Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg sublingvalne tablete

Nadomjesno liječenje ovisnosti o opioidima u okviru medicinskog, socijalnog i psihološkog liječenja. Svrha naloksona kao sastavnice je odvratiti od intravenske zlouporabe ovog lijeka. Zubsolv je indiciran u odraslih i adolescenata starijih od 15 godina koji su pristali na liječenje ovisnosti.

Liječenje se mora odvijati pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju ovisnosti o opioidima/ovisnosti.

Zubsolv nije međusobno zamjenjiv s drugim lijekovima koji sadrže buprenorfin, budući da različiti lijekovi koji sadrže buprenorfin imaju različitu bioraspoloživost. Zato se doza u mg može razlikovati između lijekova. Jednom kada se utvrdi odgovarajuća doza određenog lijeka koji sadrži buprenorfin za bolesnika, taj lijek se ne smije mijenjati drugim.

Ako je bolesnik prelazio s lijekova koji sadrže buprenorfin ili buprenorfin i nalokson, možda će biti potrebne prilagodbe doze zbog potencijalnih razlika u bioraspoloživosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Višestruka primjena tri najniže doze Zubsolva kao zamjena za bilo koju od tri najviše doze (primjerice u slučajevima kad više doze nisu privremeno dostupne) se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Mjere opreza koje treba poduzeti prije uvođenja

Prije početka liječenja, mora se utvrditi o kojoj se vrsti ovisnosti o opioidima radi (tj. kratkodjelujućim

ili dugodjelujućim opioidima), vremenu od zadnje uporabe opioida te stupnju ovisnosti o opioidima. Da bi se izbjeglo naglo ustezanje, buprenorfin/nalokson ili buprenorfin treba se uvesti samo kad objektivni i jasni znakovi ustezanja postanu očiti [pokazuju se, primjerice, rezultatom koji upućuje na blago do umjereno ustezanje na validiranoj Kliničkoj skali ustezanja od opioida (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS)].

• Bolesnici ovisni o heroinu ili kratkodjelujućim opioidima, prvu dozu buprenorfina/naloksona moraju uzeti kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo 6 sati nakon

  zadnjeg uzimanja opioida.

• Za bolesnike koji primaju metadon, doza metadona mora se sniziti na najviše 30 mg dnevno prije početka terapije buprenorfinom/naloksonom. Dug poluvijek metadona treba uzeti u obzir kad se započinje s liječenjem buprenorfinom/naloksonom. Prvu dozu buprenorfina/naloksona treba uzeti tek kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo 24 sata nakon što je bolesnik zadnji put uzeo metadon. Buprenorfin može uzrokovati simptome ustezanja u bolesnika ovisnih o metadonu.

Doziranje

Početak (uvođenje) terapije

U odraslih i adolescenata starijih od 15 godina preporučena početna doza iznosi 1,4 mg/0,36 mg ili 2,9 mg/0,71 mg. Dodatna doza lijeka Zubsolv od 1,4 mg/0,36 mg ili 2,9 mg/0,71 mg može se primijeniti prvog dana ovisno o potrebama pojedinog bolesnika.

Tijekom početka liječenja, preporučuje se svakodnevno pratiti doziranje kako bi se osiguralo pravilno sublingvalno postavljanje doze i promatrati odgovor bolesnika na liječenje, kao pokazatelj učinkovitog titriranja doze sukladno kliničkom učinku.

Stabilizacija doze i terapija održavanja

Nakon uvođenja terapije 1. dana, bolesnika se titracijom mora brzo stabilizirati na odgovarajuću dozu održavanja kako bi se postigla doza koja će bolesnika zadržati na liječenju i suprimirati učinke ustezanja od opioida, a određuje se na temelju ponovne procjene kliničkog i psihološkog statusa Bolesnika. Najviša pojedinačna dnevna doza od 17,2 mg buprenorfina. ne smije premašiti (primjerice doza od 11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg ili 3 x 5,7 mg).

Tijekom terapije održavanja može biti potrebno povremeno stabilizirati bolesnika na novoj dozi

održavanja kao odgovor na promjenjive potrebe bolesnika.

