Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01FD01 Trastuzumab je rekombinantno humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo za receptor ljudskog

epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Povećana ekspresija HER2 uočena je u 20% – 30% primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja stupnja ekspresije HER2 u bolesnika s rakom želuca uporabom imunohistokemije (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili kromogene in situ hibridizacije

(CISH) pokazala su veliku varijabilnost ekspresije HER2 u rasponu od 6,8% do 34,0% kod IHC-a i od 7,1% do 42,6% kod FISH-a. Ispitivanja su pokazala da bolesnici s rakom dojke čije tumorske stanice pokazuju povećanu ekspresiju HER2 imaju kraće vrijeme preživljenja bez simptoma bolesti nego bolesnici s tumorom koji nemaju povećanu ekspresiju HER2. Izvanstanična domena receptora (ECD, p105) može se otpustiti u krvotok i mjeriti u uzorcima seruma.

Mehanizam djelovanja

Trastuzumab se visokim afinitetom i specifičnošću veže za poddomenu IV jukstamembranske regije ekstracelularne domene HER2. Vezanje trastuzumaba za HER2 inhibira HER2 signalni put neovisan od liganda i sprječava proteolitičko cijepanje njegove ekstracelularne domene, koje predstavlja aktivacijski mehanizam HER2. Kao rezultat toga, trastuzumab je i u pokusima in vitro i na životinjama inhibirao proliferaciju ljudskih tumorskih stanica koje imaju povećanu ekspresiju HER2. Osim toga, trastuzumab je snažan posrednik stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima. In vitro je pokazano da se trastuzumabom posredovana stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima odvija s većim afinitetom na tumorskim stanicama koje imaju povećanu ekspresiju HER2 u usporedbi s tumorskim stanicama koje nemaju povećanu ekspresiju HER2.

Određivanje povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2

Određivanje povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod raka dojke

Trastuzumab se smije primjenjivati samo u onih bolesnika s tumorima čije stanice pokazuju povećanu

ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju utvrđenu preciznom i validiranom metodom. Povećana ekspresija HER2 treba biti utvrđena imunohistokemijskom metodom (IHC) određivanja fiksiranih blokova tumorskog tkiva (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba biti utvrđena fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) ili kromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih blokova tumorskog tkiva. Liječenje trastuzumabom preporučuje se onim bolesnicima koji imaju izrazitu ekspresiju HER2 opisanu stupnjem 3+ na temelju IHC ili pak pozitivan FISH ili CISH rezultat.

Da bi se dobili točni i ponovljivi rezultati, ispitivanje se mora provesti u specijaliziranom laboratoriju koji može osigurati primjenu validiranih postupaka ispitivanja.

Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi nalazi se u Tablici 2:

Tablica 2.: Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi kod

raka dojke

Općenito, FISH se smatra pozitivnim ako je omjer broja genskih kopija HER2 po tumorskoj stanici i broja kopija kromosoma 17 veći ili jednak 2 ili ako postoje više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj stanici ako se ne koristi kromosomom 17 kao kontrola.

Općenito, CISH se smatra pozitivnim ako postoji više od pet kopija HER2 gena po jezgri u više od

50% tumorskih stanica.

Detaljne upute o izvođenju testa i tumačenju rezultata analize potražite u pakiranjima validiranih FISH

i CISH testova. Moguće je primijeniti i službene preporuke za testiranje HER2.

Što se tiče ostalih metoda koje se mogu koristiti za procjenu ekspresije HER2 proteina ili HER2 gena, analize je potrebno provoditi isključivo u laboratorijima koji raspolažu odgovarajućim, suvremenim validiranim metodama. Takve metode moraju biti dovoljno precizne i točne u procjeni povećane ekspresije HER2 te moraju biti u stanju razlikovati umjereno (2+) i izrazito (3+) povećanu ekspresiju HER2.

