Ontruzant 150 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FD01

Ontruzant je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantno humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo za receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Povećana ekspresija HER2 uočena je u 20%-30% primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja stupnja ekspresije HER2 u bolesnika s rakom želuca uporabom imunohistokemije (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili kromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazala su veliku varijabilnost ekspresije HER2 u rasponu od 6,8% do 34,0% kod IHC-a i od 7,1% do 42,6% kod FISH-a. Ispitivanja su pokazala da bolesnici s rakom dojke čije tumorske stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 imaju kraće vrijeme preživljenja bez simptoma bolesti nego bolesnici s tumorom koji nemaju povećanu ekspresiju HER2. Izvanstanična domena receptora (ECD, p105) može se otpustiti u krvotok i mjeriti u uzorcima seruma.

Mehanizam djelovanja

Trastuzumab se visokim afinitetom i specifičnošću veže za poddomenu IV jukstamembranske regije ekstracelularne domene HER2. Vezanje trastuzumaba za HER2 inhibira HER2 signalni put neovisan o ligandu i sprječava proteolitičko cijepanje njegove ekstracelularne domene, koje predstavlja aktivacijski mehanizam HER2. Kao rezultat toga, trastuzumab je i u pokusima in vitro i na životinjama inhibirao proliferaciju ljudskih tumorskih stanica koje imaju povećanu ekspresiju HER2. Osim toga, trastuzumab je snažan posrednik stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima. In vitro je pokazano da se trastuzumabom posredovana stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima odvija s većim afinitetom na tumorskim stanicama koje imaju povećanu ekspresiju HER2 u usporedbi s tumorskim stanicama koje nemaju povećanu ekspresiju HER2.

Određivanje povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2

Određivanje povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod raka dojke

Trastuzumab se smije primjenjivati samo u onih bolesnika s tumorima čije stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju utvrđenu točnom i validiranom metodom. Povećana ekspresija HER2 treba biti utvrđena imunohistokemijskom metodom (IHC) određivanja fiksiranih blokova tumorskog tkiva (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba biti utvrđena fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) ili kromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih blokova tumorskog tkiva. Za liječenje trastuzumabom pogodni su oni bolesnici koji imaju izrazitu ekspresiju HER2 opisanu stupnjem 3+ na temelju IHC-a ili pak pozitivan FISH ili CISH rezultat.

Da bi se dobili točni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora provesti u specijaliziranom laboratoriju koji može osigurati primjenu validiranih postupaka ispitivanja.

Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata imunohistokemijskog bojenja preparata nalazi se u tablici 2.

Tablica 2: Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata imunohistokemijskog bojenja preparata kod raka dojke

Općenito, FISH se smatra pozitivnim ako je omjer broja genskih kopija HER2 po tumorskoj stanici i broja kopija kromosoma 17 veći ili jednak 2 ili ako postoji više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj stanici ako se ne koristi kontrola kromosomom 17.

Općenito, CISH se smatra pozitivnim ako postoji više od 5 kopija HER2 gena po jezgri u više od 50% tumorskih stanica.

Detaljne upute o izvođenju testa i tumačenju rezultata analize potražite u pakiranjima validiranih FISH i CISH testova. Moguće je primijeniti i službene preporuke za testiranje HER2.

Što se tiče ostalih metoda koje se mogu koristiti za procjenu ekspresije HER2 proteina ili HER2 gena, analize je potrebno provoditi isključivo u laboratorijima koji raspolažu odgovarajućim, suvremenim validiranim metodama. Takve metode moraju biti dovoljno precizne i točne u procjeni povećane ekspresije HER2 te moraju biti u stanju razlikovati umjereno (2+) i izrazito (3+) povećanu ekspresiju HER2.

Određivanje povećane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije kod raka želuca

Za otkrivanje povećane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije potrebno je primjenjivati samo precizne i validirane metode. IHC se preporučuje kao prvi način testiranja, a u slučajevima kod kojih je potreban i status HER2 genske amplifikacije treba primijeniti ili in situ hibridizaciju srebrom (SISH) ili FISH metodu. SISH metoda se međutim preporučuje u svrhu istodobne procjene histologije i morfologije tumora. Kako bi se osigurala primjena validiranih postupaka testiranja i dobivanje točnih i ponovljivih rezultata, ispitivanje HER2 mora provesti laboratorij s primjereno obučenim osobljem.

Cjelovite upute o izvođenju testa i tumačenju rezultata treba potražiti u uputama za uporabu priloženim uz testove za ispitivanje HER2.

U ToGA ispitivanje (BO18255) bili su uključeni bolesnici s tumorima čije su tumorske stanice bile ili IHC3+ ili FISH pozitivne te su ocijenjeni kao HER2 pozitivni. Na temelju rezultata kliničkog ispitivanja, povoljni učinci su bili ograničeni na bolesnike s najvišom razinom povećane ekspresije HER2 proteina, definirane kao IHC3+ ili kao IHC2+ s pozitivnim FISH rezultatom.