Jačina doze od 0,7 mg/0,18 mg namijenjena je za precizno usklađivanje doze za bolesnike, pogotovo tijekom smanjenja terapijske doze ili u slučaju problema s podnošenjem lijeka tijekom titracije.

Liječnicima se preporučuje propisivanje režima jedne tablete jednom dnevno, ako je moguće, kako bi se smanjio rizik od prosljeđivanja lijeka u nedopuštene svrhe.

Doziranje rjeđe od jednom dnevno

Nakon što se postigla zadovoljavajuća stabilizacija, učestalost doziranja lijeka Zubsolv može se smanjiti na doziranje svaki drugi dan. Primjerice, bolesnik koji je stabiliziran na dnevnoj dozi od 8 mg/2 mg može uzimati 16 mg/4 mg svaki drugi dan, bez primjene lijeka u danima između. U nekih bolesnika učestalost doziranja, nakon što je postignuta zadovoljavajuća stabilizacija, može se smanjiti na 3 puta tjedno (primjerice, ponedjeljkom, srijedom i petkom. Doza koja se daje ponedjeljkom i srijedom treba biti dvostruko viša od individualno titrirane dnevne doze, a doza petkom treba biti tri puta viša od individualno titrirane dnevne doze, bez primjene doze u međuvremenu.) Međutim, sveukupna dnevna doza ne smije biti viša od 17,2 mg buprenorfina. Za bolesnike kojima je potrebna titrirana dnevna doza >5,7 mg buprenorfina/dan ovakav režim doziranja možda neće biti prikladan.

Ustezanje lijeka od strane liječnika

Nakon postizanja zadovoljavajuće stabilizacije, uz suglasnost bolesnika, doza se može postupno

snižavati na nižu dozu održavanja; u nekim povoljnim slučajevima liječenje se može i prekinuti. Dostupnost sublingvalnih tableta u dozama od 2 mg/0,5 mg i 8 mg/2 mg omogućava titraciju na nižu dozu. Bolesnici kojima je možda potrebna niža doza buprenorfina mogu uzimati sublingvalne tablete buprenorfina od 0,4 mg. Nakon ustezanja lijeka koje provodi liječnik, bolesnika treba nadzirati zbog moguće pojave relapsa.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u bolesnika starijih od 65 godina nisu ustanovljene. Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje funkcije jetre

S obzirom na to da farmakokinetika buprenorfina/naloksona može biti izmijenjena u bolesnika s

oštećenjem jetre, preporučuju se niže početne doze i pažljivo titriranje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Buprenorfin/nalokson kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Promjena doze buprenorfina/naloksona nije potrebna u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u djece u dobi nižoj od 15 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Liječnici moraju upozoriti bolesnike da je sublingvalni put primjene jedini djelotvoran i siguran put primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.4). Tableta se treba držati pod jezikom dok se potpuno ne otopi. Bolesnici ne smiju gutati niti konzumirati hranu ili tekućinu dok se tableta u potpunosti ne otopi.

Zubsolv se obično raspada u roku od 40 sekundi, međutim može proteći 5 do 10 minuta prije nego što

bolesnik osjeti da je tableta potpuno nestala iz usta.

Ako je potrebno više od jedne tablete, može se uzeti istovremeno ili u dva podijeljena dijela; drugi dio treba uzeti odmah nakon što se prvi dio otopi.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teška respiratorna insuficijencija.

Teško oštećenje funkcije jetre.

Akutni alkoholizam ili delirium tremens.

Istovremena primjena antagonista opioida (naltrekson, nalmefen) za liječenje ovisnosti o alkoholu ili opioidima.

