Parkol 1 mikrogram meke kapsule

Parkol je indiciran za sprječavanje i liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma u odraslih bolesnika i djece u dobi od 10 do 16 godina s kroničnom bubrežnom bolesti 3. stupanja i 4. stupanja.

Parkol je indiciran za sprječavanje sekundarnog hiperparatireoidizma u odraslih bolesnika s kroničnim bubrežnom bolesti 5. stupnja koji su na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi.

Doziranje

Kronična bubrežna bolest (KBB) 3. i 4. stupanja

Parkol se primjenjuje jednom dnevno svaki dan ili tri puta tjedno (uzima se svaki drugi dan).

Početna doza se određuje na temelju početne razine intaktnog paratiroidnog hormona (iPTH).

Doziranje mora biti individualizirano ovisno o serumskim ili plazmatskim razinama iPTH uz praćenje serumskog kalcija i fosfora. Preporučuje se dozu titrirati na način kako je prikazano u Tablici 2.

1 Ne primijeniti češće nego svaki drugi dan.

2 Ukoliko bolesnik uzima najmanju dnevnu dozu ili najmanju dozu tri puta na tjedan, a potrebno je smanjenje doze, učestalost doziranja može se smanjiti.

Razine serumskog kalcija potrebno je pomno nadzirati nakon početka liječenja i tijekom perioda titracije doze. Ako se razvije hiperkalcijemija ili je umnožak razine kalcija i fosfora (Ca x P) trajno veći od 55 mg²/dl² (4,4 mmol²/l²), dozu vezača fosfata na bazi kalcija potrebno je smanjiti ili obustaviti. Alternativno se doza Parkola može smanjiti ili privremeno prekinuti. Ako je primjena prekinuta, pri ponovnom uvođenju lijek je potrebno davati u nižoj dozi, kada su serumski kalcij i umnožak kalcija i fosfora u ciljnom rasponu.

Kronična bubrežna bolest (KBB) 5. stupanja

Parkol se primjenjuje tri puta tjedno svaki drugi dan.

Početna doza Parkola u mikrogramima se temelji na početnoj razini iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7], do maksimalne početne doze od 32 mikrograma.

Doziranje mora biti individualizirano ovisno o razini iPTH i razinama serumskog kalcija i fosfora. Preporučuje se dozu parikalcitol kapsula titrirati prema sljedećoj formuli:

Doza titracije (mikrogrami) = posljednja izmjerena razina iPTH (pg/ml)

60

ILI

Doza titracije (mikrogrami) = posljednja izmjerena razina iPTH (pmol/l)

7

Nakon započinjanja, tijekom perioda titracije doze i uz istodobnu primjenu jakih inhibitora P450 3A potrebno je pomno nadzirati razine serumskog kalcija i fosfora. Ako je zabilježeno povišenje serumskog kalcija ili Ca x P, a bolesnik je na vezačima fosfata na bazi kalcija, doza vezača može biti smanjena ili obustavljena, ili se bolesnika može prebaciti na vezače fosfata koji ne sadrže kalcij.

Ako je serumski kalcij > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) ili Ca x P > 70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²) ili iPTH < 150 pg/ml, dozu je potrebno smanjiti za 2 do 4 mikrograma u odnosu na onu izračunatu prema posljednjem izmjerenom iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Ako je potrebno daljnje prilagođavanje, dozu parikalcitol kapsula potrebno je smanjiti ili ih obustaviti dok se navedeni parametri ne normaliziraju.

Kako se iPTH približava ciljnom rasponu (150-300 pg/ml), malo, individualizirano prilagođavanje doze može biti potrebno za postizanje stabilnog iPTH. U situacijama gdje je praćenje iPTH, Ca ili P

manje učestalo nego jednom tjedno, potrebno je umjerenije započinjanje terapije i titracHija AdozeL M E D

lijeka.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Transplantacija bubrega

Bolesnici nakon transplantacije bubrega s KBB-om stupnja 3 i 4 i sekundarnim hiperparatireoidizmom nisu ispitivani u fazi III kliničkih ispitivanja. Na temelju objavljene literature, za bolesnike nakon transplantacije bubrega s KBB-om stupnja 3 i 4 i sekundarnim hiperparatireoidizmom, inicijalna doza i algoritam titracije doza su isti kao za bolesnike s nativnim KBB-om stupnja 3 i 4 i sekundarnim hiperparatireoidizmom. Nakon započinjanja liječenja, tijekom razdoblja titracije doze te prilikom istodobne primjene sa snažnim inhibitorima citokroma P450 3A moraju se pomno pratiti razine kalcija i fosfora u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Parkol u djece mlađe od 10 godina nisu ustanovljene.

