IMJUDO 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

IMJUDO je u kombinaciji s durvalumabom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim ili neresektabilnim hepatocelularnim karcinomom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC).

IMJUDO je u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji nije pozitivan na senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ni mutacije

gena ALK.

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju raka. Doziranje

Preporučena doza lijeka IMJUDO prikazana je u Tablici 1. IMJUDO se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 1 sata.

Kad se IMJUDO primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, za daljnje informacije vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Tablica 1. Preporučena doza lijeka IMJUDO

a Za IMJUDO: bolesnici s HCC-om tjelesne težine ≤ 40 kg moraju primiti dozu određenu na temelju tjelesne težine koja odgovara 4 mg/kg lijeka IMJUDO sve dok tjelesna težina ne prijeđe 40 kg. Za durvalumab: bolesnici tjelesne težine ≤ 30 kg moraju primati dozu određenu na temelju tjelesne težine koja odgovara

20 mg/kg durvalumaba sve dok tjelesna težina ne prijeđe 30 kg.

b Za IMJUDO: bolesnici s metastatskim NSCLC-om tjelesne težine ≤ 34 kg moraju primati dozu određenu na temelju tjelesne težine koja odgovara 1 mg/kg lijeka IMJUDO sve dok tjelesna težina ne prijeđe 34 kg. Kod primjene durvalumaba bolesnici tjelesne težine ≤ 30 kg moraju primati dozu određenu na temelju tjelesne težine koja odgovara 20 mg/kg durvalumaba sve dok tjelesna težina ne prijeđe 30 kg.

c Primjenu terapije održavanja pemetreksedom treba razmotriti kod bolesnika s neplanocelularnim tumorima koji su u sklopu kemoterapije utemeljene na platini primali pemetreksed i karboplatin/cisplatin.

d U slučaju odgode(a) doze, peta doza lijeka IMJUDO može se primijeniti nakon 16. tjedna, zajedno s durvalumabom.

e Ako bolesnici prime manje od 4 ciklusa kemoterapije utemeljene na platini, preostale cikluse lijeka IMJUDO (do ukupno 5 ciklusa) zajedno s durvalumabom treba primijeniti nakon završetka liječenja kemoterapijom utemeljenom na platini.

Ne preporučuje se povećavati ni smanjivati dozu tijekom liječenja lijekom IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom. Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka kod pojedinog bolesnika, možda će biti potrebno odgoditi ili prekinuti primjenu lijeka.

U Tablici 2 opisane su smjernice za zbrinjavanje imunološki uzrokovanih nuspojava (za daljnje preporuke za zbrinjavanje nuspojava te informacije o praćenju i ocjenjivanju vidjeti dio 4.4). Vidjeti i sažetak opisa svojstava lijeka za durvalumab.

Tablica 2. Prilagodbe liječenja kod primjene lijeka IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom

• 3 x GGN i ukupnog bilirubina > 2 x GGN^c

• 3 x GGN

• 1,5 – 3 x (GGN ili

• 3 x početna vrijednost ili

• 3 – 6 x GGN; 4. stupanj

• 1 tjedna ili 3. stupanj

a Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave, verzija 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; GGN: gornja granica normale.

b IMJUDO i/ili durvalumab se nakon privremenog prekida liječenja mogu nastaviti primjenjivati unutar

12 tjedana ako se nuspojave poboljšaju do ≤ 1. stupnja, a doza kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg prednizona na dan ili ekvivalent. Kad je to primjenjivo, liječenje lijekom IMJUDO i durvalumabom treba trajno prekinuti u slučaju rekurentnih nuspojava 3. stupnja.

c Kod bolesnika s nekim drugim uzrokom odstupanja potrebno je slijediti preporuke za povišene vrijednosti AST-a ili ALT-a bez istodobno povišenih vrijednosti bilirubina.

d Ako su kod bolesnika sa zahvaćenošću jetre početne vrijednosti AST-a ili ALT-a manje ili jednake GGN-u, primjenu durvalumaba treba odgoditi ili trajno prekinuti u skladu s preporukama za hepatitis bez zahvaćenosti jetre.

e Trajno prekinuti liječenje lijekom IMJUDO kod nuspojave 3. stupnja. Međutim, liječenje durvalumabom može se nastaviti nakon što se događaj povuče.

f Ako se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja unutar 30 dana ili ako su prisutni znakovi respiratorne insuficijencije, primjenu lijeka IMJUDO i durvalumaba treba trajno prekinuti.

g Uključuje imunu trombocitopeniju, pankreatitis, neinfektivni cistitis, imunološki uzrokovan artritis, uveitis i reumatsku polimialgiju.

h Uz izuzetak odstupanja u laboratorijskim nalazima 4. stupnja, kod kojih odluku o prekidu liječenja treba donijeti na temelju popratnih kliničkih znakova/simptoma i kliničke ocjene.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2). Podaci o bolesnicima u dobi od 75 ili više godina s metastatskim NSCLC-om ograničeni su (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavati dozu lijeka IMJUDO kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Podaci o primjeni kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije previše su ograničeni da bi se na temelju njih donosili zaključci o primjeni u toj populaciji (vidjeti

dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavati dozu lijeka IMJUDO kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. IMJUDO se nije ispitivao kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMJUDO kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina s HCC-om i NSCLC-om nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Izvan odobrenih indikacija IMJUDO se ispitivao u kombinaciji s durvalumabom kod djece u dobi od 1 do 17 godina s neuroblastomom, solidnim tumorom i sarkomom. Međutim, rezultati tog ispitivanja nisu omogućili donošenje zaključka da koristi takve primjene nadmašuju rizike. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2.