U ispitivanju uspoređivanja metoda (ispitivanje D008548) u bolesnika s rakom želuca ustanovljen je visok stupanj podudarnosti (>95%) SISH i FISH metoda za utvrđivanje genske amplifikacije HER2.

Povećana ekspresija HER2 utvrđuje se imunohistokemijskom (IHC) metodom procjene fiksiranih blokova tumorskog tkiva; HER2 genska amplifikacija utvrđuje se hibridizacijom in situ, npr. SISH ili FISH, na fiksiranim blokovima tumorskog tkiva.

Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata imunohistokemijskog bojenja preparata nalazi se u tablici 3:

Tablica 3: Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata imunohistokemijskog bojenja preparata u raku želuca

Općenito se SISH ili FISH smatra pozitivnim ako je omjer broja genskih kopija HER2 po tumorskoj stanici i broja kopija kromosoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Metastatski rak dojke

Trastuzumab je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan kao monoterapija u liječenju bolesnika s metastatskim rakom dojke koji pokazuje povećanu ekspresiju HER2 i u kojih jedan ili više kemoterapijskih protokola liječenja metastatske bolesti nije polučio uspjeh (samo trastuzumab).

Trastuzumab je također primjenjivan u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom u liječenju bolesnika koji nisu primali kemoterapiju za metastatsku bolest. Bolesnici koji su prethodno primali antraciklinsku adjuvantnu kemoterapiju liječeni su paklitakselom (175 mg/m²u trosatnoj infuziji) u kombinaciji s trastuzumabom ili bez njega. U ključnom ispitivanju docetaksela (100 mg/m² u

jednosatnoj infuziji) u kombinaciji s trastuzumabom ili bez njega, 60% bolesnika prethodno je liječeno antraciklinskom adjuvantnom kemoterapijom. Bolesnici su primali trastuzumab sve do progresije bolesti.

Nije ispitana djelotvornost trastuzumaba u kombinaciji s paklitakselom u bolesnika koji prethodno nisu primili adjuvantnu terapiju antraciklinima. Kombinacija trastuzumaba i docetaksela bila je, međutim, učinkovita bez obzira na to jesu li bolesnici prethodno primali adjuvantnu antraciklinsku terapiju.

Metoda testiranja povećane ekspresije HER2, primijenjena u ključnim kliničkim ispitivanjima u svrhu odabira bolesnika pogodnih za monoterapiju trastuzumabom ili liječenje kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, bila je imunohistokemijska metoda određivanja HER2 u fiksiranom materijalu uzetom iz tumora dojke pomoću CB11 i 4D5 mišjih monoklonskih protutijela. Tkivo je bilo fiksirano u formalinu ili Bouinovu fiksativu. Ovaj istraživački test za klinička ispitivanja proveden je u središnjem laboratoriju, a rezultat je procjenjivan ljestvicom od 0 do 3+. Bolesnici s tumorima intenziteta obojenja od 2+ do 3+ uključeni su u ispitivanje, a oni s 0 do 1+ nisu. Više od 70% uključenih bolesnika imalo je povećanu ekspresiju razine 3+. Podaci upućuju na to da je povoljan učinak bio izraženiji u bolesnika s većim stupnjem povećane ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda određivanja povećane ekspresije HER2 primijenjena u ključnom kliničkom ispitivanju docetaksela u monoterapiji ili kombinaciji s trastuzumabom bila je imunohistokemija. Kod manjeg broja bolesnika korištena je metoda fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U tom je ispitivanju 87% bolesnika bilo IHC3+, a 95% njih je bilo IHC3+ i/ili FISH pozitivno.

Tjedni ciklusi u liječenju metastatskog raka dojke

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije trastuzumabom ili njegove primjene u kombiniranoj terapiji prikazani su u tablici 4:

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije

TTP = vrijeme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još nije dostignuto.

1. Ispitivanje H0649g: IHC3+ podskupina bolesnica

2. Ispitivanje H0648g: IHC3+ podskupina bolesnica

3. Ispitivanje M77001: potpuni skup analiza (bolesnici predviđeni za liječenje), rezultati nakon 24 mjeseca

Kombinirano liječenje trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji s anastrozolom u prvoj liniji liječenja postmenopauzalnih bolesnica s metastatskim rakom dojke pozitivnim na povećanu ekspresiju HER2 i hormonske receptore (tj. estrogenske (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljenje bez progresije bolesti udvostručeno je u skupini koja je primala trastuzumab u kombinaciji s anastrozolom u odnosu na skupinu koja je primala samo anastrozol (4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Od ostalih parametara, pri primjeni kombinirane terapije uočeno je poboljšanje ukupne stope odgovora na liječenje (16,5% naspram 6,7%), stope kliničke koristi (42,7% naspram 27,9%), vremena do progresije bolesti (4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Između ispitivanih skupina nije uočena razlika u vremenu potrebnom za postizanje odgovora ni trajanju odgovora. Medijan ukupnog preživljenja

produljen je za 4,6 mjeseci u skupini koja je primala kombiniranu terapiju. Razlika nije bila statistički značajna, no više od polovine bolesnica koje su primale samo anastrozol nakon progresije bolesti počelo je primati terapiju koja je uključivala trastuzumab.