Kronična bubrežna bolest (KBB) 3. i 4. stupanj (dob od 10 do 16 godina)

Preporučena početna doza parikalcitol kapsula je 1 mikrogram primjenjena tri puta tjedno, ne češće od svaki drugi dan.

Doziranje mora biti individualizirano ovisno o razini iPTH i razinama serumskog kalcija i fosfora kako bi se održala razina iPTH između 35 i 69 pg/ml (3. stupnja) ili 70 i 110 pg/ml (4.stupnja).

Doza parikalcitola može se povećavati za 1 mikrogram svaka 4 tjedna održavajući režim doziranja tri puta tjedno. U bilo kojem trenutku, doza se može smanjiti za 1 mikrogram ili se može zadržati ako bolesnik prima dozu od 1 mikrograma. Primjena parikalcitola može se prekinuti ako je bolesniku potrebno smanjenje doze dok uzima 1 mikrogram tri puta tjedno, a ponovno se primjenjuje kada je to prikladno. Maksimalna doza primijenjena u kliničkoj studiji bila je 7 mikrograma po dozi.

Kronična bubrežna bolest (KBB) 5. stupnja

Djelotvornost lijeka Parkol u djece s kroničnom bubrežnom bolesti 5. stupnja nije ustanovljena.

Nisu zabilježene razlike u sigurnosti i djelotvornosti između starijih bolesnika (65 – 75 godina) u usporedbi s mlađim bolesnicima, ali se ne može isključiti povećana osjetljivost nekih starijih bolesnika.

Način primjene

Za primjenu kroz usta. Parkol se može uzimati s hranom ili neovisno o hrani.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Parikalcitol se ne smije davati bolesnicima s dokazanom toksičnosti vitaminom D i hiperkalcijemijom.

Prekomjerna supresija paratiroidnog hormona može rezultirati povišenjem razina serumskog kalcija i može voditi ka bolesti usporene pregradnje kostiju. Praćenje bolesnika i individualizirano titriranje

doze potrebni su kako bi se postigli odgovarajući fiziološki učinci. ^{H A L M E D}

Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcijemija, a bolesnik prima vezače fosfata na bazi kalcija, dozu vezača fosfata na bazi kalcija potrebno je smanjiti ili obustaviti njihovu primjenu.

Kronična hiperkalcijemija može biti povezana s generaliziranom kalcifikacijom krvnih žila i drugih mekih tkiva.

Fosfati ili pripravci vitamina D ne smiju se uzimati istodobno s parikalcitolom zbog povećanog rizika pojave hiperkalcijemije i povećanja umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) (vidjeti dio 4.5).

Toksičnost digitalisa je potencirana uslijed hiperkalcijemije bilo kojeg uzroka, stoga je potrebno primijeniti oprez kada se digitalis propisuje istodobno s parikalcitolom (vidjeti dio 4.5).

U predijaliznih bolesnika, parikalcitol, kao i drugi aktivatori receptora vitamina D, može povećati razinu kreatinina u serumu (i tako smanjiti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije [eGFR]) bez promjene stvarnog GFR-a.

Potrebno je primijeniti oprez pri istodobnoj primjeni parikalcitola s ketokonazolom (vidjeti dio 4.5).

Ovaj lijek sadrži malu količinu etanola (alkohola), manje od 100 mg po kapsuli.

Ketokonazol:

Poznato je da je ketokonazol nespecifični inhibitor nekoliko enzima citokroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci upućuju na to da ketokonazol može stupiti u interakciju s enzimima koji su odgovorni za metabolizam parikalcitola i ostalih analoga vitamina D. Pri doziranju parikalcitola istodobno s ketokonazolom nužan je oprez. Učinak višekratnih doza ketokonazola u dozi od 200 mg dvaput na dan (BID) tijekom 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u kapsulama ispitivan je u zdravih osoba. C^max parikalcitola minimalno se promijenila, no AUC^0-∞ se gotovo udvostručio u prisutnosti ketokonazola. Srednje poluvrijeme parikalcitola iznosilo je 17 sati u prisutnosti ketokonazola, u usporedbi s 9,8 sati, koliko je iznosilo kada se parikalcitol primjenjivao u monoterapiji (vidjeti dio 4.4). Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da nije vjerojatno da će AUCINF bilo peroralno ili intravenski primijenjenog parikalcitola, zbog interakcije s ketokonazolom, biti veća za više od približno dvostruko.

Nisu provedena specifična ispitivanja mogućih interakcija. Toksičnost digitalisa je potencirana uslijed hiperkalcijemije bilo kojeg uzroka, stoga je potreban oprez kada se digitalis propisuje istodobno s parikalcitolom.

