Darunavir Viatris 800 mg filmom obložene tablete

Darunavir, primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira, indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje bolesnika koji su inficirani virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Darunavir, primijenjen istodobno s kobicistatom, indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Tablete Darunavir Viatris od 400 mg i 800 mg mogu se primjenjivati da bi se osigurali prikladni režimi doziranja za liječenje HIV-1 infekcije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika od 3 godine starosti i tjelesne težine barem 40 kg koji:

• nisu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dio 4.2).

• su prethodno liječeni ART-om, koji nemaju mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) i koji imaju plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 10⁶/l. Pri odlučivanju o uvođenju liječenja darunavirom u bolesnika prethodno liječenih ART-om, u primjeni darunavira treba se rukovoditi rezultatima genotipizacije (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Nakon početka terapije darunavirom, bolesnicima se mora savjetovati da ne mijenjaju doziranje, oblik doze ili prekidaju terapiju, bez da o tome nisu razgovarali s liječnikom.

Profil interakcija darunavira ovisan je o tome je li kao farmakokinetički pojačivač primijenjen ritonavir ili kobicistat. Stoga, darunavir može imati različite kontraindikacije i preporuke za istodobno primijenjene lijekove, ovisno o tome je li djelatna tvar pojačana ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Doziranje

Darunavir se uvijek mora primjenjivati peroralno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se, prije početka terapije darunavirom, mora pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat ili ritonavir. Kobicistat nije indiciran za primjenu u režimu doziranja dva puta na dan ili za primjenu u pedijatrijskoj populaciji.

Odrasli bolesnici koji nisu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom (ART-om)

Preporučeni režim doziranja je 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan ili 100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto s hranom. Tablete darunavira od 400 mg i 800 mg mogu se uzimati za dostizanje jednokratne doze od 800 mg.

Odrasli bolesnici prethodno liječeni ART-om

Preporučeni režim doziranja je slijedeći:

• U bolesnika prethodno liječenih ART-om, bez mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations)* a imaju plazmatsku

  HIV-1 RNA < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 10⁶/l (vidjeti dio 4.1) može se primijeniti režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz 150 mg kobicistata jedanput na dan ili ritonavir od 100 mg jedanput na dan, s hranom. Tablete darunavira od 400 mg i

  800 mg mogu se uzimati za dostizanje jednokratne doze od 800 mg.

• U svih ostalih bolesnika prethodno liječenih ART-om ili u slučaju nemogućnosti genotipizacije HIV-1, preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta na dan uz 100 mg ritonavira dva puta na dan, uzeto s hranom. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ili 600 mg tablete.

  * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

  Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine

  najmanje 40 kg)

  Preporučeni režim doziranja je 800 mg jedanput na dan uz 100 mg ritonavira jedanput na dan uzeto hranom. Doza kobicistata koja se treba uzeti uz darunavir u djece dobi mlađe od 18 godina nije ustanovljena.

  Pedijatrijski bolesnici koji su prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i težine najmanje

  40 kg)

  Doza kobicistata koja se treba uzeti uz darunavir u djece dobi mlađe od 18 godina nije ustanovljena.

  Preporučeni režimi doziranja su slijedeći:

• U bolesnika prethodno liječenih ART-om, bez mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir DRV-RAM* a imaju plazmatsku HIV-1 RNA < 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 10⁶/l (vidjeti dio 4.1) može se primijeniti režim doziranja od 800 mg jedanput na dan uz ritonavir od 100 mg jedanput na dan, s hranom. Tablete darunavir od 400 mg i 800 mg mogu se uzimati za dostizanje jednokratne doze od 800 mg.