Određivanje pojačane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije kod raka želuca

Za otkrivanje pojačane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije potrebno je primjenjivati samo precizne i validirane metode. IHC se preporučuje kao prvi način testiranja, a u slučajevima kod kojih je potreban i status HER2 genske amplifikacije treba primijeniti ili srebrom povećanu in situ hibridizaciju (SISH) ili FISH metodu. SISH metoda se međutim preporučuje u svrhu istodobne procjene histologije i morfologije tumora. Kako bi se osigurala primjena validiranih postupaka testiranja i dobivanje preciznih i ponovljivih rezultata, ispitivanje HER2 mora provesti laboratorij s primjereno obučenim osobljem. Cjelovite upute o izvođenju testa i tumačenju rezultata treba potražiti u uputama za uporabu priloženim uz testove za ispitivanje HER2.

U ToGA ispitivanje (BO18255) bili su uključeni bolesnici s tumorima čije su tumorske stanice bile ili IHC3+ ili FISH pozitivne te su ocijenjeni HER2 pozitivni. Na temelju rezultata kliničkog ispitivanja, povoljni učinci su bili ograničeni na bolesnike s najvišom razinom povećane ekspresije HER2, definirane kao IHC3+ ili kao IHC2+ s pozitivnim FISH rezultatom.

U ispitivanju uspoređivanja metoda (ispitivanje D008548) u bolesnika s rakom želuca ustanovljen je visok stupanj podudarnosti (> 95%) za SISH i FISH metode utvrđivanja genske amplifikacije HER2.

Povećana ekspresija HER2 se utvrđuje imunohistokemijskom (IHC) metodom procjene fiksiranih blokova tumorskog tkiva; HER2 genska amplifikacija utvrđuje se hibridizacijom in situ, npr. SISH ili FISH na fiksiranim blokovima tumorskog tkiva.

Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi nalazi se u Tablici 3:

Tablica 3. Preporučena ljestvica vrednovanja rezultata bojanja preparata po IHC metodi kod raka želuca

SISH ili FISH se smatra pozitivnim ako je omjer broja genskih kopija HER2 po tumorskoj stanici i broja kopija kromosoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Metastatski rak dojke

Trastuzumab je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan kao monoterapija u liječenju bolesnica s metastatskim rakom dojke koji pokazuje povećanu ekspresiju HER2 i progresiju bolesti nakon jedne ili više kemoterapijskih linija liječenja metastatske bolesti (samo trastuzumab).

Trastuzumab je također primjenjivan u kombinaciji s paklitakselom ili docetakselom u liječenju bolesnica koje nisu primale kemoterapiju za metastatsku bolest. Bolesnice koje su prethodno primale antraciklinsku adjuvantnu kemoterapiju liječene su paklitakselom (175 mg/m² u trosatnoj infuziji) u kombinaciji s trastuzumabom ili bez njega. U pivotalnom ispitivanju docetaksela (100 mg/m² u jednosatnoj infuziji) u kombinaciji s trastuzumabom ili bez njega, 60% bolesnica prethodno je liječeno antraciklinskom adjuvantnom kemoterapijom. Bolesnice su primale trastuzumab sve do progresije bolesti.

Nije ispitana djelotvornost trastuzumaba u kombinaciji s paklitakselom u bolesnica koje prethodno nisu primile adjuvantnu terapiju antraciklinima. Kombinacija trastuzumaba i docetaksela bila je, međutim, učinkovita bez obzira na to jesu li bolesnice prethodno primale adjuvantnu antraciklinsku terapiju.

Metoda testiranja povećane ekspresije HER2, primijenjena u pivotalnim kliničkim ispitivanjima u svrhu odabira bolesnica pogodnih za monoterapiju trastuzumabom ili liječenje kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, uključivalo je imunohistokemijske metode određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke pomoću CB11 i 4D5 mišjih monoklonskih protutijela. Tkivo je bilo fiksirano u formalinu ili Bouinovu fiksativu. Navedene analize provedene su u središnjem laboratoriju, a rezultat je procjenjivan ljestvicom od 0 do 3+. Bolesnice s tumorima intenziteta obojenja od 2+ do 3+ uključene su u ispitivanje, a one s 0 do 1+ nisu. Više od 70% uključenih bolesnica imalo je povećanu ekspresiju razine 3+. Podaci upućuju na to da je povoljan učinak bio izraženiji u bolesnica s većim stupnjem povećane ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda određivanja povećane ekspresije HER2 primijenjena u pivotalnom kliničkom ispitivanju docetaksela u monoterapiji ili kombinaciji s trastuzumabom bila je imunohistokemija. Kod manjeg broja bolesnica korištena je metoda fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U tom je ispitivanju 87% bolesnica bilo IHC3+, a 95% njih je bilo IHC3+ i/ili FISH pozitivno.

