Praxbind 2,5 g/50 ml otopina za injekciju/infuziju

Farmakoterapijska skupina: ostali terapijski pripravci, antidoti, ATK oznaka: V03AB37 Mehanizam djelovanja

Idarucizumab je specifičan antagonist dabigatrana. To je fragment humaniziranog monoklonskog antitijela (Fab) koji se za dabigatran veže vrlo visokim afinitetom, približno 300 puta potentnije od afiniteta vezanja dabigatrana za trombin. Kompleks idarucizumaba i dabigatrana karakteriziran je

brzim vezanjem i izuzetno sporim otpuštanjem, što rezultira vrlo stabilnim kompleksom. Idarucizumab se potentno i specifično veže za dabigatran i njegove metabolite te neutralizira njihov antikoagulacijski učinak.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamika idarucizumaba nakon primjene dabigatraneteksilata ispitana je u 141 ispitanika u ispitivanjima faze I, od kojih su predstavljeni podaci za reprezentativnu podskupinu od 6 zdravih ispitanika u dobi od 45 do 64 godina koji su primili dozu od 5 g u obliku intravenske infuzije. Medijan vršne izloženosti dabigatranu u zdravih ispitanika bio je u rasponu primjene od 150 mg dabigatraneteksilata dvaput dnevno u bolesnika.

Učinak idarucizumaba na izloženost i antikoagulacijsku aktivnost dabigatrana

Odmah nakon primjene idarucizumaba, koncentracije nevezanog dabigatrana u plazmi smanjile su se za više od 99%, što je rezultiralo razinama bez antikoagulacijske aktivnosti.

Većina bolesnika pokazala je održano poništenje plazmatskih koncentracija dabigatrana do 12 sati (≥ 90%). U podskupini bolesnika zamijećena je ponovna pojava plazmatskih razina nevezanog dabigatrana i prateće povišenje vremena zgrušavanja, moguće uslijed redistribucije dabigatrana s periferije. To se javilo 1-24 sata nakon primjene idarucizumaba uglavnom na vremenskim točkama

≥ 12 sati.

Slika 1 – plazmatske razine nevezanog dabigatrana u reprezentativnoj skupini zdravih ispitanika (primjena idarucizumaba ili placeba pri 0 h)

Dabigatran produžuje vrijeme zgrušavanja kod koagulacijskih markera poput razrijeđenog trombinskog vremena (dTT), trombinskog vremena (TT), aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) i ekarinskog vremena zgrušavanja (ECT), što pruža približan uvid u intenzitet antikoagulacije. Vrijednost u normalnom rasponu nakon primjene idarucizumaba upućuje da bolesnik više nije antikoaguliran. Vrijednost iznad normalnog raspona može odražavati rezidualnu aktivnost dabigatrana ili druga klinička stanja, npr. prisutnost drugih djelatnih tvari ili transfuzijsku koagulopatiju. Ove su se pretrage koristile za procjenu antikoagulacijskog učinka dabigatrana.

Potpuno i održano poništenje produljenja vremena zgrušavanja induciranog dabigatranom zapaženo je odmah nakon infuzije idarucizumaba i trajalo je tijekom cijelog razdoblja praćenja od najmanje 24 h.

Slika 2 – poništenje produljenja vremena zgrušavanja induciranog dabigatranom utvrđenog testom dTT u reprezentativnoj skupini zdravih ispitanika (primjena idarucizumaba ili placeba pri 0 h)

Slika 3 – poništenje produljenja vremena zgrušavanja induciranog dabigatranom utvrđenog testom ECT u reprezentativnoj skupini zdravih ispitanika (primjena idarucizumaba ili placeba pri 0 h)

Parametri stvaranja trombina

Dabigatran ispoljava izražene učinke na parametre endogenog trombinskog potencijala (ETP). Liječenje idarucizumabom normaliziralo je i omjer vremena do početka stvaranja trombina (engl. thrombin lag time ratio) te omjer vremena do vršne vrijednosti (engl. time to peak ratio) u odnosu na početne vrijednosti kao što se utvrdilo 0,5 do 12 sati nakon završetka infuzije idarucizumaba.

Idarucizumab u obliku monoterapije nije pokazao prokoagulantni učinak mjeren kao ETP, što ukazuje da idarucizumab nema protrombotski učinak.

Ponovna primjena dabigatraneteksilata

Ponovna primjena dabigatraneteksilata 24 sata nakon infuzije idarucizumaba rezultirala je očekivanom antikoagulantnom aktivnošću.