• U svih ostalih bolesnika prethodno liječenih ART-om ili u slučaju nemogućnosti genotipizacije HIV-1, preporučeni režim doziranja je opisan u Sažetku opisa svojstava lijeka za darunavir

75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tablete.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Preporuka u slučaju propuštenih doza

U slučaju kad je doza darunavira i/ili kobicistata ili ritonavira koja se uzima jedanput na dan propuštena unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnike se mora uputiti da propisanu dozu darunavira i kobicistata ili ritonavira uzmu s hranom što je prije moguće. Ako je primijećeno da je doza propuštena više od 12 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja lijeka, propuštena doza se ne smije uzeti, a bolesnik mora ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ova smjernica temeljena je na poluvijeku darunavira u prisutnosti kobicistata ili ritonavira te preporučenom intervalu doziranja od približno 24 sata.

Ako bolesnik povrati unutar 4 sata od uzimanja lijeka, treba što prije uzeti još jednu dozu lijeka Darunavir Viatris i ritonavira s hranom. Ako bolesnik povrati nakon više od 4 sata od uzimanja lijeka, ne treba uzeti drugu dozu lijeka Darunavir Viatris i ritonavira sve do vremena primjene sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju dostupne su ograničene informacije, stoga se darunavir u toj dobnoj skupini mora

primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Darunavir se metabolizira putem jetrenog sustava. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre, međutim darunavir se u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškim oštećenjem jetre. Teško oštećenje jetre može rezultirati povećanom izloženosti darunaviru i pogoršati njegov sigurnosni profil. Stoga se darunavir ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze darunavira/ritonavira (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Kobicistat nije ispitan u bolesnika na dijalizi, stoga se ne mogu dati preporuke za primjenu darunavira/kobicistata u ovih bolesnika.

Kobicistat inhibira tubularnu sekreciju kreatinina i može uzrokovati blagi porast kreatinina u serumu i blagi pad klirensa kreatinina. Stoga, korištenje klirensa kreatinina za procjenu kapaciteta eliminacije bubrezima može dovesti do krivog zaključka. Prema tome, kobicistat koji se koristi kao farmakokinetički pojačivač darunavira se ne smije se početi davati bolesnicima s klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min, ako bilo koji od istodobno primijenjenih lijekova zahtjeva prilagodbu doze temeljenu na klirensu kreatinina: npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil (u obliku fumarata, fosfata ili sukcinata) ili adefovirdipovoksil.

Za informacije o kobicistatu, pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Darunavir se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika s manje od 3 godine ili s manje od 15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Pedijatrijski bolesnici koji nisu prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i tjelesne težine

najmanje 40 kg)

Preporučeni režim doziranja je 800 mg jedanput na dan s ritonavirom od 100 mg jedanput na dan uzeto s hranom.

Pedijatrijski bolesnici prethodno liječeni ART-om (u dobi od 3 do 17 godina i tjelesne težine najmanje

40 kg)

U bolesnika prethodno liječenih ART-om koji nemaju DRV RAM*, a imaju plazmatsku HIV 1 RNA

< 100 000 kopija/ml i broj CD4+ stanica ≥ 100 stanica x 10⁶/l, može se koristiti režim od 800 mg jedanput na dan s ritonavirom od 100 mg jedanput na dan, uzeto s hranom.

* DRV RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Za preporučena doziranja kod djece vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, 150 mg,

300 mg, 600 mg tablete.

Doza kobicistata koja se uzima s lijekom Darunavir nije bila ustanovljena u ovoj populaciji bolesnika.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja prilagodba doze darunavira/ritonavira nije potrebna. Darunavir se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4, 4.6 i 5.2).

Liječenje darunavirom/kobicistatom 800/150 mg tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Stoga se liječenje lijekom Darunavir/kobicistatom ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom Darunavir/kobicistatom trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). Darunavir/ritonavir mogu se uzeti u obzir kao zamjena.

Način primjene

Bolesnike se mora uputiti da uzimaju Darunavir Viatris s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira unutar 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utječe na izloženost darunaviru (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Istodobno liječenje s bilo kojim od slijedećih lijekova, radi očekivanog smanjenja koncentracija darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi i potencijalnog gubitka terapijskog učinka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Primjenjivo na darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo s kobicistatom:

• kombinacija lijekova lopinavir/ritonavir (vidjeti dio 4.5).