Pogrešna uporaba, zlouporaba i prosljeđivanje lijeka u nedopuštene svrhe

Buprenorfin se može pogrešno rabiti ili zlouporabiti na sličan način kao i drugi opioidi, zakonom

dopušteni ili zabranjeni. Neki rizici pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka uključuju predoziranje,

širenje krvlju prenosivih virusnih ili lokaliziranih i sistemskih infekcija, depresiju disanja i oštećenje jetre. Zlouporaba buprenorfina od strane nekog drugog osim bolesnika kojem je buprenorfin namijenjen, predstavlja dodatni rizik pojave novih ovisnika koji koriste buprenorfin kao primarno sredstvo ovisnosti, a ovisnost se može pojaviti i ako bolesnik kojem je lijek namijenjen izravno distribuira lijek u svrhu nedopuštene primjene ili ako se lijek ne zaštiti od krađe.

Liječenje buprenorfinom/naloksonom koje nije optimalno može potaknuti pogrešnu uporabu lijeka od strane bolesnika, dovodeći do predoziranja ili prekida liječenja. Bolesnik čija je doza buprenorfina/naloksona niža od potrebne može nastaviti reagirati na nekontrolirane simptome

ustezanja tako da se sam liječi opioidima, alkoholom ili drugim sedativnim hipnoticima poput benzodiazepina.

Da bi se smanjio rizik pogrešne uporabe, zlouporabe lijeka i prosljeđivanja lijeka u nedopuštene svrhe, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere opreza pri propisivanju i davanju buprenorfina, poput izbjegavanja propisivanja višestrukih količina lijeka na početku liječenja te provođenja kontrola stanja bolesnika kliničkim praćenjem sukladno potrebama bolesnika.

Kombiniranje buprenorfina s naloksonom u lijeku Zubsolv namijenjeno je odvraćanju od pogrešne uporabe i zlouporabe buprenorfina. Manje je vjerojatna intravenska ili intranazalna pogrešna uporaba lijeka Zubsolv nego samog buprenorfina, s obzirom da nalokson u lijeku Zubsolv može izazvati simptome ustezanja u pojedinaca ovisnih o heroinu, metadonu ili drugim agonistima opioida.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opioidi mogu uzrokovati poremećaje disanja povezane sa spavanjem uključujući centralnu apneju u spavanju (CAS) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida povećava rizik od CAS-a ovisno o dozi. U bolesnika s CAS-om, potrebno je razmotriti smanjenje ukupne doze opioida.

Depresija disanja

Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog depresije disanja, osobito kad se buprenorfin rabio u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5) ili kad se buprenorfin nije rabio u skladu s propisanim uputama.

Smrtni slučajevi također su prijavljeni vezano uz istovremenu primjenu buprenorfina i drugih depresora poput alkohola ili drugih opioida. Ako se buprenorfin daje osobama koje su ovisne o neopioidnim lijekovima i ne podnose učinke opioida, može doći do potencijalno smrtonosne depresije disanja.

Ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s astmom ili respiratornom insuficijencijom [npr. kronična opstruktivna bolest pluća, plućno srce, smanjeni kapacitet pluća, hipoksija, hiperkapnija, prethodno postojeća depresija disanja ili kifoskolioza (iskrivljenje kralježnice koje vodi do potencijalno kratkog daha)].

Buprenorfin/nalokson u djece i osoba koje nisu ovisne može, u slučaju nehotičnog ili hotimičnog gutanja, uzrokovati tešku, potencijalno po život opasnu depresiju disanja. Bolesnici se moraju upozoriti da blister čuvaju na sigurnom, da blister nikada ne otvaraju unaprijed, da ga čuvaju izvan pogleda i dohvata djece i drugih članova domaćinstva te da ne uzimaju lijek pred djecom. Ako se nehotično proguta ili se sumnja da je lijek progutan, potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć.

Depresija središnjeg živčanog sustava (SŽS)

Buprenorfin/nalokson može uzrokovati omamljenost, osobito ako se uzme zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava (kao što su benzodiazepini, sredstva za umirenje, sedativi ili hipnotici, vidjeti dijelove 4.5 i 4.7).