Neklinička farmakodinamika

Model traume je izveden na svinjama primjenom tupe ozljede jetre nakon doziranja dabigatranom s ciljem postizanja supraterapijskih koncentracija od oko 10-puta viših od razina u humanoj plazmi. Idarucizumab je učinkovito i brzo poništio po život opasno krvarenje unutar 15 minuta nakon injekcije. Sve svinje su preživjele pri dozama idarucizumaba od približno 2,5 i 5 g. Bez idarucizumaba smrtnost u antikoaguliranoj skupini bila je 100%.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedena su tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze I u 283 ispitanika (224 liječenih idarucizumabom) kako bi se ocijenila sigurnost, djelotvornost, podnošljivost, farmakokinetika i farmakodinamika idarucizumaba, primijenjenog u obliku

monoterapije ili nakon primjene dabigatraneteksilata. Ispitivana populacija sastojala se od zdravih ispitanika te ispitanika koji su pokazivali specifične karakteristike populacije s obzirom na dob, tjelesnu težinu, rasu, spol i oštećenje bubrega. Doze idarucizumaba u ovim ispitivanjima varirale su od 20 mg do 8 g, a trajanje infuzije od 5 minuta do 1 sata.

Reprezentativne vrijednosti za farmakokinetičke i farmakodinamičke parametre ustanovljene su na temelju zdravih ispitanika u dobi od 45-64 godina koji su primili 5 g idarucizumaba (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Provedeno je jedno prospektivno, otvoreno, nerandomizirano, nekontrolirano ispitivanje

(RE-VERSE AD) kako bi se ispitalo liječenje odraslih bolesnika koji su imali po život opasno stanje ili nekontrolirano krvarenje, a vezano uz primjenu dabigatrana (skupina A) ili im je bio potreban hitni kirurški zahvat ili hitni postupci (skupina B). Primarna mjera ishoda je bila maksimalni postotak poništenja antikoagulacijskog učinka dabigatrana unutar 4 sata nakon primjene idarucizumaba na temelju dTT-a ili ECT-a određenih u središnjem laboratoriju. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je obnova hemostaze.

Ispitivanje RE-VERSE AD uključivalo je podatke za 503 bolesnika: 301 bolesnika s ozbiljnim krvarenjem (skupina A) i 202 bolesnika kojima je bio potreban hitan postupak/kirurški zahvat (skupina B). Približno polovica bolesnika u svakoj skupini bili su muškarci. Medijan dobi je bio 78 godina, a medijan klirensa kreatinina (CrCl) je bio 52,6 ml/min. 61,5% bolesnika u skupini A te 62,4% bolesnika u skupini B liječeno je dabigatranom 110 mg dvaput dnevno.

Poništenje učinka moglo se procijeniti samo u onih bolesnika koji su prije liječenja idarucizumabom imali produljeno vrijeme koagulacije. Većina bolesnika, u obje skupine, A i B, postigli su potpuno poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana (dTT: 98,7%; ECT 82,2%; aPTT: 92,5% bolesnika koji su se mogli procijeniti) u prva 4 sata nakon primjene 5 g idarucizumaba. Antagonistički učinci bili su evidentni odmah nakon primjene.

1 h 2 h 4 h 12 h 24 h

Vrijeme nakon idarucizumaba

10./90. percentila

5./95. percentila

Gornja granica normale

dTT [s]

Slika 4 – poništenje produljenja vremena zgrušavanja induciranog dabigatranom utvrđenog testom dTT u bolesnika iz ispitivanja RE-VERSE AD (N = 487)

Početna vrijednost

1 h

2 h 4 h 12 h 24 h

10./90. percentila

5./95. percentila

ECT [s]

Slika 5 – poništenje produljenja vremena zgrušavanja induciranog dabigatranom utvrđenog testom ECT u bolesnika iz ispitivanja RE-VERSE AD (N = 487)

1 h 2 h 4 h 12 h 24 h

10./90. percentila

5./95. percentila

Gornja granica normale

aPTT [s]

Slika 6 – poništenje produljenja vremena zgrušavanja induciranog dabigatranom utvrđenog testom aPTT u bolesnika iz ispitivanja RE-VERSE AD (N = 486)

Obnova hemostaze postigla se u 80,3% bolesnika u kojih je bila moguća evaluacija i koji su imali ozbiljno krvarenje, a normalna hemostaza je opažena u 93,4% bolesnika kojima je bio potreban hitni postupak.

Od ukupno 503 bolesnika, 101 bolesnik je preminuo; svaka od tih smrti može se ili pripisati komplikaciji navedenog događaja ili povezati s komorbiditetima. Trombotski događaji prijavljeni su u 34 bolesnika (23 od tih 34 bolesnika nisu bila na antitrombotskoj terapiji u vrijeme događaja), a u svakom se od ovih slučajeva trombotski događaj mogao pripisati osnovnom medicinskom stanju bolesnika. Prijavljeni su blagi simptomi potencijalne preosjetljivosti (pireksija, bronhospazam, hiperventilacija, osip ili pruritus). Nije se mogao ustanoviti uzročni odnos s idarucizumabom.