• snaži CYP3A induktori, rifampicin i biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum). Očekuje se da će istodobna primjena sniziti koncentracije darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi, što može dovesti do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

  Primjenjivo na darunavir pojačan s kobicistatom, ne kada je pojačan ritonavirom:

• Darunavir pojačan s kobicistatom osjetljiviji je na CYP3A indukciju, nego darunavir pojačan s ritonavirom. Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A je kontraindicirana, budući da to može sniziti izloženost kobicistatu i darunaviru i dovesti do gubitka terapijskog učinka. Snažni induktori CYP3A uključuju npr. karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

  Darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo kobicistatom inhibira eliminaciju djelatnih tvari čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A, što dovodi do povećane izloženosti istodobno primijenjenom lijeku.

  Stoga je istodobno liječenje s takvim lijekovima čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima kontraindicirano (odnosi se na darunavir pojačan bilo ritonavirom ili bilo kobicistatom. Te djelatne tvari, primjerice uključuju:

• alfuzozin

• amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

• astemizol, terfenadin

• kolhicin kada se primjenjuje kod bolesnika s oštećenjem bubrega i/ili jetre (vidjeti dio 4.5)

• ergot derivate (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

• elbasvir/grazoprevir

• cisaprid

• dapoksetin

• domperidon

• naloksegol

• lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (vidjeti dio 4.5)

• triazolam, peroralno primijenjen midazolam (mjere opreza za parenteralnu primjenu midazolama, vidjeti dio 4.5)

• sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil

• simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti dio 4.5)

• tikagrelor (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se redovita procjena virološkog odgovora. U slučaju nepostojanja ili gubitka virološkog odgovora moraju se provesti pretrage na rezistenciju.

Darunavir 400 mb i 800 mg se uvijek mora primjenjivati peroralno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem, te u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. (vidjeti dio section 5.2). Stoga se, prije početka terapije darunavirom, mora pročitati odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat ili ritonavir.

Povišenje doze ritonavira od one preporučene u dijelu 4.2, nije imalo značajan učinak na koncentracije darunavira. Ne preporučuje se mijenjati dozu kobicistata ili ritonavira.

Darunavir se pretežno veže na α¹-kiseli glikoprotein. Ovo je vezanje na protein ovisno o koncentraciji i pokazatelj je mogućnosti zasićenja vezanja. Stoga se ne može isključiti istiskivanje proteina lijekovima koji imaju visoki afinitet vezanja na α¹-kiseli glikoprotein (vidjeti dio 4.5).

ART-om prethodno liječeni bolesnici - doziranje jedanput na dan

Darunavir koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira jedanput na dan, u ART-om prethodno liječenih bolesnika, ne smije se primjenjivati kod onih bolesnika koji imaju jednu ili više mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-RAM, od engl. darunavir resistance associated mutations) ili HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopija/ml ili broj CD4+ stanica < 100 stanica x 10⁶/l (vidjeti dio 4.2). U toj populaciji nisu ispitivane druge kombinacije s optimiziranim osnovnim režimom (OOR) osim s ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, od engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors). Za bolesnike s drugim podtipovima HIV-1 osim B dostupni su ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Darunavir se ne preporučuje kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine starosti ili manje od

15 kg tjelesne težine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir/ritonavir se tijekom trudnoće smije uzimati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Kod trudnica je potreban oprez s konkomitantnom terapijom koja može dodatno sniziti raspoloživost darunavira (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Liječenje darunavirom/kobicistatom 800/150 mg jedanput na dan tijekom drugog i trećeg tromjesečja rezultiralo je niskom izloženošću darunaviru, sa smanjenjem od otprilike 90% C^min razina (vidjeti dio 5.2). Razine kobicistata se smanjuju i možda neće pružiti dovoljno pojačanje. Znatno smanjenje izloženosti darunaviru može rezultirati virološkim neuspjehom i povećnim rizikom za prijenos HIV infekcije s majke na dijete. Stoga se liječenje lijekom Darunavir/kobicistatom ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom Darunavir/kobicistatom trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.6). Darunavir koji se daje s niskom dozom ritonavira može se uzeti u obzir kao zamjena.