Fosfati ili pripravci vitamina D ne smiju se uzimati istodobno s parikalcitolom zbog povećanog rizika pojave hiperkalcijemije i povećanja umnoška kalcija i fosfora (Ca x P) (vidjeti dio 4.4).

Visoke doze tiazidnih diuretika ili pripravaka koji sadrže kalcij mogu povećati rizik od hiperkalcijemije.

Pripravci koji sadrže magnezij (npr. antacidi) ne smiju se uzimati istodobno s pripravcima vitamina D jer može nastupiti hipermagnezijemija.

Pripravci koji sadrže aluminij (npr. antacidi, vezači fosfata) ne smiju se davati tijekom dužeg vremena istodobno s pripravcima vitamina D jer to može uzrokovati povišene razine aluminija u krvi i toksične učinke aluminija na kosti.

Lijekovi koji utječu na intestinalnu apsorpciju vitamina topljivih u mastima, kao što je kolestiramin, mogu ometati apsorpciju Parkola.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni parikalcitola u trudnica. Ispitivanja u životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti Parkol tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se parikalcitol/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se parikalcitol ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko u malim količinama. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Odluku o tome treba li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje Parkolom mora se donijeti vodeći računa o koristi dojenja za dijete i o koristi od liječenja Parkolom za majku.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na učinke parikalcitola na plodnost.

Parkol zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rad sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost parikalcitol kapsula procijenjena je u tri 24-tjedna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična klinička ispitivanja koja su uključivala 220 bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću stupnja 3 i 4 te u jednom 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 88 odraslih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti 5. stupnja. Uz to postoje iskustva nakon stavljanja parikalcitol kapsula u promet iz triju dodatna ispitivanja u odraslih bolesnika i dvaju ispitivanja u djece. Najčešće zabilježene nuspojave u bolesnika liječenih parikalcitolom bile su hiperkalcijemija i povišenje umnoška kalcija i fosfora.

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike s kroničnom bubrežnom bolesti stupnja 3/4 i stupnja 5 incidencija hiperkalcijemije bila je 2% (3/167) u bolesnika koji su primali parikalcitol i 0% (0/137) u bolesnika koji su primali placebo, a incidencija povišenja umnoška kalcija i fosfora bila je 11% (19/167) u bolesnika koji su primali parikalcitol i 6% (8/137) u bolesnika koji su primali placebo.

Tablični popis nuspojava

Sve nuspojave povezane s Parkolom navedene su u Tablici 3 prema organskom sustavu (MedDRA) i učestalosti. Prema učestalosti razvrstane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

* Učestalost nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet ne može se procijeniti i zabilježene su kao

„Nepoznato“

† Ova nuspojava zabilježena je u ispitivanjima kod preddijaliznih bolesnika (vidjeti dio 4.4) Pedijatrijska populacija

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prekomjerna primjena Parkol kapsula može uzrokovati hiperkalcijemiju, hiperkalciuriju, hiperfosfatemiju i prekomjernu supresiju PTH-a. Visok unos kalcija i fosfata istodobno sa Parkol kapsulama može voditi k sličnim poremećajima.

Liječenje bolesnika s klinički značajnom hiperkalcijemijom sastoji se od trenutnog smanjivanja doze parikalcitola ili privremenog prekida njegove primjene i po potrebi uključuje prehranu s niskim udjelom kalcija, prekid primjene nadomjestaka kalcija, mobilizaciju bolesnika, ispravljanja moguće neravnoteže tekućina i elektrolita, procjene promjena na elektrokardiogramu (kritično u bolesnika koji primaju digitalis) i hemodijalize ili peritonejske dijalize dijalizatom bez kalcija.

Znakovi i simptomi intoksikacije vitaminom D povezani s hiperkalcijemijom uključuju:

Rani: slabost, glavobolja, somnolencija, mučnina, povraćanje, suha usta, konstipacija, bol u mišićima, bol u kostima i metalni okus.

Kasni: anoreksija, gubitak težine, konjunktivitis (kalcificirajući), pankreatitis, fotofobija, curenje iz nosa, pruritus, hipertermija, smanjen libido, povišen urea nitrat u krvi (BUN), hiperkolesterolemija, povišeni AST i ALT, ektopična kalcifikacija, hipertenzija, srčane aritmije, somnolencija, smrt i rijetko, očita psihoza.

Serumske razine kalcija potrebno je učestalije mjeriti dok se ne vrate unutar normalnih granica. Parikalcitol se ne uklanja značajno dijalizom.