Način primjene

IMJUDO je namijenjen za intravensku primjenu, a primjenjuje se, nakon razrjeđivanja, intravenskom infuzijom u trajanju od 1 sata (vidjeti dio 6.6).

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom

Kad se IMJUDO primjenjuje u kombinaciji s durvalumabom za liječenje uznapredovalog ili neresektabilnog HCC-a, IMJUDO treba primijeniti u zasebnoj intravenskoj infuziji prije durvalumaba istoga dana. Za informacije o primjeni durvalumaba vidjeti pripadajući sažetak opisa svojstava lijeka.

IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini

Kad se IMJUDO primjenjuje u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini za liječenje NSCLC-a, na dan liječenja najprije se primjenjuje IMJUDO, zatim durvalumab, a nakon njega kemoterapija utemeljena na platini.

Kad se 5. doza lijeka IMJUDO primjenjuje u kombinaciji s durvalumabom i terapijom održavanja pemetreksedom u 16. tjednu, na dan liječenja najprije se primjenjuje IMJUDO, zatim durvalumab, a nakon njega terapija održavanja pemetreksedom.

IMJUDO, durvalumab i kemoterapija utemeljena na platini primjenjuju se u zasebnim intravenskim infuzijama. I IMJUDO i durvalumab primjenjuju se tijekom razdoblja od 1 sata. Za informacije o primjeni kemoterapije utemeljene na platini vidjeti pripadajući sažetak opisa svojstava lijeka. Za informacije o primjeni terapije održavanja pemetreksedom vidjeti pripadajući sažetak opisa svojstava lijeka. Za svaku infuziju treba koristiti zasebne infuzijske vrećice i filtre.

Tijekom 1. ciklusa najprije treba primijeniti IMJUDO, a zatim durvalumab približno 1 sat (najviše 2 sata) nakon završetka infuzije lijeka IMJUDO. Infuziju kemoterapije utemeljene na platini treba

započeti približno 1 sat (najviše 2 sata) nakon završetka infuzije durvalumaba. Ako tijekom 1. ciklusa nema klinički značajnih problema, u sljedećim se ciklusima prema odluci liječnika durvalumab može primijeniti odmah nakon lijeka IMJUDO, a vrijeme od završetka infuzije durvalumaba do početka primjene kemoterapije skratiti na 30 minuta.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preporučene prilagodbe liječenja vidjeti u Tablici 2, u dijelu 4.2. U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, potrebno je provesti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključile druge moguće etiologije. Ovisno o težini nuspojava, potrebno je odgoditi primjenu lijeka IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom i primijeniti kortikosteroide, nakon poboljšanja do

≤ 1. stupnja, primjenu kortikosteroida treba prekinuti postupnim smanjivanjem doze tijekom razdoblja od najmanje mjesec dana. Ako dođe do pogoršanja ili izostane poboljšanje, treba razmotriti povećanje doze kortikosteroida i/ili primjenu dodatnih sistemskih imunosupresiva.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javili su se imunološki uzrokovan pneumonitis ili intersticijska bolest pluća, koji su se definirali kao stanja koja su zahtijevala primjenu sistemskih kortikosteroida i za koje nije utvrđena jasna alternativna etiologija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa. U slučaju sumnje na pneumonitis potrebno je potvrditi dijagnozu radiološkim oslikavanjem i isključiti druge infektivne i s bolešću povezane etiologije te liječiti bolesnika u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. stupnja treba uvesti prednizon u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalent, a zatim dozu postupno smanjivati. Za događaje 3. ili 4. stupnja treba uvesti metilprednizolon u početnoj dozi 2 – 4 mg/kg na dan ili ekvivalent te zatim dozu postupno smanjivati.

Imunološki uzrokovan hepatitis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javio se imunološki uzrokovan hepatitis, koji se definirao kao stanje koje je zahtijevalo primjenu sistemskih kortikosteroida i za koje nije utvrđena jasna alternativna etiologija (vidjeti

dio 4.8). Vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze potrebno je kontrolirati prije uvođenja liječenja i prije svake sljedeće infuzije. Dodatno praćenje treba razmotriti ovisno o kliničkoj ocjeni. Imunološki uzrokovan hepatitis treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje svih stupnjeva treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1 – 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.

Imunološki uzrokovan kolitis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javili su se imunološki uzrokovan kolitis ili proljev, koji su se definirali kao stanja koja su zahtijevala primjenu sistemskih kortikosteroida i za koje nije utvrđena jasna alternativna etiologija (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom prijavljene su perforacija crijeva i perforacija debelog crijeva. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa/proljeva i perforacije crijeva te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. - 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati. U slučaju sumnje na perforaciju crijeva BILO KOJEG stupnja odmah se treba posavjetovati s kirurgom.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Imunološki uzrokovana hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javili su se imunološki uzrokovani hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis, pri čemu hipotireoza može nastupiti nakon hipertireoze (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih odstupanja u nalazima testova funkcije štitnjače prije i periodički tijekom liječenja te kad je to potrebno prema kliničkoj ocjeni. Imunološki uzrokovanu hipotireozu, hipertireozu i tireoiditis treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za imunološki uzrokovanu hipotireozu

1. – 4. stupnja treba uvesti nadomjesno liječenje hormonima štitnjače sukladno kliničkoj indikaciji. Za imunološki uzrokovanu hipertireozu/tireoiditis 2. – 4. stupnja može se uvesti simptomatsko liječenje.