Tjedni ciklusi u liječenju metastatskog raka dojke

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije trastuzumabom ili njegove primjene u kombiniranoj terapiji prikazani su u Tablici 4:

Tablica 4. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije

TTP (engl. time to progression) = vrijeme do progresije; „np” označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još nije dostignuto.

1. Ispitivanje H0649g: IHC3+ podskupina bolesnica

2. Ispitivanje H0648g: IHC3+ podskupina bolesnica

3. Ispitivanje M77001: potpuni skup podataka za analizu (bolesnice predviđene za liječenje), rezultati nakon 24

mjeseca

Kombinirano liječenje trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji s anastrozolom u prvoj liniji liječenja postmenopauzalnih bolesnica s metastatskim rakom dojke pozitivnim na povećanu ekspresiju HER2 i hormonske receptore (tj. estrogenske (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljenje bez progresije bolesti udvostručeno je u skupini koja je primala trastuzumab u kombinaciji s anastrozolom u odnosu na skupinu koja je primala samo anastrozol (4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Od ostalih parametara, pri primjeni kombinirane terapije uočeno je poboljšanje ukupne stope odgovora na liječenje (16,5% naspram 6,7%), stope kliničke koristi (42,7% naspram 27,9%), vremena do progresije bolesti (4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Između ispitivanih skupina nije uočena razlika u vremenu potrebnom za postizanje odgovora ni trajanju odgovora. Medijan ukupnog preživljenja produljen je za 4,6 mjeseci u skupini koja je primala kombiniranu terapiju. Razlika nije bila statistički značajna, no više od polovine bolesnica koje su primale samo anastrozol, nakon progresije bolesti počelo je primati terapiju koja je uključivala trastuzumab.

Trotjedni ciklusi u liječenju metastatskog raka dojke

Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije trastuzumabom bez kontrolnih skupina prikazani su u Tablici 5:

Tablica 5. Rezultati djelotvornosti iz nekomparativnih ispitivanja monoterapije i kombinirane terapije

TTP = vrijeme do progresije; „np” označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još nije dostignuto.

1. Ispitivanje WO16229: udarna doza 8 mg/kg, zatim 6 mg/kg u trotjednim ciklusima

2. Ispitivanje MO16982: udarna doza 6 mg/kg tjedno kroz 3 tjedna, zatim 6 mg/kg u trotjednim ciklusima

3. Ispitivanje BO15935

4. Ispitivanje MO16419

Mjesta progresije bolesti

Učestalost pojave metastaza u jetri bila je znatno smanjena u bolesnica liječenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela u usporedbi sa samim paklitakselom (21,8% naspram 45,7%; p = 0,004). Pojava metastaza u središnjem živčanom sustavu bila je češća u bolesnica liječenih trastuzumabom i paklitakselom u odnosu na one liječene samo paklitakselom (12,6% naspram 6,5%; p = 0,377).

Rani rak dojke (adjuvantno liječenje)

Rani rak dojke definira se kao primarni invazivni karcinom dojke bez metastaza. U adjuvantnom je

liječenju trastuzumab ispitivan u 4 velika multicentrična, randomizirana ispitivanja:

• Ispitivanje BO16348 s ciljem usporedbe liječenja trastuzumabom u trotjednim ciklusima tijekom jedne i dvije godine i opservacije u bolesnica s HER2 pozitivnim tumorom dojke u ranom stadiju nakon kirurškog zahvata, završene kemoterapije i radioterapije (ako su provedeni). Osim toga, napravljena je usporedba dvogodišnjeg liječenja trastuzumabom naspram jednogodišnjeg liječenja trastuzumabom. Trastuzumab je u pogodnih bolesnica primjenjivan u početnoj udarnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svaka tri tjedna u trajanju od jedne ili dvije godine.

• Ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, koja su obuhvaćena zajedničkom analizom, s ciljem istraživanja kliničke koristi kombiniranog liječenja trastuzumabom i paklitakselom nakon kemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (AC protokol), a u ispitivanju NCCTG N9831 dodatno je istraživana sekvencijska terapija trastuzumabom nakon AC→P kemoterapije, u bolesnica s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke nakon kirurškog zahvata.

• Ispitivanje BCIRG 006 s ciljem istraživanja kombiniranog liječenja trastuzumabom i docetakselom nakon AC kemoterapije ili u kombinaciji s docetakselom i karboplatinom u bolesnica s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke nakon kirurškog zahvata.

  Rani rak dojke u ispitivanju HERA bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, s pozitivnim ili negativnim aksilarnim čvorovima ako je promjer tumora iznosio najmanje 1 cm.

  U skupnoj analizi ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani rak dojke je bio ograničen isključivo na žene s operabilnim rakom dojke visokog rizika, definiranim kao HER2-pozitivan s pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2-pozitivan s negativnim aksilarnim limfnim čvorovima sa značajkama visokog rizika (veličina tumora > 1 cm i ER negativan ili veličina tumora

  > 2 cm, bez obzira na hormonski status).

  U ispitivanju BCIRG 006 HER2 pozitivni rani rak dojke bio je definiran bilo kao tumor s pozitivnim limfnim čvorovima ili visokorizični tumor s negativnim limfnim čvorovima te barem jednim od sljedećih čimbenika: tumor veći od 2 cm, negativni estrogenski i progesteronski receptori, histološki i/ili nuklearni gradus 2 do 3 ili dob < 35 godina).

  Rezultati djelotvornosti dobiveni ispitivanjem BO16348, nakon medijana praćenja od 12 mjeseci* i

  godina**, sažeti su u Tablici 6:

  Tablica 6. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BO16348

  Parametar	Medijan praćenja 12 mjeseci*		Medijan praćenja 8 godina**
  	OpservacijaN = 1693	Trastuzumab tijekom1 godineN = 1693	OpservacijaN = 1697***	Trastuzumab tijekom1 godine N = 1702***
  Preživljenje bez bolesti
  - broj bolesnica s događajem	219 (12,9%)	127 (7,5 %)	570 (33,6%)	471 (27,7%)
  - broj bolesnica bez događaja	1474 (87,1%)	1566 (92,5%)	1127 (66,4%)	1231 (72,3%)
  P-vrijednost naspram opservacije	< 0,0001		< 0,0001
  Omjer hazarda naspramopservacije	0,54		0,76
  Preživljenje bez povrata bolesti
  - broj bolesnica s događajem	208 (12,3%)	113 (6,7%)	506 (29,8%)	399 (23,4%)
  - broj bolesnica bez događaja	1485 (87,7%)	1580 (93,3%)	1191 (70,2%)	1303 (76,6%)
  P-vrijednost naspram opservacije	< 0,0001		< 0,0001
  Omjer hazarda naspram opservacije	0,51		0,73
  Preživljenje bez udaljenihmetastaza
  - broj bolesnica s događajem	184 (10,9 %)	99 (5,8 %)	488 (28,8%)	399 (23,4%)
  - broj bolesnica bez događaja	1508 (89,1 %)	1594 (94,6 %)	1209 (71,2%)	1303 (76,6%)
  P-vrijednost naspram opservacije	< 0,0001		< 0,0001
  Omjer hazarda naspram opservacije	0,50		0,76
  Ukupno preživljenje (smrt)

  Parametar	Medijan praćenja 12 mjeseci*		Medijan praćenja 8 godina**
  	OpservacijaN = 1693	Trastuzumab tijekom1 godineN = 1693	OpservacijaN = 1697***	Trastuzumab tijekom1 godine N = 1702***
  - broj bolesnica s događajem	40 (2,4%)	31 (1,8%)	350 (20,6%)	278 (16,3%)
  - broj bolesnica bez događaja	1653 (97,6%)	1662 (98,2%)	1347 (79, %)	1424 (83,7%)
  P-vrijednost naspram opservacije	0,24		0,0005
  Omjer hazarda naspram opservacije	0,75		0,76

  • Koprimarna mjera ishoda, preživljenje bez simptoma bolesti tijekom jedne godine naspram opservacije, dosegla je prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost.