Starije osobe

S obzirom da su dostupni ograničeni podaci o primjeni darunavira kod bolesnika u dobi od 65 godina i više, nužan je oprez kod primjene darunavira u starijih bolesnika zbog povećane učestalosti smanjene funkcije jetre, te istodobne bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tijekom kliničkog dijela programa razvoja lijeka darunavir/ritonavir (n=3063), teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenjima transaminaza, bile su prijavljene u 0,4% bolesnika. DRESS (osip izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnsonov sindrom bili su rijetko (< 0,1%) prijavljivani, a tijekom postmarketinškog iskustva prijavljene su toksička epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Darunavir se mora odmah prestati uzimati ako se razviju znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, teški osip ili osip praćen vrućicom, općom malaksalošću, umorom, tupim bolovima u mišićima i zglobovima, stvaranjem mjehurića, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javio češće u bolesnika s iskustvom u liječenju po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni darunavirom/ritonavirom bez raltegravira ili raltegravirom bez darunavira (vidjeti dio 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu skupinu. Darunavir se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Lijekom izazvan hepatitis (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis) bio je prijavljen kod liječenja darunavirom. Tijekom kliničkog razvojnog programa darunavira/ritonavira (n=3063), hepatitis je prijavljen kod 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavirom. Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećani rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške i potencijalno fatalne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je slijediti relevantne Upute o lijeku koje postoje za te lijekove.

Prije početka terapije s darunavirom koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, moraju se provesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja, te se bolesnike mora pratiti tijekom liječenja. Mora se razmotriti pojačano praćenje AST/ALT kod bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom ili kod bolesnika koji su prije liječenja imali povišenja transaminaza, posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja darunavirom koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira.

Ako postoje dokazi o novoj ili pogoršanju disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje enzima jetre i/ili simptomi poput umora, anoreksije, mučnine, žutice, tamne mokraće, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod bolesnika koji uzimaju darunavir koji se uzima u kombinaciji s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, mora se odmah razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost darunavira nije ustanovljena kod bolesnika s teškim podležećim poremećajima jetre, stoga je darunavir kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Darunavir se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povišenja koncentracija nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze za darunavir/ritonavir kod bolesnika s oštećenjem bubrega. S obzirom da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezanja na proteine plazme, nije vjerojatno da bi se značajno uklonili hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Prema tome, kod takvih bolesnika nisu potrebne posebne mjere opreza ili prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Kobicistat nije ispitan u bolesnika na dijalizi, stoga se ne mogu dati preporuke za primjenu darunavira/kobicistata u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Kobicistat snižava procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne skerecije kreatinina. Ovo se mora uzeti u obzir ako se darunavir s kobicistatom primjenjuje bolesnicima kod kojih se procijenjeni klirens kreatinina koristi za prilagodbu istodobno primijenjenih lijekova (vidjeti dijelove 4.2 i Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat).

Trenutno nema prikladnih podataka pomoću kojih bi se odlučilo je li istodobna primjena tenofovirdizoproksila i kobicistata povezana s povećanim rizikom za bubrežne nuspojave u usporedbi s režimima koji uključuju tenofovirdizoproksil bez kobicistata.

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu kod bolesnika s hemofilijom tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze. Kod nekih je bolesnika primijenjen dodatni faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva, liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno uvedeno u slučaju prekida liječenja. Pretpostavlja se da postoji uzročno posljedična povezanost, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom se stoga mora upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeznačna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART), može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zamijećene unutar prvih tjedana ili mjeseci od uvođenja KART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (prije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptomi upale moraju se procijeniti te uvesti liječenje ako je potrebno. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima s darunavirom primijećena je reaktivacija herpesa simpleksa i herpesa zostera uz istodobno liječenje s niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s lijekovima

Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija s darunavirom u dozama nižima od preporučenih. Stoga, učinci na istodobno primijenjene lijekove mogu biti podcijenjeni pa može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti. Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.