Pedijatrijska populacija

Jedan bolesnik dječje dobi bio je uključen u otvoreno ispitivanje sigurnosti intravenske primjene jednokratne doze idarucizumaba. U ispitivanje su bili uključeni pedijatrijski bolesnici iz kliničkih ispitivanja dabigatraneteksilata za liječenje i sekundarnu prevenciju venske tromboembolije (VTE). Za uključenje, bolesnicima je bilo potrebno brzo poništenje antikoagulacijskog učinka dabigatrana.

Bolesnik (između 16-< 18 godina) je bio liječen dabigatraneteksilatom radi sekundarne prevencije VTE-a uslijed prisutnosti kliničkog čimbenika rizika. Događaj krvarenja zahtijevao je kiruršku intervenciju i odgovarajuću hemostazu. Liječenje pomoću 5 g idarucizumaba rezultiralo je brzim i

potpunim poništenjem antikoagulacijskog učinka dabigatrana. Farmakokinetika idarucizumaba i njegovi učinci na farmakodinamiku bili su dosljedni podacima dobivenim u odraslih.

Imunogenost

Uzorci seruma 283 ispitanika u ispitivanjima faze I (224 dobrovoljca liječena idarucizumabom) i 501 bolesnika ispitani su na prisutnost antitijela na idarucizumab prije i nakon liječenja. Prethodno postojeća antitijela s križnom reaktivnošću na idarucizumab su otkrivena u približno 12% (33/283) ispitanika iz ispitivanja faze I i 3,8% (19/501) bolesnika. Utjecaj na farmakokinetiku ili poništenje učinka idarucizumaba ili reakcije preosjetljivosti nisu zapažene.

Antitijela na idarucizumab nastala tijekom liječenja, moguće perzistirajuća, zapažena su u niskom titru u 4% (10/224) ispitanika u ispitivanjima faze I i 1,6% (8/501) bolesnika, što ukazuje na nizak imunogeni potencijal idarucizumaba. U podskupini od 6 ispitanika u ispitivanjima faze I, idarucizumab je primijenjen drugi put, dva mjeseca nakon prve primjene. U ovih ispitanika nisu otkrivena antitijela na idarucizumab prije druge primjene. U jednog ispitanika nakon druge primjene otkrivena su antitijela na idarucizumab nastala tijekom liječenja. Devet bolesnika ponovno je primilo dozu idarucizumaba. Svih 9 bolesnika ponovno je primilo dozu unutar 6 dana nakon prve doze idarucizumaba. Niti jedan od tih bolesnika koji su ponovno primili dozu idarucizumaba, nije imao pozitivan nalaz antitijela na idarucizumab.

Farmakokinetika idarucizumaba ispitana je u 224 ispitanika u ispitivanjima faze I, od kojih su prikazani podaci za reprezentativnu podskupinu od 6 zdravih ispitanika u dobi od 45 do 64 godina, a koji su primili dozu od 5 g u obliku intravenske infuzije.

Distribucija

Idarucizumab je pokazao kinetiku dispozicije u više faza i ograničenu ekstravaskularnu distribuciju. Nakon intravenske infuzije doze od 5 g, geometrijski srednji volumen distribucije pri stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) bio je 8,9 l (geometrijski koeficijent varijacije (gCV) 24,8%).

Biotransformacija

Opisano je nekoliko puteva koji mogu doprinijeti metabolizmu antitijela. Svi ovi putevi obuhvaćaju biodegradaciju antitijela na manje molekule, tj. male peptide ili aminokiseline, koje se potom reapsorbiraju i inkorporiraju u opću sintezu proteina.

Eliminacija

Idarucizumab se brzo eliminirao uz ukupni klirens od 47,0 ml/min (gCV 18,4%), početni poluvijek (t1/2) od 47 minuta (gCV 11,4%) i terminalni t1/2 od 10,3 h (gCV 18,9%). Nakon intravenske primjene 5 g idarucizumaba, 32,1% (gCV 60,0%) doze se pojavilo (engl. recovered) u urinu unutar perioda prikupljanja od 6 sati, a manje od 1% u sljedećih 18 sati. Pretpostavlja se da se preostali dio doze eliminirao putem katabolizma proteina, većinom u bubrezima.