Trotjedni ciklusi u liječenju metastatskog raka dojke

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije trastuzumabom bez kontrolnih skupina prikazani su u tablici 5:

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz nekomparativnih ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije

TTP = vrijeme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još nije dostignuto.

1. Ispitivanje WO16229: udarna doza 8 mg/kg, zatim 6 mg/kg u trotjednim ciklusima

2. Ispitivanje MO16982: udarna doza 6 mg/kg tjedno kroz 3 tjedna, zatim 6 mg/kg u trotjednim ciklusima

3. Ispitivanje BO15935

4. Ispitivanje MO16419

Mjesta progresije bolesti

Učestalost pojave metastaza u jetri bila je znatno smanjena u bolesnica liječenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela u usporedbi sa samim paklitakselom (21,8% naspram 45,7%; p=0,004). Pojava metastaza u središnjem živčanom sustavu bila je češća u bolesnica liječenih trastuzumabom i paklitakselom u odnosu na one liječene samo paklitakselom (12,6% naspram 6,5%; p=0,377).

Rani rak dojke (adjuvantno liječenje)

Rani rak dojke definira se kao primarni invazivni karcinom dojke bez metastaza.

U adjuvantnom je liječenju trastuzumab ispitivan u 4 velika multicentrična, randomizirana ispitivanja:

• Ispitivanje BO16348 s ciljem usporedbe liječenja trastuzumabom u trotjednim ciklusima tijekom jedne i dvije godine i opservacije u bolesnika s HER2-pozitivnim tumorom dojke u ranom stadiju nakon kirurškog zahvata, završene kemoterapije i radioterapije (ako su provedeni). Osim toga, napravljena je usporedba dvogodišnjeg liječenja trastuzumabom naspram jednogodišnjeg liječenja trastuzumabom. Trastuzumab je u pogodnih bolesnika primjenjivan u početnoj udarnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svaka tri tjedna u trajanju od jedne ili dvije godine.

• Ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, koja su obuhvaćena zajedničkom analizom, s ciljem istraživanja kliničke koristi kombiniranog liječenja trastuzumabom i paklitakselom nakon kemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (AC protokol), a u ispitivanju NCCTG N9831 dodatno je istraživana sekvencijska terapija trastuzumabom nakon AC→P kemoterapije, u bolesnica s HER2-pozitivnim ranim rakom dojke nakon kirurškog zahvata.

• Ispitivanje BCIRG 006 s ciljem istraživanja kombiniranog liječenja trastuzumabom i docetakselom nakon AC kemoterapije ili u kombinaciji s docetakselom i karboplatinom u bolesnica s HER2-pozitivnim ranim rakom dojke nakon kirurškog zahvata.

Rani rak dojke u ispitivanju HERA (engl. HERceptin Adjuvant) bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, s pozitivnim ili negativnim aksilarnim čvorovima ako je promjer tumora iznosio najmanje 1 cm.

U skupnoj analizi ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani rak dojke je bio ograničen isključivo na žene s operabilnim rakom dojke visokog rizika, definiranim kao HER2-pozitivan s pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2-pozitivan s negativnim aksilarnim limfnim čvorovima sa značajkama visokog rizika (veličina tumora >1 cm i ER-negativan ili veličina tumora >2 cm, bez obzira na hormonski status).

U ispitivanju BCIRG 006 HER2-pozitivni rani rak dojke bio je definiran bilo kao tumor s pozitivnim limfnim čvorovima ili visokorizični tumor s negativnim limfnim čvorovima (pN0) te barem jednim od sljedećih čimbenika: tumor veći od 2 cm, negativni estrogenski i progesteronski receptori, histološki i/ili nuklearni gradus 2 do 3 ili dob <35 godina).

Rezultati djelotvornosti dobiveni ispitivanjem BO16348 nakon medijana praćenja od 12 mjeseci* i 8 godina** sažeti su u tablici 6:

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BO16348

*Jedan od dvaju primarnih ishoda, preživljenje bez simptoma bolesti tijekom jedne godine naspram opservacije, dosegao je prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost.

**Završna analiza (uključujući prijelaz 52% bolesnika iz opservacijske skupine na trastuzumab).

***Postoji nesrazmjer u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja bolesnika koji su randomizirani nakon završnog datuma za analizu medijana praćenja od 12 mjeseci.