Farmakokinetički pojačivači i istodobno primijenjeni lijekovi

Profil interakcija darunavira različit je i ovisan o tome je li pojačan s ritonavirom ili s kobicistatom:

• Darunavir pojačan s kobicistatom osjetljiviji je na CYP3A indukciju: stoga je kontraindicirana istodobna primjena darunavira/kobicistata i snažnih induktora CYP3A (vidjeti dio 4.3), te se ne preporučuje istodobna primjena sa slabim do umjerenim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena darunavira/ritonavira i darunavira/kobicistata s lopinavirom/ritonavirom, rifampicinom i biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu, Hypericum perforatum, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5).

• Za razliku od ritonavira, kobicistat nema inducirajuće učinke na enzime ili prijenosne proteine (vidjeti dio 4.5). Ako se mijenja farmakokinetički pojačivač sa ritonavira na kobicistat, potreban je oprez tijekom prva dva tjedna liječenja darunavirom/kobicistatom, naročito ako su doze bilo kojeg od istodobno primijenjenih lijekova titrirane ili prilagođene tijekom primjene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača. U tim slučajevima može biti potrebno smanjiti dozu istodobno primijenjenog lijeka.

Efavirenz u kombinaciji s darunavirom može rezultirati suboptimalnom vrijednošću C^min darunavira. Ako je potrebno primjenjivati efavirenz u kombinaciji s darunavirom, za darunavir/ritonavir se mora primijeniti režim od 600/100 mg dva puta na dan. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tablete (vidjeti dio 4.5).

Po život opasne i fatalne interakcije lijekova prijavljene su u bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i P-glikoproteina (P-gp; vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Darunavir Viatris sadrži natrij

Darunavir Viatris 400 mg and 800 mg filmom obložene tablete sadrže manje od 1 mmol natrija

(23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Profil interakcija darunavira može se razlikovati ovisno o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat. Preporuke za istodobnu primjenu darunavira i drugih lijekova mogu se stoga razlikovati, ovisno o tome je li darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4), a oprez je također potreban tijekom prvog liječenja, ako se mijenja farmakokinetički pojačivač s ritonavira na kobicistat (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru (uz ritonavir kao farmakokinetički pojačivač)

Darunavir i ritonavir se metaboliziraju putem enzima CYP3A. Očekuje se da će lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A povisiti klirens darunavira i ritonavira i tako dovesti do smanjenih koncentracija ovih tvari u plazmi, te posljedično darunavira i na taj način dovesti do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Kontrainidicirani CYP3A induktori uključuju npr. rifampicin, gospinu travu i lopinavir.

Istodobna primjena darunavir i ritonavira s drugim lijekovima koji inhibraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i ritonavira i tako dovesti do povišenja koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi. Istodobna primjena sa snažnim CYP3A4 inhibitorima se ne preporučuje i savjetuje se oprez, ove interakcije opisane su u tablici interakcija ispod (npr. indinavir, antifungalni azoli poput klotrimazola).

Lijekovi koji utječu na izloženost darunaviru (uz kobicistat kao farmakokinetički pojačivač)

Darunavir i kobicistat se metaboliziraju putem enzima CYP3A, stoga istodobna primjena s CYP3A induktorima može rezultirati supterapijskim izloženostima darunaviru u plazmi. Darunavir pojačan s kobicistatom je osjetljiviji na CYP3A indukciju u odnosu na darunavir pojačan ritonavirom : kontraindicirana je istodobna primjena darunavira/kobicistata s lijekovima snažnim induktorima CYP3A (npr. gospina trava, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena darunavira/kobicistata sa slabim do umjerenim induktorima CYP3A (npr. efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir, flutikazon i bosentan) (vidjeti tablicu interakcija ispod).