   Imunološki uzrokovana insuficijencija nadbubrežnih žlijezda

   Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javila se imunološki uzrokovana insuficijencija nadbubrežnih žlijezda (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma insuficijencije nadbubrežnih žlijezda. U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežnih žlijezda bolesnike treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1– 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati, a sukladno kliničkoj indikaciji može se uvesti i hormonsko nadomjesno liječenje.

   Imunološki uzrokovana šećerna bolest tipa 1

   Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javila se imunološki uzrokovana šećerna bolest tipa 1, koja se u početku može manifestirati kao dijabetička ketoacidoza i koja može biti smrtonosna ako se ne otkrije na vrijeme (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma šećerne bolesti tipa 1. U slučaju simptomatske šećerne bolesti tipa 1 bolesnike treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja može se uvesti liječenje inzulinom sukladno kliničkoj indikaciji.

   Imunološki uzrokovan hipofizitis/hipopituitarizam

   Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javili su se imunološki uzrokovani hipofizitis i hipopituitarizam (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma hipofizitisa ili hipopituitarizma. U slučaju simptomatskog hipofizitisa ili hipopituitarizma bolesnike treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1 – 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati, a sukladno kliničkoj indikaciji može se uvesti i hormonsko nadomjesno liječenje.

   Imunološki uzrokovan nefritis

   Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javio se imunološki uzrokovan nefritis, koji se definirao kao stanje koje je zahtijevalo primjenu sistemskih kortikosteroida i za koje nije utvrđena jasna alternativna etiologija (vidjeti

   dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih odstupanja u nalazima testova bubrežne funkcije prije i periodički tijekom liječenja te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1 – 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.

   Imunološki uzrokovan osip

   Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javili su se imunološki uzrokovan osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid), koji su se definirali kao stanja koja su zahtijevala primjenu sistemskih kortikosteroida i za koje nije utvrđena jasna alternativna etiologija (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika liječenih inhibitorima PD-1 i CTLA-4 prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične epidermalne nekrolize. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma osipa ili dermatitisa te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. stupnja koji traju dulje od tjedan dana ili događaje 3. i 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1 – 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati

   Imunološki uzrokovan miokarditis

   Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javio se imunološki uzrokovan miokarditis, koji može biti smrtonosan (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma imunološki uzrokovanog miokarditisa te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 2 – 4 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati. Ako ne dođe do poboljšanja unutar 2 – 3 dana unatoč primjeni kortikosteroida, potrebno je odmah uvesti dodatnu imunosupresijsku terapiju. Nakon povlačenja nuspojave (0. stupanj) treba početi postupno smanjivati dozu kortikosteroida i nastaviti je smanjivati tijekom najmanje mjesec dana.

   Imunološki uzrokovan pankreatitis

   Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom javio se imunološki uzrokovan pankreatitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma imunološki uzrokovanog pankreatitisa te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2.

   Ostale imunološki uzrokovane nuspojave

   S obzirom na mehanizam djelovanja tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom, mogu se javiti i druge imunološki uzrokovane nuspojave. Kod bolesnika liječenih tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom opažene su sljedeće imunološki uzrokovane nuspojave: miastenija gravis, transverzalni mijelitis, miozitis, polimiozitis, rabdomioliza, meningitis, encefalitis, Guillain-Barréov sindrom, imuna trombocitopenija, neinfektivni cistitis, imunološki uzrokovan artritis, uveitis i reumatska polimialgija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1 – 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.

   Reakcije na infuziju

   Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma reakcija na infuziju. Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8). Reakcije na infuziju treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2.

   Kod događaja 1. ili 2. stupnja težine može se razmotriti premedikacija za profilaksu reakcija na sljedeće infuzije. Teške reakcije na infuziju 3. ili 4. stupnja treba zbrinuti u skladu sa standardima ustanove, odgovarajućim smjernicama za kliničku praksu i/ili smjernicama stručnih društava.

   Mjera opreza specifična za bolest

   Metastatski NSCLC

   Dostupni su ograničeni podaci o starijim bolesnicima (≥ 75 godina) liječenima tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Preporučuje se pažljivo razmotriti omjer mogućih koristi i rizika tog režima liječenja kod svakog bolesnika pojedinačno.