Rezultati djelotvornosti iz privremene analize djelotvornosti nadmašili su prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost za usporedbu skupine liječene trastuzumabom tijekom 1 godine naspram opservacija. Nakon medijana praćenja od 12 mjeseci, omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za preživljenje bez simptoma bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što znači da je apsolutno povoljan u smislu dvogodišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti s razlikom od 7,6 postotnih bodova (85,8% naspram 78,2%) u korist skupine liječene trastuzumabom.

Završna analiza provedena nakon medijana praćenja od 8 godina pokazala je smanjenje rizika od 24% u skupini liječenoj trastuzumabom tijekom 1 godine u usporedbi usporedbi sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu povoljnost u smislu

8-godišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti s razlikom od 6,4 postotnih bodova u korist skupine liječene 1 godinu trastuzumabom.

U toj završnoj analizi, produljenje liječenja trastuzumabom na dvije godine nije pokazalo dodatne korisne učinke u odnosu na jednogodišnje liječenje [omjer hazarda za preživljenje bez simptoma bolesti (DFS HR) u populaciji koju se namjeravalo liječiti (ITT) tijekom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost = 0,90 i omjer hazarda za ukupno

preživljenje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost = 0,78]. Stopa asimptomatske disfunkcije srca bila je povećana u skupini liječenoj tijekom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u skupini liječenoj tijekom 1 godine). Barem jedna nuspojava stupnja 3 ili 4 pojavila se u više bolesnika u skupini liječenoj tijekom 2 godine (20,4%) u usporedbi sa skupinom liječenom tijekom 1 godine (16,3%).

U sklopu ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, trastuzumab je primjenjivan u kombinaciji s paklitakselom nakon AC kemoterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primijenjeni istodobno na sljedeći način:

• brza intravenska injekcija doksorubicina u dozi od 60 mg/m², svaka 3 tjedna, u 4 ciklusa

• intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m² kroz 30 minuta, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa. Paklitaksel je u kombinaciji s trastuzumabom primjenjivan na sljedeći način:

• intravenski paklitaksel – 80 mg/m² u kontinuiranoj intravenskoj infuziji, jednom tjedno tijekom 12 tjedana

  ili

• intravenski paklitaksel – 175 mg/m² u kontinuiranoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna u 4 ciklusa (1. dan svakog ciklusa).

Rezultati djelotvornosti iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti* prikazani su sažeto u tablici 7. Medijan trajanja praćenja iznosio je 1,8 godina za bolesnice u skupini koja je primila AC→P kemoterapiju i 2,0 godine za bolesnice u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju.

Tablica 7: Sažetak rezultata djelotvornosti iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti*

A: doksorubicin, C: ciklofosfamid, P: paklitaksel, H: trastuzumab

* Uz medijan trajanja praćenja od 1,8 godina za bolesnice u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju i 2,0 godine za bolesnice u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju

** p-vrijednost za ukupno preživljenje nije nadmašila prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost za usporedbu AC→PH kemoterapije naspram AC→P kemoterapije

Za primarnu mjeru ishoda, preživljenje bez bolesti, dodavanje trastuzumaba kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Omjer hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljenja bez bolesti s razlikom od 11,8 postotnih bodova (87,2% naspram 75,4%) u korist skupine liječene AC→PH kemoterapijom (trastuzumabom).

U vrijeme kontrole sigurnosti primjene nakon medijana praćenja od 3,5-3,8 godina, analiza preživljenja bez bolesti ponovno je potvrdila značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi preživljenja bez bolesti. Unatoč prijelazu na liječenje trastuzumabom u kontrolnoj skupini, dodavanje trastuzumaba kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je i smanjenjem rizika od smrti za 37%.

Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 provedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijan praćenja od 8,3 godine u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju). Liječenje AC→PH kemoterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja u usporedbi s liječenjem AC→P kemoterapijom (stratificirani omjer hazarda = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rang p-vrijednost <0,0001). Procijenjena stopa preživljenja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u skupini liječenoj AC→PH kemoterapijom te 79,4% u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4%

(95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u tablici 8 u nastavku:

Tablica 8: Konačna analiza ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Analiza preživljenja bez bolesti također je provedena prilikom konačne analize ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B--31 i NCCTG N9831. Nadopunjeni rezultati analize preživljenja bez bolesti (stratificirani omjer hazarda = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljenje bez bolesti, kao i konačna primarna analiza preživljenja bez bolesti, unatoč prijelazu 24,8% bolesnika iz skupine liječene AC→P kemoterapijom u skupinu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procijenjena stopa preživljenja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u skupini liječenoj AC→PH kemoterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u usporedbi s liječenjem AC→P kemoterapijom.