Za istodobnu primjenu sa snažnim CYP3A4 inhibitorima, odnose se iste preporuke, neovisno o tome je li darunavir pojačan s ritonavirom ili kobicistatom (vidjeti odjeljak iznad).

Lijekovi na koje može utjecati darunavir pojačan s ritonavirom

Darunavir i ritonavir su inhibitori CYP3A, CYP2D6 i P-gp-a. Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A i/ili CYP2D6 ili prenose putem P-gp-a može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću tim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens u velikoj mjeri ovisi o CYP3A i čija je povišena sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uski terapijski indeks) (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena darunavira/ritonavira s lijekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog učinka (vidjeti tablicu interakcija u nastavku).

Ukupni učinak ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača očitovao se u približno 14 puta većoj sistemskoj izloženosti darunaviru kada se primijeni jednokratna peroralna doza od 600 mg darunavira u kombinaciji sa 100 mg ritonavira dva puta na dan. Stoga se darunavir mora primjenjivati samo u kombinaciji s farmakokinetičkim pojačivačem (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Kliničko ispitivanje u kojem je korišten koktel lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 pokazala su povišenje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibiciju aktivnosti CYP2D6 uz prisustvo darunavira/ritonavira, što može biti pripisano prisustvu niske doze ritonavira. Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2D6 (poput flekainida, propafenona, metoprolola) može rezultirati povišenjem plazmatskih koncentracija tih lijekova, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

Istodobna primjena darunavira i ritonavira s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem

CYP2C9 (poput varfarina) te CYP2C19 (poput metadona), može rezultirati smanjenjem sistemske izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Iako je učinak na CYP2C8 bio ispitivan samo in vitro, istodobna primjena darunavira i ritonavira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C8 (poput paklitaksela, roziglitazona, repaglinida) može rezultirati smanjenom sistemskom izloženosti tim lijekovima, što može smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Ritonavir inhibira transportere P-glikoprotein, OATP1B1 i OATP1B3 te istodobna primjena sa supstratima ovh transportera može rezultirati povećanjem koncentracije ovih lijekova u plazmi (npr. dabigatran eteksilat, digoksin, statini i bosentan; vidjeti Tablicu interakcija ispod).

Lijekovi na koje može utjecati darunavir pojačan s kobicistatom

Preporuke za darunavir pojačan s ritonavirom vezano uz supstrate CYP3A4, CYP2D6, P glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3 su slične preporukama za darunavir pojačan s kobicistatom (vidjeti kontraindikacije i preporuke navedene u odjeljku iznad). Kobicistat od 150 mg koji je primijenjen s 800 mg darunavira jedanput na dan, poboljšava farmakokinetičke parametre darunavira slično ritonaviru (vidjeti dio 5.2).

Za razliku od ritonavira, kobicistat ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Za daljnje informacije o kobicistatu, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Tablica interakcija

Ispitivanja interakcija bila su provedena samo u odraslih.

Nekoliko ispitivanja interakcija (označeno s ^# u tablici ispod) provodilo se s nižom dozom darunavira od preporučene, ili uz različit režim doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje). Učinci na istodobno primijenjene lijekove tako mogu biti podcijenjeni, te može biti indicirano kliničko praćenje sigurnosti.

Interakcijski profil darunavira ovisi o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat. Stoga su moguće različite preporuke za uzimanje darunavira istodobno primijenjenim lijekovima, ovisno o tome je li pojačan s ritonavirom ili s kobicistatom. Ispitivanja interakcija, navedena u tablici niže, nisu bila provedena s darunavirom pojačanim s kobicistatom. Primjenjive su iste preporuke, osim ako nije posebno navedeno. Za više informacija o kobicistatu, pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Interakcije između darunavira/ritonavira i antiretrovirusnih te ne-antiretrovirusnih lijekova navedene su u donjoj tablici. Smjer strelice za svaki farmakokinetički parametar utemeljen je na 90%-tnom intervalu pouzdanosti omjera geometrijskih srednjih vrijednosti unutar granice (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona 80-125% (nije određeno, označeno kao „NO“).