Nakon liječenja idarucizumabom uočena je proteinurija. Prolazna proteinurija je fiziološka reakcija na pretjerani priljev (engl. overflow) proteina bubrezima nakon bolusa/kratkotrajne intravenske primjene 5 g idarucizumaba. Prolazna proteinurija je obično dosegnula vršne vrijednosti oko 4 sata nakon primjene idarucizumaba, a normalizirala se unutar 12-24 sata. U pojedinačnim slučajevima prolazna proteinurija se održala dulje od 24 sata.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U ispitivanjima faze I Praxbind se istraživao u ispitanika s klirensom kreatinina u rasponu od 44 do 213 ml/min. Ispitanici s klirensom kreatinina ispod 44 ml/min nisu ispitivani u fazi I. Ovisno o stupnju

oštećenja bubrega ukupni klirens se smanjio u usporedbi sa zdravim ispitanicima, što je dovelo do povećane izloženosti idarucizumabu.

Na temelju farmakokinetičkih podataka od 347 bolesnika s različitim stupnjevima bubrežne funkcije (medijan CrCl 21-99 ml/min) procijenjeno je da se srednja izloženost idarucizumabu (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-24 h)) povećava za 38% u bolesnika s blagim (CrCl

50-< 80 ml/min), za 90% u bolesnika s umjerenim (30-< 50 ml/min) i za 146% u bolesnika s teškim (0-< 30 ml/min) oštećenjem bubrega. Budući da se dabigatran također izlučuje primarno putem bubrega, povećanja u izloženosti dabigatranu zapažena su i u bolesnika s pogoršanom funkcijom bubrega.

Na temelju ovih podataka i opsega poništenja antikoagulacijskog učinka dabigatrana u bolesnika, oštećenje bubrega ne utječe na antagonistički učinak idarucizumaba.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije opaženo da oštećenje jetre, procijenjeno prema oštećenju jetre utvrđenom po povišenim vrijednostima na testovima jetrene funkcije, utječe na farmakokinetiku idarucizumaba.

Idarucizumab je ispitan u 58 bolesnika s raznim stupnjevima oštećenja jetre. U usporedbi s

272 bolesnika bez oštećenja jetre, medijan AUC-a idarucizumaba bio je promijenjen za -6%, 37% i 10% u bolesnika s povišenjem AST-a/ALT-a od 1 do < 2 puta gornja granica normale (GGN)

(N = 34), 2 do < 3 puta GGN (N = 3) odnosno > 3 puta GGN (N = 21). Na temelju farmakokinetičkih podataka u 12 bolesnika s bolešću jetre, AUC idarucizumaba bio je povišen za 10% u usporedbi s onim u bolesnika bez bolesti jetre.

Stariji bolesnici / spol / rasa

Na temelju analiza populacijske farmakokinetike, dob, spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku idarucizumaba.

natrijev acetat trihidrat (E262)

acetatna kiselina (E260, za podešavanje pH) sorbitol (E420)

polisorbat 20 (E432) voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

4 godine.

Nakon otvaranja bočice, kemijska i fizikalna stabilnost idarucizumaba tijekom uporabe pokazana je za 6 sati na sobnoj temperaturi (do 30 °C).

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda otvaranja ne isključuje rizik od mikrobne kontaminacije, lijek je potrebno upotrijebiti odmah nakon otvaranja. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, korisnik je odgovoran za vrijeme i uvjete čuvanja prije uporabe.

Čuvati u hladnjaku (2 °C-8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Neotvorena bočica može se prije uporabe čuvati na sobnoj temperaturi (do 30 °C) do 48 sati, ako se čuva u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Otopina ne smije biti izložena svjetlosti dulje od 6 sati (u neotvorenoj bočici i/ili u primjeni).

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

50 ml otopine u staklenoj bočici (staklo tipa I) sa čepom od butilne gume, aluminijskim prstenom i naljepnicom s integriranom vješalicom.

Veličina pakiranja od 2 bočice.

i druga rukovanja lijekom

Lijekove za parenteralnu primjenu poput Praxbinda potrebno je prije primjene vizualno pregledati na prisutnost čestičnih tvari i promjene boje.

Praxbind se ne smije miješati s drugim lijekovima. Već postojeća intravenska linija može se upotrijebiti za primjenu Praxbinda. Linija se prije i nakon završetka infuzije mora isprati otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju. Niti jedna druga infuzija ne smije se paralelno primjenjivati kroz isti intravenski pristup.

Praxbind je namijenjen samo za jednokratnu uporabu i ne sadrži konzervanse (vidjeti dio 6.3).

Nisu zapažene inkompatibilnosti između Praxbinda i infuzijskih kompleta od polivinilklorida, polietilena ili poliuretana ili polipropilenskih štrcaljki.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.