   Bolesnici koji nisu bili uključeni u klinička ispitivanja

   Uznapredovali ili neresektabilni HCC

   U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici koji su imali: bolest Child-Pugh stadija B ili C, trombozu glavne portalne vene, presadak jetre, nekontroliranu hipertenziju, trenutno prisutne moždane metastaze ili moždane metastaze u anamnezi, kompresiju kralježnične moždine, istodobnu infekciju virusom hepatitisa B i hepatitisa C, aktivno ili prethodno dokumentirano gastrointestinalno krvarenje u proteklih 12 mjeseci, ascites koji je zahtijevao nefarmakološku intervenciju u proteklih 6 mjeseci, jetrenu encefalopatiju unutar 12 mjeseci prije početka liječenja, aktivne ili prethodno dokumentirane autoimune ili upalne poremećaje. Zbog nedostatka podataka, tremelimumab u tim populacijama treba primjenjivati uz oprez nakon pažljivog razmatranja omjera mogućih koristi i rizika kod svakog pojedinog bolesnika.

   Metastatski NSCLC

   U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici koji su imali: aktivnu ili prethodno dokumentiranu autoimunu bolest, aktivne i/ili neliječene moždane metastaze, imunodeficijenciju u anamnezi, stanja koja su zahtijevala sistemsku imunosupresiju unutar 14 dana prije početka liječenja tremelimumabom ili durvalumabom, uz izuzetak fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg prednizona na dan ili ekvivalent), nekontroliranu interkurentnu bolest, aktivnu tuberkulozu ili hepatitis B ili C ili

   HIV infekciju, kao ni bolesnici koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 30 dana prije ili nakon početka liječenja tremelimumabom ili durvalumabom. Zbog nedostatka podataka, tremelimumab u tim populacijama treba primjenjivati uz oprez nakon pažljivog razmatranja omjera mogućih koristi i rizika kod svakog pojedinog bolesnika.

   Sadržaj natrija

   Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uz izuzetak fizioloških doza sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg prednizona na dan ili ekvivalent), ne preporučuje se primjena sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije početka liječenja tremelimumabom, jer ti lijekovi mogu utjecati na farmakodinamičku aktivnost i djelotvornost tremelimumaba. Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon uvođenja tremelimumaba za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija između tremelimumaba i drugih lijekova. Budući da se tremelimumab prvenstveno eliminira proteinskim katabolizmom putem retikuloendotelnog sustava ili dispozicijom vezivanjem za ciljno mjesto, ne očekuju se metaboličke interakcije s drugim lijekovima. Farmakokinetičke interakcije između tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapije utemeljene na platini ocjenjivale su se u ispitivanju POSEIDON, u kojem nisu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između tremelimumaba, durvalumaba, nab-paklitaksela, gemcitabina, pemetrekseda, karboplatina ili cisplatina kod njihove istodobne primjene.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja tremelimumabom i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze tog lijeka.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tremelimumaba kod trudnica. S obzirom na mehanizam djelovanja i prolazak ljudskog IgG2 kroz posteljičnu barijeru, tremelimumab može utjecati na očuvanje trudnoće i naškoditi plodu kad se primjenjuje trudnici. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke povezane s reproduktivnom toksičnošću (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka IMJUDO ne preporučuje se kod trudnica i kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Dojenje

Nema informacija o prisutnosti tremelimumaba u majčinu mlijeku, njegovoj apsorpciji i učincima na dojenče, kao ni o učincima na proizvodnju mlijeka. Poznato je da se ljudski IgG2 izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom IMJUDO i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema podataka o mogućim učincima tremelimumaba na plodnost ljudi ili životinja. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza opažena je infiltracija mononuklearnih stanica u prostati i maternici (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih nalaza za plodnost nije poznat.

Tremelimumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom

Sigurnost tremelimumaba u jednokratnoj dozi od 300 mg primijenjenoj u kombinaciji s durvalumabom temelji se na objedinjenim podacima prikupljenima kod 462 bolesnika s HCC-om (objedinjeni podaci o primjeni kod HCC-a) u ispitivanju HIMALAYA i još jednom ispitivanju provedenom kod bolesnika s HCC-om (Ispitivanju 22). Najčešće (> 10%) nuspojave bile su

osip (32,5%), pruritus (25,5%), proljev (25,3%), bol u abdomenu (19,7%), povišene vrijednosti

aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (18,0%), pireksija (13,9%), hipotireoza (13,0%), kašalj/produktivni kašalj (10,8%) i periferni edem (10,4%) (vidjeti Tablicu 3).

Najčešće (> 3%) teške nuspojave (≥ 3. stupnja prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE]) bile su povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (8,9%), povišene vrijednosti lipaze (7,1%), povišene vrijednosti amilaze (4,3%) i proljev (3,9%).

Najčešće (> 2%) ozbiljne nuspojave bile su kolitis (2,6%), proljev (2,4%) i pneumonija (2,2%).

Učestalost prekida liječenja zbog nuspojava iznosi 6,5%. Najčešće nuspojave koje dovode do prekida liječenja bile su hepatitis (1,5%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (1,3%).

IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom

Sigurnost tremelimumaba primijenjenog u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom temelji se na podacima prikupljenima kod 330 bolesnika s metastatskim NSCLC-om. Najčešće (> 10%) nuspojave bile su anemija (49,7%), mučnina (41,5%), neutropenija (41,2%), umor (36,1%), smanjen tek (28,2%)

osip (25,8%), trombocitopenija (24,5%), proljev (21,5%), leukopenija (19,4%), konstipacija (19,1%), povraćanje (18,2%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (17,6%), pireksija (16,1%), infekcija gornjih dišnih putova (15,5%), pneumonija (14,8%), hipotireoza (13,3%),

artralgija (12,4%), kašalj/produktivni kašalj (12,1%) i pruritus (10,9%).