Rizik od istodobne primjene sedativa kao što su benzodiazepini ili srodnih lijekova

Istodobna primjena buprenorfina/naloksona i sedativa, kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi, može za posljedicu imati sedaciju, respiratornu depresiju, komu i smrt. Zbog tih rizika istodobno propisivanje s tim sedativima treba biti ograničeno na one bolesnike kod kojih nisu moguće zamjenske opcije liječenja. Kada se odluči propisati buprenorfin/nalokson istodobno sa sedativima, potrebno je propisati najnižu učinkovitu dozu sedativa, a terapija treba biti što kraćeg trajanja. Bolesnike je potrebno pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom se smislu izrazito preporučuje upozoriti bolesnike i njihove njegovatelje na te simptome (vidjeti dio 4.5).

Serotoninski sindrom

Istodobna primjena lijeka Zubsolv i drugih serotonergičkih lijekova kao što su MAO inhibitori, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi mogu dovesti do serotoninskog sindroma, stanja potencijalno opasnog po život (vidjeti dio 4.5).

Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim lijekovima, savjetuje se

pažljivo nadziranje bolesnika, posebno tijekom početka liječenja i povećanja doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa, autonomnu nestabilnost, neuromuskularne poremećaje i/ili simptome poremećaja probavnog sustava.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije ovisno o težini simptoma.

Ovisnost

Buprenorfin je parcijalni agonist µ (mi)-opioidnih receptora i kronična primjena dovodi do ovisnosti opioidnog tipa. Ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo, pokazala su da buprenorfin može izazvati ovisnost, no znatno manje razine u usporedbi s punim agonistom, npr. morfijem.

Ne preporučuje se nagli prekid terapije jer on može uzrokovati sindrom ustezanja od lijeka koji može

nastupiti s odgodom. Hepatitis i jetreni događaji

Slučajevi akutnog oštećenja funkcije jetre prijavljeni su u ovisnika o opioidima u kliničkim ispitivanjima kao i u prijavama nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet. Poremećaji su se kretali u rasponu od prolaznih asimptomatskih povišenja jetrenih transaminaza do pojedinačnih prikaza

slučajeva zatajenja jetre, nekroze jetre, hepatorenalnog sindroma, hepatičke encefalopatije i smrti. U mnogim slučajevima prisutnost postojećih mitohondrijskih oštećenja (genetskih bolesti, abnormalnosti jetrenih enzima, infekcije virusom hepatitisa B ili C, alkoholizma, anoreksije, istovremena primjena drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova) i aktualna intravenska uporaba sredstava ovisnosti mogli su prouzročiti ove promjene ili im doprinijeti. Spomenuti čimbenici moraju se uzeti u obzir prije propisivanja buprenorfina/naloksona kao i tijekom samog liječenja.

Kad se sumnja na jetreni događaj, potrebne su daljnje biološke i etiološke procjene. Ovisno o nalazima, primjena lijeka može se prekinuti uz oprez kako bi se spriječio nastanak simptoma ustezanja od lijeka i povrat na zlouporabu lijeka. Ako se nastavi s liječenjem, treba pažljivo pratiti funkciju jetre.

Izazivanje sindroma ustezanja od opioida

Pri započinjanju terapije buprenorfinom/naloksonom, liječnik mora biti svjestan parcijalnog

agonističkog profila buprenorfina te da on može izazvati simptome ustezanja od lijeka u bolesnika ovisnih o opioidima, osobito ako se primijeni nakon manje od 6 sati od posljednje uporabe heroina ili drugog kratkodjelujućeg opioida, ili ako se primijeni nakon manje od 24 sata od posljednje doze metadona. Tijekom razdoblja prelaska s buprenorfina ili metadona na buprenorfin/nalokson bolesnike je potrebno pozorno pratiti jer su zabilježeni simptomi ustezanja. Da bi se izbjeglo izazivanje simptoma ustezanja, uvođenje buprenorfina/naloksona treba se poduzeti nakon očitih objektivnih simptoma ustezanja (vidjeti dio 4.2).

Simptomi ustezanja također mogu biti povezani s doziranjem nižim od optimalnog.

Oštećenje funkcije jetre

Učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku buprenorfina i naloksona procijenjen je u ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet. S obzirom da se buprenorfin i nalokson opsežno

metaboliziraju u jetri, njihova izmjerena razina u plazmi bila je viša u bolesnika s umjerenim i teškom oštećenjem jetre u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Bolesnici trebaju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma izazvanog ustezanja od opioida, toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih

povišenim razinama naloksona i/ili buprenorfina.