    ** Završna analiza (uključujući prijelaz 52% bolesnika iz opservacijske skupine na trastuzumab)

    *** Postoji nesrazmjer u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja bolesnika koji su randomizirani nakon

    završnog datuma za analizu medijana praćenja od 12 mjeseci.

    Rezultati djelotvornosti iz privremene analize djelotvornosti nadmašili su prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost za usporedbu skupine liječene trastuzumabom tijekom 1 godine naspram opservacija. Nakon medijana praćenja od 12 mjeseci, omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za preživljenje bez simptoma bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što znači da je apsolutno povoljan u smislu dvogodišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti s razlikom od 7,6 postotnih bodova (85,8% naspram 78,2%) u korist skupine liječene trastuzumabom.

    Završna analiza provedena nakon medijana praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od

    24% u skupini liječenoj trastuzumabom tijekom 1 godine u usporedbi sa samo opservacijom

    (HR = 0,76; 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu povoljnost u smislu 8-godišnjeg preživljenja bez simptoma bolesti s razlikom od 6,4 postotnih bodova u korist skupine liječene 1 godinu trastuzumabom.

    U toj završnoj analizi produljenje liječenja trastuzumabom na dvije godine nije pokazalo dodatne korisne učinke u odnosu na jednogodišnje liječenje [omjer hazarda za preživljenje bez simptoma bolesti (DFS HR) u populaciji koju se namjeravalo liječiti (engl. intent to treat, ITT) tijekom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost = 0,90 i omjer hazarda za ukupno preživljenje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost = 0,78]. Stopa asimptomatske disfunkcije srca bila je povećana u skupini liječenoj tijekom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u skupini liječenoj tijekom 1 godine). Barem jedan štetan događaj stupnja 3 ili 4 pojavio se u više bolesnika u skupini liječenoj tijekom 2 godine (20,4%) u usporedbi sa skupinom liječenom tijekom 1 godine (16,3%).

    U sklopu ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 trastuzumab je primjenjivan u kombinaciji s paklitakselom nakon AC kemoterapije.

    Doksorubicin i ciklofosfamid su primijenjeni istodobno na sljedeći način:

• brza (push) intravenska injekcija doksorubicina u dozi od 60 mg/m², svaka 3 tjedna, u 4 ciklusa.

• intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m² kroz 30 minuta, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa.

  Paklitaksel je u kombinaciji s trastuzumabom primjenjivan na sljedeći način:

• intravenski paklitaksel – 80 mg/m² u kontinuiranoj intravenskoj infuziji, jednom tjedno tijekom 12 tjedana

  ili

• intravenski paklitaksel – 175 mg/m² u kontinuiranoj intravenskoj infuziji svaka 3 tjedna u 4 ciklusa (1. dan svakog ciklusa)

  Rezultati djelotvornosti iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti^* prikazani su sažeto u Tablici 7. Medijan trajanja praćenja iznosio je 1,8 godina za bolesnice u skupini koja je primila AC→P kemoterapiju i 2,0 godine za bolesnice u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju.