Najčešće (> 3%) teške nuspojave (≥ 3. stupnja prema NCI CTCAE kriterijima) bile su neutropenija (23,9%), anemija (20,6%), pneumonija (9,4%), trombocitopenija (8,2%), leukopenija (5,5%), umor (5,2%), povišene vrijednosti lipaze (3,9%) i povišene vrijednosti amilaze (3,6%).

Najčešće (> 2%) ozbiljne nuspojave bile su pneumonija (11,5%), anemija (5,5%),

trombocitopenija (3%), kolitis (2,4%), proljev (2,4%), pireksija (2,4%) i febrilna neutropenija (2,1%).

Liječenje tremelimumabom prekinuto je zbog nuspojava kod 4,5% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su pneumonija (1,2%) i kolitis (0,9%).

Liječenje tremelimumabom privremeno je prekinuto zbog nuspojava kod 40,6% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida liječenja bile su neutropenija (13,6%), trombocitopenija (5,8%), leukopenija (4,5%), proljev (3,0%), pneumonija (2,7%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (2,4%), umor (2,4%), povišene vrijednosti

lipaze (2,4%), kolitis (2,1%), hepatitis (2,1%) i osip (2,1%). Tablični prikaz nuspojava

Ako nije drugačije naznačeno, u Tablici 3 navodi se incidencija nuspojava u objedinjenom skupu od 462 bolesnika s HCC-om liječena tremelimumabom u dozi od 300 mg u kombinaciji s durvalumabom i kod bolesnika liječenih lijekom IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini u ispitivanju POSEIDON, u kojem je 330 bolesnika primalo tremelimumab. U ispitivanju POSEIDON bolesnici su bili izloženi tremelimumabu tijekom medijana od 20 tjedana.

Nuspojave se navode prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svake kategorije organskih sustava nuspojave se navode u padajućem nizu prema učestalosti. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definira se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3. Nuspojave kod bolesnika liječenih tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom

a Uključuje laringitis, nazofaringitis, faringitis, rinitis, sinusitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju gornjih dišnih putova.

^b Uključuje pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, pneumoniju i bakterijsku pneumoniju.

c Uključuje periodontitis, pulpitis, zubni apsces i zubnu infekciju.

d Nuspojava je primjenjiva samo na nuspojave kemoterapije u ispitivanju POSEIDON.

e Uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.

f Uključuje smanjen broj trombocita i trombocitopeniju.

g Uključuje leukopeniju i smanjen broj bijelih krvnih stanica.

h Prijavljeno u ispitivanjima izvan objedinjenog skupa podataka o primjeni kod HCC-a. Učestalost se temelji na ispitivanju POSEIDON.

i Uključuje povišene vrijednosti tireostimulirajućeg hormona u krvi, hipotireozu i imunološki uzrokovanu hipotireozu.

j Uključuje snižene vrijednosti tireostimulirajućeg hormona u krvi i hipertireozu.

k Uključuje autoimuni tireoiditis, imunološki uzrokovan tireoiditis, tireoiditis i subakutni tireoiditis.

l Prijavljeno u ispitivanjima izvan objedinjenog skupa podataka o primjeni kod HCC-a. Učestalost se temelji na objedinjenom skupu podataka o bolesnicima liječenima tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom.

m Uključuje perifernu neuropatiju, paresteziju i perifernu senzornu neuropatiju.

n Uključuje encefalitis i autoimuni encefalitis.

o Prijavljeno u ispitivanjima izvan ispitivanja POSEIDON. Učestalost se temelji na objedinjenom skupu podataka o bolesnicima liječenima tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom.

p Prijavljeno u ispitivanjima izvan ispitivanja POSEIDON i objedinjenog skupa podataka o primjeni kod HCC-a. Učestalost se temelji na objedinjenom skupu podataka o bolesnicima liječenima tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom.

q Prijavljeno u ispitivanjima izvan ispitivanja POSEIDON i objedinjenog skupa podataka o primjeni kod HCC-a.

r Uključuje autoimuni miokarditis.

s Uključuje imunološki uzrokovan pneumonitis i pneumonitis.

t Uključuje upalu sluznice i stomatitis.

u Uključuje bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u slabinama.

v Uključuje kolitis, enteritis i enterokolitis.

w Uključuje autoimuni pankreatitis, pankreatitis i akutni pankreatitis.

x Uključuje povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima i povišene vrijednosti transaminaza.

y Uključuje autoimuni hepatitis, hepatitis, hepatocelularno oštećenje, hepatotoksičnost, akutni hepatitis i imunološki uzrokovan hepatitis.

z Uključuje ekcem, eritem, osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip i pustularni osip.

aa Uključuje dermatitis i imunološki uzrokovan dermatitis.

bb Uključuje rabdomiolizu, miozitis i polimiozitis.

cc Nuspojava nije opažena u ispitivanju POSEIDON, već je prijavljena u bolesnika liječenih tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom u kliničkim ispitivanjima izvan ispitivanja POSEIDON.

dd Uključuje autoimuni nefritis i imunološki uzrokovan nefritis.

ee Uključuje periferni edem i periferno oticanje.

ff Uključuje reakciju na infuziju i urtikariju.

