, krizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) ili jaki inhibitori CYP3A (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) povećava izloženost tolvaptanu.

Istovremena primjena tolvaptana i ketokonazola imala je za posljedicu povećanje površine ispod krivulje vrijeme-koncentracija (AUC) za 440 % i povećanje najveće koncentracije tolvaptana u plazmi (C^max) za 248 %.

Istovremena primjena tolvaptana i flukonazola, umjerenog inhibitora CYP3A, dovela je do povećanja AUC-a tolvaptana za 200 % i povećanja C^max tolvaptana za 80 %.

Istovremena primjena tolvaptana sa sokom od grejpa, umjerenim do jakim inhibitorom CYP3A, izazvala je udvostručenje vršnih koncentracija tolvaptana (C^max).

Preporučuje se smanjenje doze tolvaptana u bolesnika za vrijeme uzimanja umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A (vidjeti dio 4.2). Bolesnike koji uzimaju umjerene ili jake inhibitore CYP3A mora se pažljivo liječiti, posebice ako inhibitore uzimaju češće od jednom na dan.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su jaki induktori CYP3A (npr. rifampicin) smanjit će izloženost tolvaptanu i njegovu djelotvornost. Istovremena primjena tolvaptana s rifampicinom smanjuje C^max i AUC tolvaptana za oko 85 %. Zato istovremenu primjenu tolvaptana s jakim induktorima CYP3A (npr. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin i gospina trava) treba izbjegavati.

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija

Iz kontroliranih kliničkih ispitivanja nema iskustava s istovremenom primjenom tolvaptana i hipertonične otopine natrijeva klorida, oralne formulacije natrija i lijekova koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija. Lijekovi s visokim sadržajem natrija kao što su analgetici u obliku šumećih pripravaka i neki lijekovi za dispepsiju koji sadrže natrij također mogu povećati serumsku koncentraciju natrija. Istovremena primjena tolvaptana s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija može imati za posljedicu veći rizik za razvoj hipernatrijemije (vidjeti dio 4.4) i zato se ne preporučuje.

Diuretici

Primjena tolvaptana u kombinaciji s diureticima u ADPBB-u nije opsežno ispitana. Iako se čini da istovremena primjena tolvaptana i diuretika Henleove petlje te tiazidskih diuretika nema sinergistički ili aditivni učinak, svaki od njih može dovesti do teške dehidracije, koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija ili renalna disfunkcija postanu očite, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu za prekidom ili smanjenjem doza tolvaptana i/ili diuretika i pojačano uzimanje tekućine. Drugi mogući uzroci renalne disfunkcije ili dehidracije moraju se procijeniti i zbrinuti.

Učinak tolvaptana na farmakokinetiku drugih lijekova

Supstrati CYP3A

U zdravih ispitanika, tolvaptan, supstrat CYP3A, nije imao učinak na plazmatske koncentracije nekih drugih supstrata CYP3A (npr. varfarina ili amiodarona). Tolvaptan je povećao plazmatske razine lovastatina za 1,3 do 1,5 puta. Iako taj porast nije imao kliničku važnost, upućuje na činjenicu da tolvaptan može povećati izloženost supstratima CYP3A4.

Supstrati prijenosnika

Supstrati P-glikoproteina: In vitro ispitivanja pokazuju da je tolvaptan supstrat i kompetitivni inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže bile su povećane (najveća plazmatska koncentracija [C^max] 1,3 puta i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme [AUC^τ] 1,2 puta tijekom intervala doziranja) kada je primjenjivan istovremeno s višekratnim dozama od 60 mg tolvaptana jednom dnevno. Zato se bolesnike koji primaju digoksin ili drugi lijek s uskom terapijskom širinom koji je supstrat za P-gp (npr. dabigatran) mora pažljivo liječiti te procijeniti s obzirom na moguće prekomjerne učinke kada se liječe tolvaptanom.

OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1: In vitro ispitivanja pokazuju da tolvaptan ili njegov oksobutiratni metabolit imaju potencijal za inhibiciju prijenosnika OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1. Istovremena primjena tolvaptana (90 mg) s rosuvastatinom (5 mg), supstratom za BCRP, uzrokovala je porast C^max i AUC^t rosuvastatina za 54 %, odnosno 69 %. Ako se supstrati za BCRP (npr. sulfasalazin) daju istovremeno s tolvaptanom, bolesnike se mora pažljivo liječiti te procijeniti s obzirom na moguće prekomjerne učinke tih lijekova.

Primjena rosuvastatina (supstrata za OATP1B1) ili furosemida (supstrata za OAT3) u zdravih ispitanika s povećanim koncentracijama metabolita oksobutiratne kiseline (inhibitor OATP1B1 i OAT3) u plazmi nije značajno utjecala na farmakokinetiku rosuvastatina i furosemida. Statini koji su se obično primjenjivali u fazi 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana (npr. rosuvastatin i pitavastatin) su supstrati za OATP1B1 ili OATP1B3, međutim nije uočena razlika u profilu štetnih događaja tijekom faze 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana u ADPBB-u.