U sklopu ispitivanja BCIRG 006, trastuzumab je primjenjivan u kombinaciji s docetakselom nakon AC kemoterapije (AC→DH) ili u kombinaciji s docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:

- intravenski docetaksel – 100 mg/m² u intravenskoj infuziji tijekom 1 sata, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa (2. dan 1. ciklusa docetaksela, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

ili

- intravenski docetaksel – 75 mg/m² u intravenskoj infuziji tijekom 1 sata, svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (2. dan 1. ciklusa, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

nakon čega je slijedio:

- karboplatin – s ciljnom vrijednosti AUC = 6 mg/ml/min, primijenjen u intravenskoj infuziji tijekom 30-60 minuta, svaka 3 tjedna, ukupno 6 ciklusa.

Trastuzumab je primjenjivan tjedno uz kemoterapiju i svaka 3 tjedna nakon toga, ukupno 52 tjedna.

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BCIRG 006 sažeto su prikazani u tablicama 9 i 10. Medijan praćenja iznosio je 2,9 godina u AC→D skupini i 3,0 godine u skupinama AC→DH i DcarbH.

Tablica 9: Pregled analize djelotvornosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D naspram AC→DH

AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; AC→DH = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijede docetaksel i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Tablica 10: Pregled analize djelotvornosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D u odnosu na DcarbH

AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Za primarnu mjeru ishoda ispitivanja BCIRG 006, preživljenje bez bolesti, omjer hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljenja bez bolesti s razlikom od 5,8 postotnih bodova (86,7% naspram 80,9%) u korist AC→DH skupine (trastuzumab) i 4,6 postotnih bodova (85,5% naspram 80,9%) u korist DCarbH skupine (trastuzumab) u usporedbi s AC→D skupinom.

U ispitivanju BCIRG 006 je 213/1075 bolesnika u skupini DCarbH (TCH), 221/1074 bolesnika u skupini AC→DH (AC→TH) i 217/1073 bolesnika u skupini AC→D (AC→T) imalo Karnofsky status ≤90 (bilo 80 ili 90). Nije primijećena prednost u pogledu preživljenja bez bolesti u toj podskupini bolesnika (omjer hazarda = 1,16; 95% CI [0,73; 1,83] za skupinu DCarbH (TCH), naspram AC→D (AC→T); omjer hazarda od 0,97; 95% CI [0,60; 1,55] za AC→DH (AC→TH) naspram AC→D).

Dodatno je provedena post hoc eksplorativna analiza podataka dobivenih iz skupne analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje preživljenje bez bolesti i simptomatske srčane događaje. Rezultati su sažeto prikazani u tablici 11:

Tablica 11: Rezultati post hoc eksplorativne analize podataka dobivenih iz skupne analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje događaje preživljenja bez simptoma bolesti i simptomatske srčane događaje

A: doksorubicin, C: ciklofosfamid, P: paklitaksel, D: docetaksel, Carb: karboplatin, H: trastuzumab CI = interval pouzdanosti

* U trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti. Medijan trajanja praćenja iznosio je 1,8 godina u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju i 2,0 godine u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju.

** Medijan trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja obuhvaćena zajedničkom analizom iznosio je 8,3 godine (raspon:od 0,1 do 12,1) u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju te 7,9 godina (raspon: od 0,0 do 12,2) u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju; medijan trajanja dugoročnog praćenja za ispitivanje BCIRG 006 iznosio je 10,3 godine i u skupini koja je primala AC→D (raspon: od 0,0 do 12,6) i u onoj koja je primala DCarbH kemoterapiju (raspon: od 0,0 do 13,1), dok je u skupini koja je primala AC→DH kemoterapiju iznosio 10,4 godine (raspon: od 0,0 do 12,7).

Rani rak dojke (neoadjuvantno-adjuvantno liječenje)

Za sada nema rezultata usporedbe djelotvornosti trastuzumaba davanog s kemoterapijom kao adjuvantno liječenje i kao neoadjuvantno/adjuvantno liječenje.

U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja, multicentrično, randomizirano ispitivanje MO16432 osmišljeno je da ispita kliničku djelotvornost istodobne primjene trastuzumaba s neoadjuvantnom kemoterapijom, koja je uključivala i antraciklin i taksan, nakon čega je slijedilo adjuvantno liječenje trastuzumabom do ukupno 1 godine liječenja. U ispitivanje su uključeni bolesnici s novodijagnosticiranim, lokalno uznapredovalim rakom dojke (stadija III) ili upalnim ranim rakom dojke. Bolesnici s HER2+ tumorima randomizirani su da primaju bilo neoadjuvantnu kemoterapiju istodobno s neoadjuvantnim-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu kemoterapiju.

U ispitivanju MO16432, trastuzumab je davan (udarna doza od 8 mg/kg, zatim doza održavanja od 6 mg/kg svaka 3 tjedna) istodobno s 10 ciklusa neoadjuvantne kemoterapije

kako slijedi:

• doksorubicin 60 mg/m² plus paklitaksel 150 mg/m², svaka 3 tjedna u 3 ciklusa, nakon čega je slijedio

  • paklitaksel 175 mg/m², svaka 3 tjedna u 4 ciklusa,

    nakon čega je slijedio

• CMF 1. i 8. dana svaka 4 tjedna u 3 ciklusa,

  nakon čega su poslije kirurškog zahvata slijedili

• dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (do dovršetka 1 godine liječenja).