U tablici ispod, određeni farmakokinetički pojačivač naveden je posebno, ako se preporuke razlikuju. Kada je preporuka ista za darunavir istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira ili kobicistatom, korišten je termin „pojačani darunavir“.

Donja tablica primjera interakcija s drugim lijekovima nije sveobuhvatna, stoga je potrebno proučiti informacije o lijeku za svaki lijek koji se primjenjuje zajedno s lijekom darunavir, kako bi seinformirali o metabolizmu lijeka, putovima interakcije, potencijalnim rizicima i specifičnim aktivnostima koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

# Ispitivanja su bila provedena s nižim dozama daruanvira od preporučanih ili s različitim režimom doziranja (vidjeti dio 4.2 Doziranje).

† Djelotvornost i sigurnost primjene darunavira sa 100 mg ritonavira s bilo kojim drugim IP HIV-a (npr. (fos)amprenavir i tipranavir) nisu ustanovljene u HIV bolesnika. Prema postojećim smjernicama liječenja općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.

‡ Ispitivanje je provedeno s tenofovirdizoproksilfumaratom 300 mg jedanput na dan.

Trudnoća

Općenito pravilo je da se, pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica i posljedično smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, u obzir uzmu podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo u trudnica.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja o ishodu trudnoće s darunavirom u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Darunavir primijenjen istodobno s niskom dozom ritonavira se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik.

Liječenje darunavirom/kobicistatom od 800/150 mg tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dio 5.2), što može biti povezano s povećanim rizikom neuspjeha liječenja i

povećanim rizikom prijenosa HIV-a na dijete. Liječenje lijekom Darunavir/kobicistatom se ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom Darunavir/kobicistatom trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se darunavir u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeko i u visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti u mladunčadi.

Žene koje primaju darunavir mora se uputiti da ne doje zbog mogućih nuspojava u dojene dojenčadi. Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje. Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira na plodnost u ljudi. Liječenje darunavirom nije imalo učinak na parenje i plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).

Darunavir u kombinaciji s kobicistatom ili ritonavirom ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljena je omaglica kod nekih bolesnika tijekom liječenja režimima koji su sadržavali darunavir primijenjen istodobno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira, što se mora imati na umu kada se procjenjuje bolesnikova sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom razvojnog kliničkog programa (n=2613 prethodno liječenih ispitanika kod kojih je započela terapija lijekovima darunavir/ritonavir od 600/100 mg dva puta na dan) 51,3% ispitanika doživjelo je najmanje jednu nuspojavu. Ukupna srednja vrijednost trajanja liječenja ispitanika bila je 95,3 tjedana. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontano prijavljene su proljev, mučna, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne nuspojave su akutno zatajenje bubrega, infarkt miokarda, upalni sindrom imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, proljev, hepatitis i pireksija.

U 96 tjednoj analizi, sigurnosni profil primjene darunavira/ritonavira od 800/100 mg jedanput na dan u prethodno neliječenih ispitanika bio je sličan profilu primjene darunavira/ritonavira od 600/100 mg dva puta na dan u prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće opažena u prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini blagog intenziteta. U 192 tjednoj analizi nije bilo novih sigurnosnih nalaza u prethodno neliječenih ispitanika, a u kojih je srednja vrijednost trajanja liječenja darunavirom/ritonavirom od 800/100 mg jednaput na dan bila 162,5 tjedna.

Tijekom kliničkog ispitivanja faze III GS-US-216-130 s darunavirom/kobicistatom (N=313 ispitanika koji prethodno nisu liječeni i ispitanici koji su prethodno liječeni), u 66,5% ispitanika javila se barem jedna nuspojava. Srednje trajanje liječenja bilo je 58,4 tjedana. Najčešće prijavljene nuspojave bile su proljev (28%), mučnina (23%) i osip (16%). Ozbiljne nuspojave bile su dijabetes melitus, preosjetljivost (na lijek), upalni sindrom imunološke rekonstitucije, osip i povraćanje.