Prije početka terapije preporučuje se provesti osnovne pretrage jetrene funkcije i dokumentirati status s obzirom na virusni hepatitis. Rizik od oštećenja jetrene funkcije veći je u bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, koji istodobno uzimaju više lijekova (vidjeti dio 4.5) i/ili imaju disfunkciju jetre. Preporučuje se redovito praćenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4).

Zubsolv sublingvalne tablete trebaju se primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre primjena buprenorfina/naloksona je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija bubrezima može biti produljena, jer se 30 % primijenjene doze eliminira putem bubrega. U bolesnika sa zatajenjem bubrega nakupljaju se metaboliti buprenorfina. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Inhibitori CYP3A4

Lijekovi koji inhibiraju enzim CYP3A4 mogu dovesti do povišenih koncentracija buprenorfina. Stoga može biti potrebno sniziti dozu buprenorfina/naloksona. U bolesnika koji su već primali CYP3A4 inhibitore treba pažljivo titrirati dozu buprenorfina/naloksona, jer snižena doza može biti dostatna u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Učinci skupine lijekova

Opioidi mogu izazvati ortostatsku hipotenziju u pokretnih bolesnika.

Opioidi mogu povisiti tlak cerebrospinalne tekućine što može uzrokovati napadaje, stoga je opioide potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s ozljedom glave, intrakranijalnim lezijama i drugim okolnostima u kojima bi cerebrospinalni tlak mogao biti povišen ili u bolesnika s napadajima u anamnezi.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s hipotenzijom, hipertrofijom prostate ili stenozom uretre.

Mioza inducirana opioidima, promjene u razini svijesti ili promjene u percepciji boli kao simptoma bolesti mogu utjecati na procjenu bolesnika ili zasjeniti dijagnozu ili klinički tijek prateće bolesti.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s miksedemom, hipotireozom ili insuficijencijom adrenalnog korteksa (npr. Addisonova bolest).

Opioidi povećavaju intrakoledohalni tlak i stoga ih je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s disfunkcijom bilijarnog trakta.

Opioide je potrebno primjenjivati uz oprez u starijih i bolesnika u onesposobljavajućem zdravstvenom stanju.

Na temelju iskustva s morfijem, istovremena primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može pojačati učinke opioida (vidjeti dio 4.5).

Prelazak s jednog lijeka koji sadrži buprenorfin na drugi

Doza u mg može se razlikovati između lijekova koji sadrže buprenorfin, a lijekovi nisu izravno međusobno zamjenjivi. Zato je potrebno pratiti bolesnike kada prelaze s jednog lijeka koji sadrži buprenorfin na drugi, budući da u pojedinim slučajevima može biti zamjetnih razlika u

bioraspoloživosti (vidjeti dio 5.2). Zato će možda biti potrebne prilagodbe doze.

Pedijatrijska populacija

Primjena u adolescenata (u dobi od 15 do <18 godina)

S obzirom na nedostatak podataka u adolescenata (u dobi od 15 do <18 godina), bolesnici iz ove dobne skupine trebaju se pažljivije pratiti tijekom liječenja.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Zubsolv se ne smije uzimati zajedno s:

Zubsolv ne bi trebalo uzimati zajedno s:

• alkoholnim pićima ili lijekovima koji sadrže alkohol, jer alkohol pojačava sedativni učinak

  buprenorfina (vidjeti dio 4.7).

  Zubsolv treba koristiti uz oprez kod istovremene primjene sa:

• sedativima kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi.

  Istodobna primjena opioida i sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog učinka depresora na SŽS. Dozu i trajanje istodobne primjene sedativa treba ograničiti (vidjeti dio 4.4). Bolesnike se mora upozoriti na to da je iznimno opasno samovoljno uzimati benzodiazepine koji im nisu propisani dok uzimaju ovaj lijek, a također ih treba upozoriti da uzimaju benzodiazepine zajedno s ovim lijekom isključivo prema uputama svoga liječnika (vidjeti dio 4.4).