  Tablica 7. Sažetak rezultata djelotvornosti iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti^*

  Parametar	AC→P(n = 1679)	AC→PH(n = 1672)	Omjer hazarda naspramAC→P(95% CI)p-vrijednost
  Preživljenje bez bolesti:broj bolesnica s događajem (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39; 0,59)p < 0,0001
  Pojava udaljenih metastaza: broj bolesnica s događajem	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37; 0,60)p < 0,0001
  Smrt (događaj ukupnog preživljenja):broj bolesnica s događajem	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48; 0,92)p = 0,014**

  A: doksorubicin, C: ciklofosfamid, P: paklitaksel, H: trastuzumab

  • Uz medijan trajanja praćenja od 1,8 godina za bolesnice u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju i 2,0 godine za bolesnice u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju

    ** p-vrijednost za ukupno preživljenje nije nadmašila prethodno definiranu statističku graničnu vrijednost za

    usporedbu AC→PH kemoterapije naspram AC→P kemoterapije

    Za primarnu mjeru ishoda, preživljenje bez bolesti, dodavanje trastuzumaba kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Omjer hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljenja bez bolesti s razlikom od 11,8 postotnih bodova (87,2% naspram 75,4%) u korist skupine liječene AC→PH kemoterapijom (trastuzumabom).

    U vrijeme kontrole sigurnosti primjene nakon medijana praćenja od 3,5 – 3,8 godina, analiza preživljenja bez bolesti ponovno je potvrdila značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi preživljenja bez bolesti. Unatoč prijelazu na liječenje trastuzumabom u kontrolnoj skupini, dodavanje trastuzumaba kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba kemoterapiji paklitakselom rezultiralo je i smanjenjem rizika od smrti za 37%.

    Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 provedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijan praćenja od 8,3 godine u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju). Liječenje AC→PH kemoterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja u usporedbi s liječenjem AC→P kemoterapijom (stratificirani omjer hazarda = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rang p-vrijednost < 0,0001). Procijenjena stopa preživljenja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u skupini liječenoj AC→PH kemoterapijom te 79,4% u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

    Konačni rezultati ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

    sažeto su prikazani u Tablici 8 u nastavku:

    Tablica 8. Konačna analiza ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTGN9831

    Parametar	AC→P(N = 2032)	AC→PH(N = 2031)	p-vrijednost naspram AC→P	Omjer hazarda naspram AC→P (95% CI)
    Smrt (događaj ukupnog preživljenja):broj bolesnica s događajem (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64(0,55; 0,74)

    A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

    Analiza preživljenja bez bolesti je također provedena prilikom konačne analize ukupnog preživljenja iz skupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Nadopunjeni rezultati analize preživljenja bez bolesti (stratificirani omjer hazarda = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu

    korist za preživljenje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljenja bez bolesti, unatoč prijelazu 24,8% bolesnika iz skupine liječene AC→P kemoterapijom u skupinu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procijenjena stopa preživljenja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u skupini liječenoj AC→PH kemoterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u usporedbi s liječenjem AC→P kemoterapijom.

    U sklopu ispitivanja BCIRG 006 trastuzumab je primjenjivan u kombinaciji s docetakselom nakon AC

    kemoterapije (AC→DH) ili u kombinaciji s docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

    Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:

• intravenski docetaksel – 100 mg/m² u intravenskoj infuziji tijekom 1 sata, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa (2. dan 1. ciklusa docetaksela, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

  ili

• intravenski docetaksel – 75 mg/m² u intravenskoj infuziji tijekom 1 sata, svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (2. dan 1. ciklusa, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

  nakon čega je slijedio:

• karboplatin – s ciljnim AUC 6 mg/mL/min, primijenjen u intravenskoj infuziji tijekom 30 – 60 minuta, svaka 3 tjedna, ukupno 6 ciklusa.

  Trastuzumab je primjenjivan tjedno uz kemoterapiju i svaka 3 tjedna nakon toga, ukupno 52 tjedna.

  Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BCIRG 006 sažeto su prikazani u Tablicama 9 i 10. Medijan praćenja iznosio je 2,9 godina u AC→D skupini i 3,0 godine u skupinama AC→DH i DcarbH.