Za informacije o kobicistatu, pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave zabilježene s darunavirom/ritonavirom u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju

§ Nuspojava utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka

(2. revizija, rujan 2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrđena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).

Nuspojave zabilježene s darunavirom/kobicistatom u odraslih bolesnika

* ove nuspojave nisu prijavljene tijekom iskustva iz kliničkih ispitivanja s darunavirom/kobicistatom ali su zabilježene tijekom liječenja s darunavirom/ritonavirom, te se također mogu očekivati s darunavirom/kobicistatom.

§ Nuspojava utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka

(2. revizija, rujan 2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrđena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).

Opis odabranih nuspojava

Osip

U kliničkim ispitivanjima osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja i nestao je s nastavkom doziranja. U slučajevima teške kožne reakcije vidjeti upozorenje u dijelu 4.4. U ispitivanju s jednom skupinom u kojem je darunavir od 800 mg jedanput na dan ispitivan u kombinaciji s kobicistatom od 150 mg jedanput na dan i drugim antretrovirusnim lijekovima 2,2% bolesnika prekinulo je liječenje radi osipa.

Tijekom kliničkog razvojnog programa raltegravira, u prethodno liječenih bolesnika, opažen je osip, koji je, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, češće opažen s režimima primjene koji sadrže darunavir/ritonavir + raltegravir u usporedbi na režime koji su sadržavali samo darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira/ritonavira. Osip koji je prema mišljenju ispitivača bio povezan s lijekom, pojavio se u sličnim stopama. Stope osipa prilagođene izloženosti (svih uzroka) bile su 10,9; 4,2 odnosno 3,8 na 100 bolesnik-godina, a za osip povezan s lijekom bile su 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blage do umjerene težine i i nisu rezultirali prekidom terapije (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišeni CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza bili su prijavljeni uz primjenu inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost ovog nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika temelji se na 48-tjednoj analizi podataka o sigurnosti dobivenim u tri ispitivanja faze II. U nastavku je navedena populacija bolesnika koja je bila procijenjena (vidjeti dio 5.1):

• 80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina i težine najmanje 20 kg, prethodno liječenih ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

• 21 pedijatrijski bolesnik u dobi od 3 do < 6 godina i težine od 10 kg do < 20 kg (16 ispitanika imalo je od 15 kg do < 20 kg), prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali darunavir oralnu suspenziju s niskom dozom ritonavira dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

• 12 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina i težine najmanje 40 kg, koji nisu

prethodno liječeni ART-om, a inficirani su virusom HIV-1 te su primali tablete darunavira s

niskom dozom ritonavira jedanput na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Općenito, sigurnosni profil primjene u ovih pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom opaženom u odrasloj populaciji.

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 prethodno liječenih bolesnika, a primali su darunavir primijenjen istodobno s ritonavirom od 600/100 mg dva puta na dan, 236 bolesnika bilo je istodobno inficirano hepatitisom B ili C. Bolesnici s takvom koinfekcijom češće su imali povišene početne jetrene transaminaze i one neposredno uzrokovane liječenjem nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iskustvo akutnog predoziranja kod ljudi darunavirom primijenjenim istodobno s kobicistatom ili niskom dozom ritonavira je ograničeno. Jednokratne doze do 3200 mg darunavira u obliku oralne otopine same i do 1600 mg darunavira u obliku tableta u kombinaciji s ritonavirom primjenjivale su se zdravim dobrovoljcima bez neželjenih simptomatskih učinaka.

Ne postoji poseban antidot za predoziranje darunavirom. Liječenje predoziranja darunavirom sastoji se od općenitih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa bolesnika. S obzirom da darunavir ima visoki afinitet vezanja na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila korisna pri značajnijem uklanjanju djelatne tvari.