Ako se supstrati za OCT1 (npr. metformin) daju istovremeno s tolvaptanom, bolesnike se mora pažljivo liječiti te procijeniti s obzirom na moguće prekomjerne učinke tih lijekova.

Diuretici i antihipertenziv(i) bez diuretskog djelovanja

Krvni tlak u stojećem stavu nije rutinski mjeren u ispitivanjima ADPBB-a. Stoga se ne može isključiti rizik od ortostatske/posturalne hipotenzije zbog farmakodinamičke interakcije s tolvaptanom.

Istovremena primjena s analozima vazopresina

Osim svog učinka na izlučivanje vode u bubrezima, tolvaptan može blokirati i vaskularne vazopresinske V2 receptore koji sudjeluju u otpuštanju faktora koagulacije (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelnih stanica. Stoga učinak vazopresinskih analoga kao što je desmopresin može biti oslabljeno u bolesnika koji ih koriste za prevenciju ili kontrolu krvarenja kada se primjenjuju istovremeno s tolvaptanom. Primjena Jinarca s analozima vazopresina se ne preporučuje.

Pušenje i alkohol

Podaci o prethodnom pušenju ili konzumiranju alkohola u ispitivanjima ADPBB-a su previše ograničeni za određivanje mogućih interakcija pušenja ili alkohola s djelotvornošću i sigurnošću liječenja ADPBB-a tolvaptanom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni tolvaptana u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Jinarc u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Lijek Jinarc je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tolvaptan u majčino mlijeko. Ispitivanja u štakora pokazuju da se tolvaptan izlučuje u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Jinarc je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Jinarc malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se upravlja vozilima ili radi sa strojevima treba uzeti u obzir da se povremeno može javiti omaglica, astenija ili umor.

Sažetak sigurnosnog profila

Farmakodinamički predvidive i najčešće prijavljene nuspojave bile su žeđ, poliurija, nikturija i polakizurija u otprilike 55 %, 38 %, 29 % odnosno 23 % bolesnika. Nadalje, tolvaptan je bio povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin aminotransferaze (ALT; 4,4 %) i aspartat aminotransferaze (AST; 3,1 %) u krvi, a u rjeđim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina (0,2 %).

Tablični prikaz nuspojava

Incidencija nuspojava povezanih s terapijom tolvaptanom prikazana je u tablici niže. Tablica se temelji na nuspojavama prijavljenima tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet.

Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema padajućoj ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti jer su izvedene iz spontanih prijava. Posljedično tome, učestalost ovih nuspojava navodi se kao „nepoznato“.

1 Opaženo kod primjene tolvaptana u ADPBB-u nakon stavljanja lijeka u promet. Bila je neophodna transplantacija jetre.

Opis odabranih nuspojava

Rezultati laboratorijskih pretraga

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju na bolesnicima s ADPBB-om zabilježeno je povišenje (> 3 × GGN) ALT-a u 4,4 % (42/958) bolesnika na tolvaptanu i u 1,0 % (5/484) bolesnika na placebu, dok je povišenje (> 3 × GGN) AST-a zabilježeno u 3,1 % (30/958) bolesnika na tolvaptanu i 0,8 % (4/484) bolesnika na placebu. Od tih bolesnika liječenih tolvaptanom, u njih dvoje (2/957; 0,2 %), kao i u još jednog, trećeg, bolesnika iz otvorenog produžetka ispitivanja, došlo je do porasta jetrenih enzima (> 3 × GGN) uz istovremen porast ukupnog bilirubina (> 2 × GGN).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Zdravi ispitanici u ispitivanjima dobro su podnosili jednokratne oralne doze do 480 mg (4 puta maksimalna preporučena dnevna doza) i višekratne doze do 300 mg jednom dnevno tijekom 5 dana. Nema specifičnog antidota za trovanje tolvaptanom. Znakovi i simptomi akutnog predoziranja mogu se predvidjeti kao pretjeran farmakološki učinak: porast serumske koncentracije natrija, poliurija, žeđ i dehidracija/hipovolemija.

U štakora i pasa nije uočena smrtnost nakon jednokratnih oralnih doza od 2000 mg/kg (maksimalna moguća doza). Jednokratna oralna doza od 2000 mg/kg bila je letalna u miševa, a simptomi toksičnosti uključivali su smanjenu lokomotornu aktivnost, teturav hod, tremor i hipotermiju.

U bolesnika u kojih se sumnja na predoziranje tolvaptanom, preporučuje se procjena vitalnih znakova, koncentracije elektrolita, EKG-a i statusa tekućina. Odgovarajuća nadoknada vode i/ili elektrolita mora se nastaviti do smanjenja izlučivanja vode. Dijaliza možda neće biti učinkovita u uklanjanju tolvaptana zbog njegovog visokog afiniteta vezanja za ljudske proteine plazme (> 98 %).