  Tablica 9. Pregled analize djelotvornosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D naspram AC→DH

  Parametar	AC→D(n = 1073)	AC→DH(n = 1074)	Omjer hazarda naspram AC→D(95% CI)p-vrijednost
  Preživljenje bez bolesti	195	134
  broj bolesnica s događajem			0,61 (0,49; 0,77)
  			p < 0,0001
  Pojava udaljenih metastaza	144	95
  broj bolesnica s događajem			0,59 (0,46; 0,77)
  			p < 0,0001
  Smrt (događaj ukupnog	80	49
  preživljenja)
  broj bolesnica s događajem			0,58 (0,40; 0,83)
  			p = 0,0024

  AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; AC→DH = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijede docetaksel i trastuzumab; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti

  Tablica 10. Pregled analize djelotvornosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D u odnosu na DcarbH

  Parametar	AC→D (n = 1073)	DCarbH (n = 1074)	Omjer hazarda naspramAC→D(95% CI)
  Preživljenje bez bolesti	195	145
  broj bolesnica s događajem			0,67 (0,54; 0,83)
  			p = 0,0003
  Pojava udaljenih metastaza	144	103
  broj bolesnica s događajem			0,65 (0,50; 0,84)
  			p = 0,0008
  Smrt (događaj ukupnog	80	56
  preživljenja)
  broj bolesnica s događajem			0,66 (0,47; 0,93)
  			p = 0,0182

  AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; DcarbH = docetaksel, karboplatin i

  trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

  Za primarnu mjeru ishoda ispitivanja BCIRG 006, preživljenje bez bolesti, omjer hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljenja bez bolesti s razlikom od 5,8 postotnih bodova (86,7% naspram 80,9%) u korist AC→DH skupine (trastuzumab) i 4,6 postotnih bodova (85,5% naspram na 80,9%) u korist DCarbH skupine (trastuzumab) u usporedbi s AC→D skupinom.

  U ispitivanju BCIRG 006 je 213/1075 bolesnica u skupini DCarbH (TCH), 221/1074 bolesnica u skupini AC→DH (AC→TH) i 217/1073 bolesnica u skupini AC→D (AC→T) imalo Karnofsky status

  ≤ 90 (bilo 80 ili 90). Nije primijećena prednost u pogledu preživljenja bez bolesti u toj podskupini bolesnica (omjer hazarda = 1,16; 95% CI [0,73; 1,83] za skupinu DCarbH (TCH), naspram AC→D (AC→T); omjer hazarda od 0,97; 95% CI [0,60; 1,55] za AC→DH (AC→TH) naspram AC→D. Dodatno je provedena post hoc eksplorativna analiza podataka dobivenih iz skupne analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831^* i BCIRG006, koja uključuje preživljenje bez bolesti i simptomatske srčane događaje. Rezultati su sažeto prikazani u Tablici 11:

  Tablica 11. Rezultati post hoc eksplorativne analize podataka dobivenih iz skupne analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831^* i BCIRG006, koja uključuje događaje preživljenja bez simptoma bolesti i simptomatske srčane događaje

  	AC→PH(naspram AC→P) (NSABP B-31 i NCCTG N9831)*	AC→DH(naspram AC→D) (BCIRG 006)	DCarbH (naspram AC→D) (BCIRG 006)
  Primarna analiza djelotvornosti Omjeri hazarda za preživljenje bez bolesti(95% CI)p-vrijednost	0,48(0,39; 0,59)p < 0,0001	0,61(0,49; 0,77)p < 0,0001	0,67(0,54; 0,83)p = 0,0003
  Analiza djelotvornosti tijekomdugoročnog praćenja**Omjeri hazarda za preživljenjebez bolesti(95% CI)p-vrijednost	0,61(0,54; 0,69)p < 0,0001	0,72(0,61; 0,85)p < 0,0001	0,77(0,65; 0,90)p = 0,0011
  Post hoc eksplorativna analizas preživljenjem bez bolesti i simptomatskim srčanim događajima Dugoročno praćenje**Omjeri hazarda (95% CI)	0,67(0,60; 0,75)	0,77(0,66; 0,90)	0,77(0,66; 0,90)

  A: doksorubicin, C: ciklofosfamid, P: paklitaksel, D: docetaksel, Carb: karboplatin, H: trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