Opis odabranih nuspojava

Tremelimumab se povezuje s imunološki uzrokovanim nuspojavama. Većina njih, uključujući teške reakcije, povukla se nakon uvođenja odgovarajuće terapije ili prekida primjene tremelimumaba.

Podaci o sljedećim imunološki uzrokovanim nuspojavama temelje se na podacima prikupljenima kod 2280 bolesnika iz devet ispitivanja kod više tipova tumora koji su primali tremelimumab u dozi od 75 mg svaka 4 tjedna ili 1 mg/kg svaka 4 tjedna u kombinaciji s durvalumabom u dozi od 1500 mg

svaka 4 tjedna, 20 mg/kg svaka 4 tjedna ili 10 mg/kg svaka 2 tjedna. U ovaj objedinjeni skup podataka o sigurnosti nije uključeno ispitivanje POSEIDON (ni bolesnici liječeni tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini). Pojedinosti o značajnim nuspojavama tremelimumaba primijenjenog u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini navedene su ako su opažene klinički važne razlike u odnosu na tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom.

Podaci u nastavku također odražavaju informacije o značajnim nuspojavama zabilježenima uz tremelimumab 300 mg u kombinaciji s durvalumabom u objedinjenom skupu podataka o primjeni kod HCC-a (n = 462).

Smjernice za zbrinjavanje tih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s

durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovan pneumonitis javio se kod 86 (3,8%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 30 (1,3%) bolesnika, događaj 4. stupnja kod 1 (< 0,1%) bolesnika i događaje 5. stupnja (smrtonosne) kod 7 (0,3%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 57 dana (raspon: 8 - 912 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 79 od

86 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Sedam bolesnika usto je primalo i druge imunosupresive. Liječenje je prekinuto kod 39 bolesnika. Nuspojava se povukla kod 51 bolesnika.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a (n = 462), imunološki uzrokovan pneumonitis javio se kod 6 (1,3%) bolesnika, uključujući događaj 3. stupnja kod 1 (0,2%) bolesnika i događaj

6 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Jedan je bolesnik usto primao i druge imunosupresive. Liječenje je prekinuto kod 2 bolesnika.

Nuspojava se povukla kod 3 bolesnika.

Imunološki uzrokovan hepatitis

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovan hepatitis javio se kod 80 (3,5%) bolesnika,

uključujući događaje 3. stupnja kod 48 (2,1%) bolesnika, događaje 4. stupnja kod 8 (0,4%) bolesnika i događaje 5. stupnja (smrtonosne) kod 2 (< 0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 36 dana (raspon: 1 - 533 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 68 od

80 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Osam bolesnika usto je primalo i druge imunosupresive. Liječenje je prekinuto kod 27 bolesnika. Nuspojava se povukla kod 47 bolesnika.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a (n = 462), imunološki uzrokovan hepatitis javio se kod 34 (7,4%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 20 (4,3%) bolesnika, događaj

4. stupnja kod 1 (0,2%) bolesnika i događaje 5. stupnja (smrtonosne) kod 3 (0,6%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 29 dana (raspon: 13 - 313 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 32 od ta 34 bolesnika primala su visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Devet bolesnika usto je primalo i druge imunosupresive. Liječenje je prekinuto kod 10 bolesnika. Nuspojava se povukla kod 13 bolesnika.

Imunološki uzrokovan kolitis

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovan kolitis ili proljev javili su se kod

167 (7,3%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 76 (3,3%) bolesnika i događaje 4. stupnja kod 3 (0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 57 dana (raspon: 3 - 906 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 151 od 167 bolesnika primao je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Dvadeset i dva (22) bolesnika usto su primala i druge imunosupresive. Liječenje je prekinuto kod 54 bolesnika. Nuspojave su se povukle kod 141 bolesnika.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a (n = 462), imunološki uzrokovan kolitis ili proljev javili su se kod 31 (6,7%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 17 (3,7%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 23 dana (raspon: 2 - 479 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 28 od 31 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Četiri bolesnika usto su primala i druge imunosupresive.

Liječenje je prekinuto kod 5 bolesnika. Nuspojave su se povukle kod 29 bolesnika.

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom u ispitivanjima koja nisu obuhvaćena objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a rijetko je prijavljena perforacija crijeva.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Imunološki uzrokovana hipotireoza

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s

durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovana hipotireoza javila se kod 209 (9,2%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 6 (0,3%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je

85 dana (raspon: 1 - 624 dana). Trinaest (13) bolesnika bilo je liječeno sistemskim kortikosteroidima, a 8 od tih 13 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Liječenje je prekinuto kod 3 bolesnika. Nuspojava se povukla kod 52 bolesnika.

Imunološki uzrokovanoj hipotireozi prethodili su imunološki uzrokovana hipertireoza kod 25 bolesnika odnosno imunološki uzrokovan tireoiditis kod 2 bolesnika.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a (n = 462), imunološki uzrokovana hipotireoza javila se kod 46 (10,0%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 85 dana (raspon:

26 - 763 dana). Jedan je bolesnik primao visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Svi su bolesnici morali primati drugu terapiju, uključujući hormonsku nadomjesnu terapiju. Nuspojava se povukla kod 6 bolesnika. Kod 4 je bolesnika imunološki uzrokovanoj hipotireozi prethodila imunološki uzrokovana hipertireoza.