  • gabapentinoidi (gabapentin i pregabalin), jer istodobna primjena s lijekom Suboxone može

  dovesti do respiratorne depresije, hipotenzije, duboke sedacije, kome ili smrti (vidjeti dio 4.4)

• drugim depresorima središnjeg živčanog sustava, drugim derivatima opioida (npr. metadon, analgetici i antitusici), određenim antidepresivima, sedativnim antagonistima H1-receptora, barbituratima, drugim anksioliticima koji nisu benzodiazepini, neurolepticima, klonidinom i srodnim lijekovima: ove kombinacije povećavaju depresiju središnjeg živčanog sustava. Smanjenja razina pažnje može povećavati rizik pri upravljanju vozilima i strojevima.

• nadalje: dostatnu analgeziju možda će biti teško postići kada se puni agonist opioida primjenjuje u bolesnika koji primaju buprenorfin/nalokson. Stoga postoji mogućnost predoziranja punim agonistom, naročito kad se pokušavaju poništiti učinci parcijalnog agonista buprenorfina ili kad su razine buprenorfina u plazmi u opadanju.

• serotonergičkim lijekovima kao što su MAO inhibitori, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi zbog povećanja rizika od serotoninskog sindroma, koji je stanje potencijalno opasno po život (vidjeti dio 4.4).

• naltreksonom i nalmefenom jer su oni antagonisti opioida koji mogu blokirati farmakološke učinke buprenorfina. Njihova je istovremena primjena za vrijeme liječenja

  buprenorfinom/naloksonom kontraindicirana zbog potencijalno opasne interakcije koja bi mogla naglo uzrokovati duge i intenzivne simptome ustezanja od opioida (vidjeti dio 4.3).

• inhibitorima CYP3A4: ispitivanje interakcija buprenorfina s ketokonazolom (jaki inhibitor CYP3A4) rezultiralo je povećanjem Cmax (za oko 50%) i AUC (područje ispod krivulje) (za oko 70%) buprenorfina, i u manjoj mjeri, norbuprenorfina. Bolesnike koji primaju Zubsolv treba

  pažljivo nadzirati, jer u njih će možda biti potrebno sniziti dozu ako se kombinira s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze, kao što su ritonavir, nelfinavir ili indinavir ili azolni antimikotici, poput ketokonazola ili itrakonazola, makrolidni antibiotici).

• induktorima CYP3A4: istovremena primjena induktora CYP3A4 s buprenorfinom može sniziti koncentracije buprenorfina u plazmi te potencijalno rezultirati liječenjem ovisnosti o opioidima buprenorfinom koje nije optimalno. Kod istovremene primjene induktora (npr. fenobarbitala, karbamazepina, fenitoina, rifampicina) preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika koji primaju buprenorfin/nalokson. U skladu s tim potrebno je prilagoditi dozu buprenorfina ili induktora CYP3A4.

• na temelju iskustva s morfijem, istovremena primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI)

može pojačati učinke opioida.

Trudnoća

Podaci o primjeni buprenorfina/naloksona u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Ispitivanja na

životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Pred kraj trudnoće, buprenorfin može izazvati respiratornu depresiju u novorođenčeta, čak i nakon kratkog razdoblja primjene. Dugoročna primjena buprenorfina u zadnjem tromjesečju trudnoće može izazvati sindrom ustezanja u novorođenčeta (npr. hipertoniju, neonatalni tremor, neonatalnu agitaciju, mioklonus ili konvulzije). Sindrom se obično pojavljuje nekoliko sati do nekoliko dana nakon rođenja.

Zbog dugog poluvijeka buprenorfina, na kraju trudnoće trebala bi se razmotriti mogućnost praćenja neonatalnog razvoja kroz nekoliko dana, a radi sprječavanja rizika od depresije disanja ili sindroma ustezanja u novorođenčeta.