Podaci o djelotvornosti liječenja iz ispitivanja MO16432 sažeto su prikazani u tablici 12. Medijan trajanja praćenja u skupini koja je primala trastuzumab iznosio je 3,8 godina.

Tablica 12: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MO16432

* definiran kao izostanak invazivnoga raka i u dojci i u aksilarnim čvorovima

Za skupinu koja je primala trastuzumab procijenjena je apsolutna korist od 13 postotnih bodova za stopu trogodišnjeg preživljenja bez štetnih događaja (65% naspram 52%).

Metastatski rak želuca

Trastuzumab je, u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III ToGA (BO18255), u kombinaciji s kemoterapijom uspoređivan sa samom kemoterapijom.

Kemoterapija je primjenjivana na sljedeći način:

ili

• kapecitabin – 1000 mg/m²peroralno, dvaput dnevno tijekom 14 dana, svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana svakog ciklusa)

• intravenski 5-fluorouracil – 800 mg/m²na dan u kontinuiranoj intravenskoj infuziji tijekom 5 dana, svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa).

Bilo koja od navedenih terapija primjenjivana je uz:

- cisplatin – 80 mg/m² svaka 3 tjedna u 6 ciklusa, 1. dan svakog ciklusa. Rezultati djelotvornosti dobiveni ispitivanjem BO18225 sažeti su u tablici 13:

Tablica 13: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BO18225

FP + H: fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: fluoropirimidin/cisplatin

a omjer izgleda

U ispitivanje su uključeni bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni zbog HER2-pozitivnog inoperabilnog lokalno uznapredovalog ili rekurentnog i/ili metastatskog adenokarcinoma želuca ili gastroezofagealnog spoja nepogodnog za kurativno liječenje. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je ukupno preživljenje, utvrđeno kao vrijeme od dana randomizacije do dana smrti zbog bilo kojeg uzroka. U vrijeme analize umrlo je 349 od ukupnog broja randomiziranih bolesnika: 182 bolesnika (62,8%) u kontrolnoj skupini i 167 bolesnika (56,8%) u ispitivanoj skupini. Većina smrtnih slučajeva bila je posljedica komplikacija postojećeg tumora.

Rezultati post hoc analiza podskupina pokazuju da su pozitivni učinci liječenja ograničeni na tumore s višim razinama HER2 proteina (IHC2+/FISH+ ili IHC3+). Medijan ukupnog preživljenja u skupini s visokom ekspresijom HER2 koja je primala fluoropirimidin i cisplatin iznosio je 11,8 mjeseci u usporedbi sa 16 mjeseci u skupini koja je uz fluoropirimidin i cisplatin primala i trastuzumab, omjer hazarda (HR) 0,65 (95% CI 0,51-0,83). Medijan preživljenja bez progresije bolesti iznosio je

5,5 mjeseci u skupini koja je primala fluoropirimidin i cisplatin u usporedbi sa 7,6 mjeseci u skupini koja je uz fluoropirimidin i cisplatin primala i trastuzumab, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79). HR za ukupno preživljenje je bio 0,75 (95% CI 0,51-1,11) u skupini IHC2+/FISH+ i 0,58 (95% CI

0,41-0,81) u skupini IHC3+/FISH+.

U eksplorativnoj analizi podskupina provedenoj u ispitivanju ToGA (BO18255) nije bilo vidljive koristi u ukupnom preživljenju od uključivanja trastuzumaba u terapiju bolesnika s ECOG 2 statusom na početku liječenja [HR 0,96 (95% CI 0,51-1,79)], kod bolesnika s nemjerljivom [HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] i lokalno uznapredovalom bolešću [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)].

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja trastuzumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke i želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika trastuzumaba ocjenjivala se u analizi populacijskog farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni u 1582 ispitanika, uključujući bolesnike s

HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke, uznapredovalim rakom želuca ili drugim vrstama tumora te zdrave dobrovoljce koji su primali intravensku infuziju trastuzumaba u 18 ispitivanja faze I, II i III. Model s dva odjeljka te paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz središnjeg odjeljka opisivao je profil koncentracije trastuzumaba kroz vrijeme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan se klirens povećavao sa smanjenjem koncentracije. Stoga se ne može izdvojiti konstantna vrijednost poluvijeka trastuzumaba. Poluvijek (t1/2) smanjuje se s padom koncentracija unutar jednog intervala doziranja (vidjeti tablicu 16). Bolesnici s metastatskim rakom dojke i ranim

rakom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (npr. klirens, volumen središnjeg odjeljka [Vc]) i razine izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, Cmax i AUC) predviđene za tu populaciju. Linearni klirens iznosio je 0,136 l na dan za metastatski rak dojke, 0,112 l na dan za rani rak dojke i 0,176 l na dan za uznapredovali rak želuca. Vrijednosti parametara nelinearne eliminacije bile su 8,81 mg na dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 µg/ml za