Imunološki uzrokovana hipertireoza

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s

durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovana hipertireoza javila se kod 62 (2,7%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 5 (0,2%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 33 dana (raspon: 4 - 176 dana). Osamnaest (18) bolesnika bilo je liječeno sistemskim

kortikosteroidima, a 11 od tih 18 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Pedeset i tri (53) bolesnika morala su primati drugu terapiju (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorat, blokator kalcijevih kanala ili beta-blokator). Jedan je bolesnik prekinuo liječenje zbog hipertireoze. Nuspojava se povukla kod 47 bolesnika.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a (n = 462), imunološki uzrokovana hipertireoza javila se kod 21 (4,5%) bolesnika, uključujući događaj 3. stupnja kod 1 (0,2%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 30 dana (raspon: 13 - 60 dana). Četiri bolesnika bila su liječena sistemskim kortikosteroidima i sva su četiri primala visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Dvadeset (20) bolesnika moralo je primati drugu terapiju (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorat, blokator kalcijevih kanala ili beta-blokator). Jedan je bolesnik prekinuo liječenje zbog hipertireoze. Nuspojava se povukla kod 17 bolesnika.

Imunološki uzrokovan tireoiditis

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovan tireoiditis javio se kod 15 (0,7%) bolesnika,

uključujući događaj 3. stupnja kod 1 (< 0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je

57 dana (raspon: 22 - 141 dan). Pet bolesnika bilo je liječeno sistemskim kortikosteroidima, a 2 od tih 5 bolesnika primala su visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Trinaest (13) bolesnika moralo je primati drugu terapiju, uključujući hormonsku nadomjesnu terapiju, tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorat, blokator kalcijevih kanala ili beta-blokator. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog imunološki uzrokovanog tireoiditisa. Nuspojava se povukla kod 5 bolesnika.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a (n = 462), imunološki uzrokovan tireoiditis javio se kod 6 (1,3%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 56 dana (raspon: 7 - 84 dana). Dva bolesnika bila su liječena sistemskim kortikosteroidima, a 1 od ta 2 bolesnika primao je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Svi su bolesnici morali primati drugu terapiju, uključujući hormonsku nadomjesnu terapiju. Nuspojava se povukla kod 2 bolesnika.

Imunološki uzrokovana insuficijencija nadbubrežnih žlijezda

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s

durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovana insuficijencija nadbubrežnih žlijezda javila se kod 33 (1,4%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 16 (0,7%) bolesnika i događaj 4. stupnja kod 1 (< 0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 105 dana (raspon: 20 - 428 dana).

Trideset i dva (32) bolesnika bila su liječena sistemskim kortikosteroidima, a 10 od ta 32 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Liječenje je prekinuto kod 1 bolesnika. Nuspojava se povukla kod 11 bolesnika.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a (n = 462), imunološki uzrokovana insuficijencija nadbubrežnih žlijezda javila se kod 6 (1,3%) bolesnika, uključujući događaj 3. stupnja kod 1 (0,2%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 64 dana (raspon: 43 - 504 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 1 od tih 6 bolesnika primao je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Nuspojava se povukla kod

2 bolesnika.

Imunološki uzrokovana šećerna bolest tipa 1

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovana šećerna bolest tipa 1 javila se kod

6 (0,3%) bolesnika, uključujući događaj 3. stupnja kod 1 (< 0,1%) bolesnika i događaje 4. stupnja kod 2 (< 0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 58 dana (raspon: 7 - 220 dana). Svim je bolesnicima bio potreban inzulin. Liječenje je prekinuto kod 1 bolesnika. Nuspojava se povukla kod 1 bolesnika.

Imunološki uzrokovana šećerna bolest tipa 1 zabilježena je manje često kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom u ispitivanjima koja nisu obuhvaćena objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a.

Imunološki uzrokovan hipofizitis/hipopituitarizam

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovan hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod

16 (0,7%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 8 (0,4%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa događaja iznosio je 123 dana (raspon: 63 - 388 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 8 od 16 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Četiri bolesnika morala su primati i endokrinu terapiju. Liječenje je prekinuto kod 2 bolesnika. Nuspojave su se povukle kod 7 bolesnika.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a (n = 462), imunološki uzrokovan hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 5 (1,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa događaja

iznosio je 149 dana (raspon: 27 - 242 dana). Četiri su bolesnika bila liječena sistemskim kortikosteroidima, a 1 od ta 4 bolesnika primao je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Tri su bolesnika morala primati i endokrinu terapiju. Nuspojave su se povukle kod 2 bolesnika.

Imunološki uzrokovan nefritis

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s

durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovan nefritis javio se kod 9 (0,4%) bolesnika, uključujući događaj 3. stupnja kod 1 (< 0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 79 dana (raspon: 39 - 183 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 7 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Liječenje je prekinuto kod 3 bolesnika. Nuspojava se povukla kod 5 bolesnika.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a (n = 462), imunološki uzrokovan nefritis javio se kod 4 (0,9%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 2 (0,4%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 53 dana (raspon: 26 - 242 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 3 od ta 4 bolesnika primala su visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Liječenje je prekinuto kod 2 bolesnika. Nuspojava se povukla kod 3 bolesnika.