Nadalje, uporabu buprenorfina/naloksona tijekom trudnoće treba odobriti liječnik. Buprenorfin/nalokson za vrijeme trudnoće treba koristiti isključivo ako potencijalna korist nadmašuje potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se nalokson/metaboliti u majčino mlijeko ljudi. Buprenorfin i njegovi metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko ljudi. U štakora je pronađeno da buprenorfin inhibira laktaciju. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Zubsolv.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti ženki pri visokim dozama (sistemska

izloženost >2,4 puta od izloženosti ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi od 17,2 mg buprenorfina, na temelju AUC vrijednosti) (vidjeti dio 5.3).

Buprenorfin/nalokson malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rad sa strojevima kad se primjenjuje u bolesnika ovisnih o opioidima. Ovaj lijek može izazvati omamljenost, omaglicu ili umanjiti sposobnost razmišljanja, osobito tijekom početka liječenja i prilagodbe doze. Ako se uzima zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava, učinak će vjerojatno biti naglašeniji (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnike treba upozoriti da buprenorfin/nalokson može negativno utjecati na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada s teškim strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave vezane uz liječenje, zabilježene tijekom ključnih kliničkih ispitivanja su konstipacija i simptomi često povezani s ustezanjem od lijeka (npr. nesanica, glavobolja, mučnina, hiperhidroza i bol). Ozbiljnim su smatrane neke prijave o epileptičkim napadajima, povraćanju, proljevu i povišenim vrijednostima testova funkcije jetre.

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 sažeto prikazuje nuspojave zabilježene tijekom ključnih kliničkih ispitivanja u kojima su 342 od 472 bolesnika (72,5%) prijavila nuspojave i nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost mogućih nuspojava navedenih u nastavku definirana je na sljedeći način:

Vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i

<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave vezane uz liječenje, prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nuspojave

zabilježene nakon stavljanja buprenorfina/naloksona u promet

Opis odabranih nuspojava

U slučajevima pogrešne intravenske uporabe lijeka, neke nuspojave su prije povezane s činom pogrešne uporabe, nego s lijekom te su uključivale lokalne reakcije, ponekad septičke (apsces, celulitis) i potencijalno ozbiljan akutni hepatitis, a prijavljene su i druge infekcije kao što su pneumonija, endokarditis (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s izraženom ovisnosti o lijeku, početna primjena buprenorfina može uzrokovati sindrom ustezanja od lijeka sličan onom uzrokovanom primjenom naloksona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Depresija disanja kao rezultat depresije središnjeg živčanog sustava je glavni simptom zbog kojeg je potrebna intervencija u slučaju predoziranja jer može dovesti do respiratornog aresta i smrti. Znakovi predoziranja također mogu uključivati somnolenciju, ambliopiju, miozu, hipotenziju, mučninu, povraćanje i/ili poremećaje govora.

Postupanje

Potrebno je započeti s općim suportivnim mjerama, uključujući strogu kontrolu respiratornog i kardijalnog statusa bolesnika. Treba provesti simptomatsko liječenje depresije disanja i standardne mjere intenzivne skrbi. Mora se osigurati prohodnost dišnih puteva te asistirano ili kontrolirano disanje. Bolesnika treba premjestiti na odjel u kojem postoji kompletna oprema za oživljavanje.

Ako bolesnik povraća, mora se spriječiti aspiracija povraćanog sadržaja.

Preporučuje se uporaba antagonista opioida (tj. naloksona), usprkos skromnom učinku koji taj antagonist može imati u otklanjanju respiratornih simptoma buprenorfina, u usporedbi s njegovim učincima na pune agoniste opioida.

U slučaju korištenja naloksona, treba uzeti u obzir dugotrajnost djelovanja buprenorfina prilikom određivanja trajanja liječenja i liječničkog nadzora potrebnih da bi se otklonili učinci predoziranja. Nalokson se može eliminirati brže od buprenorfina zbog čega bi se mogli vratiti prethodno kontrolirani simptomi predoziranja buprenorfinom, stoga bi kontinuirana infuzija mogla biti potrebna.

Ako infuzija nije moguća, možda će biti potrebno ponovljeno doziranje naloksonom. Daljnju stopu intravenske infuzije trebalo bi titrirati prema reakciji bolesnika.