Michaelis-Mentenovu konstantu (Km) u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca. Volumen središnjeg odjeljka iznosio je 2,62 l u bolesnika s metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke te 3,63 l u bolesnika s uznapredovalim rakom želuca. U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijante koje utječu na izloženost trastuzumabu identificirane su, uz primarnu vrstu tumora, i tjelesna težina te razina aspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, veličina učinka tih kovarijanti na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije vjerojatno da bi te kovarijante klinički značajno utjecale na koncentracije trastuzumaba.

Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijan s rasponom od 5. do 95. percentila) i vrijednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za bolesnike s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca koji se liječe odobrenim režimima doziranja jedanput na tjedan i jedanput svaka 3 tjedna prikazane su u nastavku, u tablici 14 (1. ciklus), tablici 15 (stanje dinamičke ravnoteže) i tablici 16 (farmakokinetički parametri).

Tablica 14: Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju u 1. ciklusu (medijan s rasponom od 5. do 95. percentila) uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba u bolesnika s metastatskim rakom dojke (MBC), ranim rakom dojke (EBC) i uznapredovalim rakom želuca (AGC)

Tablica 15: Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju (medijan s rasponom od 5. do 95. percentila) uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba u bolesnika s metastatskim rakom dojke (MBC), ranim rakom dojke (EGC) i uznapredovalim rakom želuca (AGC)

*Cmin,ss – Cmin u stanju dinamičke ravnoteže

**Cmax,ss = Cmax u stanju dinamičke ravnoteže

*** vrijeme do postizanja 90% stanja dinamičke ravnoteže

Tablica 16: Vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju uz režime doziranja intravenske infuzije trastuzumaba u bolesnika s metastatskim rakom dojke (MBC), ranim rakom dojke (EBC) i uznapredovalim rakom želuca (AGC)

Ispiranje trastuzumaba

Razdoblje ispiranja trastuzumaba procijenjeno je nakon intravenske primjene lijeka jedanput na tjedan ili jedanput svaka 3 tjedna uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija ukazuju da će najmanje 95% bolesnika postići koncentracije <1 µg/ml (približno 3% vrijednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili ispiranje od približno 97%) do 7. mjeseca.

Odcijepljeni HER2-ECD u cirkulaciji

Eksplorativne analize kovarijanti na temelju podataka prikupljenih samo u jednoj podskupini bolesnika pokazali su da su bolesnici s višom razinom odcjepljivanja HER2-ECD-a imali brži nelinearni klirens (niži Km) (P<0,001). Postojala je korelacija između odcijepljenog antigena i razina vriijednosti SGOT/AST; dio utjecaja odcijepljenog antigena na klirens možda bi se mogao objasniti razinama vrijednosti SGOT/AST.

Opažene razine odcijepljenog HER2-ECD-a na početku liječenja bolesnika s metastatskim rakom želuca bile su usporedive s onima u bolesnika s metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke, a vidljivi utjecaj na klirens trastuzumaba nije opažen.

histidinklorid hidrat histidin

α,α-trehaloza dihidrat polisorbat 20 (E432)

Lijek se ne smije miješati ni razrjeđivati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6. Za razrjeđivanje ne koristite otopine glukoze jer izazivaju taloženje proteina.

Neotvorene bočice

4 godine

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja

Nakon aseptičke rekonstitucije sa sterilnom vodom za injekcije, kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine dokazana je tijekom 7 dana na temperaturi od 2°C do 8°C.

Nakon aseptičkog razrjeđivanja u polivinilkloridnoj, polietilenskoj ili polipropilenskoj vrećici koja sadrži otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju, kemijska i fizikalna stabilnost lijeka Ontruzant dokazana je do 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturama ispod 30°C.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu otopinu i infuzijsku otopinu lijeka Ontruzant potrebno je odmah primijeniti. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako su rekonstitucija i razrjeđivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2ºC – 8ºC). Rekonstituirana otopina ne smije se zamrzavati.

Uvjete čuvanja rekonstituiranog i razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3 i 6.6.

Ontruzant 150 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica od 15 ml (bezbojno staklo tipa I) s butilnim gumenim čepom presvučenim fluoro-rezinskim filmom sadrži 150 mg trastuzumaba.

Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Ontruzant 420 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica od 40 ml (bezbojno staklo tipa I) s butilnim gumenim čepom presvučenim fluoro-rezinskim filmom sadrži 420 mg trastuzumaba.

Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

i druga rukovanja lijekom

Lijek Ontruzant dolazi u sterilnim, nepirogenim bočicama za jednokratnu uporabu koje ne sadrže konzervanse.

Tijekom postupaka rekonstitucije i razrjeđivanja potrebno je primijeniti odgovarajuću aseptičku tehniku. Moraju se poduzeti mjere kojima se osigurala sterilnost pripremljenih otopina. Budući da lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse ni bakteriostatska sredstva, mora se poštivati aseptička tehnika.

Aseptička priprema, rukovanje i čuvanje

Kod pripreme infuzije moraju se osigurati aseptički uvjeti rukovanja lijekom.

• Pripremu mora provesti kvalificirano osoblje u aseptičkim uvjetima i u skladu s pravilima dobre prakse, osobito onima koja se odnose na aseptičku pripremu lijekova za parenteralnu primjenu.

• Priprema se mora provesti u komori s laminarnim protokom zraka ili u mikrobiološkom zaštitnom kabinetu uz standardne mjere opreza za sigurno rukovanje lijekovima za intravensku primjenu.

• Pripremljena otopina za intravensku infuziju potom se mora čuvati na odgovarajući način, kako bi se osiguralo održavanje aseptičkih uvjeta.

  Tijekom rekonstitucije, lijekom Ontruzant treba rukovati oprezno. Stvaranje prevelike pjene tijekom rekonstitucije ili protresanje rekonstituirane otopine može uzrokovati poteškoće s izvlačenjem odgovarajuće količine lijeka Ontruzant iz bočice.

  Rekonstituirana otopina se ne smije zamrzavati.

  Ontruzant 150 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

  Sadržaj jedne bočice lijeka Ontruzant od 150 mg rekonstituira se sa 7,2 ml sterilne vode za injekcije (nije priložena u pakiranju). Uporabu drugih otapala za rekonstituciju potrebno je izbjegavati.

  Time se dobiva 7,4 ml otopine za jednokratnu primjenu koja sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba pH vrijednosti od približno 6,0. Višak volumena od 4% jamči da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

  Ontruzant 420 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

  Sadržaj jedne bočice lijeka Ontruzant od 420 mg rekonstituira se s 20 ml sterilne vode za injekcije (nije priložena u pakiranju). Uporabu drugih otapala za rekonstituciju potrebno je izbjegavati.

  Time se dobiva 21 ml otopine za jednokratnu primjenu koja sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba pH vrijednosti od približno 6,0. Višak volumena od 5% jamči da se naznačena doza od 420 mg može izvući iz svake bočice.

  Ontruzant bočica		Volumen sterilne vode za injekcije		Konačna koncentracija
  150 mg bočica	+	7,2 ml	=	21 mg/ml
  420 mg bočica	+	20 ml	=	21 mg/ml

  Upute za aseptičku rekonstituciju

  • Sterilnom štrcaljkom polagano ubrizgajte odgovarajući volumen (kao što je gore navedeno) sterilne vode za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizirani Ontruzant, usmjeravajući mlaz u liofilizirani kolačić.

  • Bočicu lagalno vrtite kružnim pokretima kako bi se pospješila rekonstitucija. NE TRESITE BOČICU!

  Nakon rekonstitucije lijek se može lagano zapjeniti. Ostavite bočicu da odstoji približno 5 minuta. Rekonstituirani Ontruzant bezbojna je do blijedožuta prozirna otopina i ne smije sadržavati vidljive čestice.

  Upute za aseptičko razrjeđivanje rekonstituirane otopine

  Potrebni volumen otopine odredite na sljedeći način:

• za udarnu dozu trastuzumaba od 4 mg/kg tjelesne težine ili tjedne doze održavanja od 2 mg/kg tjelesne težine:

  Volumen (ml) = tjelesna težina (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu dozu ili 2 mg/kg za održavanje)

  21 (mg/ml, koncentracija rekonstituirane otopine)

• za udarnu dozu trastuzumaba od 8 mg/kg tjelesne težine ili daljnje trotjedne doze održavanja od 6 mg/kg tjelesne težine:

  Volumen (ml) = tjelesna težina (kg) x doza (8 mg/kg za udarnu dozu ili 6 mg/kg za održavanje)

  21 (mg/ml, koncentracija rekonstituirane otopine)

  Odgovarajuću količinu otopine potrebno je izvući iz bočice sterilnom iglom i štrcaljkom i dodati u infuzijsku vrećicu koja sadrži 250 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida. Ne smiju se koristiti otopine koje sadrže glukozu (vidjeti dio 6.2). Vrećicu treba lagano okretati kako bi se otopina izmiješala bez stvaranja pjene.

  Prije primjene, parenteralne lijekove treba vizualno pregledati da ne sadrže čestice ili da nisu promijenili boju.

  Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Ontruzant i polivinilkloridnih, polietilenskih ili polipropilenskih vrećica.

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.