Imunološki uzrokovan osip

Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s

durvalumabom (n = 2280), imunološki uzrokovan osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod 112 (4,9%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 17 (0,7%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 35 dana (raspon: 1 - 778 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 57 od 112 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Liječenje je prekinuto kod 10 bolesnika. Nuspojave su se povukle kod 65 bolesnika.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC-a (n = 462), imunološki uzrokovan osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod 26 (5,6%) bolesnika, uključujući događaje

1. stupnja kod 9 (1,9%) bolesnika i događaj 4. stupnja kod 1 (0,2%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 25 dana (raspon: 2 - 933 dana). Svi su bolesnici bili liječeni sistemskim kortikosteroidima, a 14 od tih 26 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Jedan je bolesnik primao druge imunosupresive. Liječenje je prekinuto kod 3 bolesnika. Nuspojave su se povukle kod 19 bolesnika.

   Reakcije na infuziju

   Prema bazi objedinjenih podataka o sigurnosti tremelimumaba u kombinaciji s

   durvalumabom (n = 2280), reakcije na infuziju javile su se kod 45 (2,0%) bolesnika, uključujući događaje 3. stupnja kod 2 (< 0,1%) bolesnika. Nije bilo događaja 4. ni 5. stupnja.

   Odstupanja u laboratorijskim nalazima

   Među bolesnicima liječenima tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini u ispitivanju POSEIDON (n = 330) udio bolesnika kod kojih je došlo do pogoršanja odstupanja u laboratorijskim nalazima do 3. ili 4. stupnja u odnosu na početnu vrijednost bio je sljedeći: 6,2% za povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, 5,2% za povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, 4,0% za povišene vrijednosti kreatinina u krvi, 9,4% za povišene vrijednosti amilaze i 13,6% za povišene vrijednosti lipaze. Udio bolesnika kod kojih je početna vrijednost TSH

   ≤ GGN porasla na razinu > GGN iznosio je 24,8%, dok je udio onih kod kojih je početna vrijednost TSH ≥ DGN pala na razinu < DGN iznosio 32,9%.

   Učinci farmakološke skupine inhibitora kontrolnih točaka imunosnog sustava

   Tijekom liječenja drugim inhibitorima kontrolnih točaka imunosnog sustava zabilježeni su slučajevi sljedećih nuspojava, a koji se mogu pojaviti i tijekom liječenja tremelimumabom: egzokrina insuficijencija gušterače.

   Imunogenost

   Kao i svi terapijski proteini, ovaj lijek može imati imunogene učinke. Imunogenost tremelimumaba temelji se na objedinjenim podacima prikupljenima kod 2075 bolesnika liječenih tremelimumabom u dozi od 75 mg ili 1 mg/kg kod kojih se mogla provesti ocjena prisutnosti protutijela na lijek. Dvjesto pedeset i dva (252) bolesnika (12,1%) bila su pozitivna na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja. Neutralizirajuća protutijela na tremelimumab pronađena su kod

   10,0% (208/2075) bolesnika. Prisutnost protutijela na lijek nije utjecala na farmakokinetiku tremelimumaba i nije imala primjetnog učinka na sigurnost.

   Od 182 bolesnika koja su u ispitivanju HIMALAYA primila tremelimumab u jednokratnoj dozi od 300 mg u kombinaciji s durvalumabom i kod kojih se mogla provesti ocjena prisutnosti protutijela na tremelimumab, 20 (11,0%) bolesnika bilo je pozitivno na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja. Neutralizirajuća protutijela na tremelimumab pronađena su kod 4,4% (8/182) bolesnika.

   Prisutnost protutijela na lijek nije imala primjetnog učinka na farmakokinetiku ni sigurnost.

   Od 278 bolesnika koji su u ispitivanju POSEIDON primali tremelimumab u dozi od 75 mg u kombinaciji s durvalumabom u dozi od 1500 mg svaka 3 tjedna i kemoterapijom utemeljenom na platini i kod kojih se mogla provesti ocjena prisutnosti protutijela na lijek, 38 (13,7%) bolesnika bilo je pozitivno na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja. Neutralizirajuća protutijela na tremelimumab pronađena su kod 11,2% (31/278) bolesnika. Prisutnost protutijela na lijek nije imala primjetnog učinka na farmakokinetiku ni sigurnost.

   Starije osobe

   Podaci o bolesnicima s HCC-om u dobi od 75 ili više godina su ograničeni.

   Među bolesnicima koji su u ispitivanju POSEIDON primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini prijavljene su određene razlike u sigurnosti između starijih (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika. Podaci o sigurnosti kod bolesnika u dobi od 75 ili više godina ograničeni su na ukupno 74 bolesnika. Učestalost ozbiljnih nuspojava i prekida primjene bilo kojeg od ispitivanih lijekova zbog nuspojava bila je veća kod 35 bolesnika u dobi od 75 ili više godina koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini (45,7% odnosno 28,6%) nego kod 39 bolesnika u dobi od 75 ili više godina koji su primali samo kemoterapiju utemeljenu na platini (35,9% odnosno 20,5%).

   Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

   Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema podataka o predoziranju tremelimumabom. U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.