  • U trenutku konačne analize preživljenja bez bolesti. Medijan trajanja praćenja iznosio je 1,8 godina uskupini

    koja je primala AC→P kemoterapiju i 2,0 godine u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju

    ** Medijan trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja obuhvaćena zajedničkom analizomiznosio je 8,3 godine (raspon: 0,1 – 12,1) u skupini koja je primala AC→PH kemoterapiju te 7,9 godina (raspon: 0,0 – 12,2) u skupini koja je primala AC→P kemoterapiju; medijan trajanja dugoročnog praćenja za

    ispitivanje BCIRG 006 iznosio je 10,3 godine i u skupini koja je primala AC→D (raspon: 0,0 – 12,6) i u onoj koja je primala DCarbH kemoterapiju (raspon: 0,0 – 13,1), dokje u skupini koja je primala AC→DH kemoterapiju iznosio 10,4 godine (raspon: 0,0 – 12,7)

    Rani rak dojke (neoadjuvantno-adjuvantno liječenje)

    Za sada nema rezultata usporedbe djelotvornosti trastuzumaba davanog s kemoterapijom kao adjuvantno liječenje i kao neoadjuvantno/adjuvantno liječenje.

    U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja, multicentrično, randomizirano ispitivanje MO16432 osmišljeno je da ispita kliničku djelotvornost istodobne primjene trastuzumaba s neoadjuvantnom kemoterapijom, koja je uključivala i antraciklin i taksan, nakon čega je slijedilo adjuvantno liječenje

    trastuzumabom do ukupno 1 godine liječenja. U ispitivanje su uključivane bolesnice s novo- dijagnosticiranim, lokalno uznapredovalim rakom dojke (stadija III) ili upalnim ranim rakom dojke. Bolesnice s HER2+ tumorima randomizirane su da primaju bilo neoadjuvantnu kemoterapiju istodobno s neoadjuvantnim-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu kemoterapiju.

    U ispitivanju MO16432, trastuzumab (udarna doza od 8 mg/kg, zatim doza održavanja od 6 mg/kg svaka 3 tjedna) je davan istodobno s 10 ciklusa neoadjuvantne kemoterapije, kako slijedi:

    • doksorubicin 60 mg/m² plus paklitaksel 150 mg/m², svaka 3 tjedna u 3 ciklusa, a zatim

    • paklitaksel 175 mg/m2, svaka 3 tjedna u 4 ciklusa,

      a zatim

    • CMF 1. i 8. dana svaka 4 tjedna u 3 ciklusa

      a zatim nakon kirurškog zahvata

    • dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (do dovršetka 1 godine liječenja).

    Podaci o djelotvornosti liječenja iz ispitivanja MO16432 sažeto su prikazani u Tablici 12. Medijan

    trajanja praćenja u skupini koja je primala trastuzumab iznosio je 3,8 godina.

    Tablica 12. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MO16432

    Parametar	Kemoterapija + trastuzumab(n = 115)	Samo kemoterapija(n = 116)
    Preživljenje bez štetnih događaja			Omjer hazarda
    			(95 % CI)
    Broj bolesnica s događajem	46	59	0,65 (0,44; 0,96)
    			p = 0,0275
    Ukupan potpuni patološki	40%	20,7%	p = 0,0014
    odgovor* (95% CI)	(31,0; 49,6)	(13,7; 29,2)
    Ukupno preživljenje			Omjer hazarda
    			(95 % CI)
    Broj bolesnica s događajem	22	33	0,59 (0,35; 1,02)
    			p = 0,0555

  • definiran kao izostanak invazivnoga raka i u dojci i u aksilarnim čvorovima

  Za skupinu koja je primala trastuzumab procijenjena je apsolutna korist od 13 postotnih bodova za stopu trogodišnjeg preživljenja bez štetnih događaja (65% naspram 52%).

  Metastatski rak želuca

  U randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III ToGA (BO18255), liječenje trastuzumabom u

  kombinaciji s kemoterapijom uspoređivano je s liječenjem samo kemoterapijom. Kemoterapija je primjenjivana na sljedeći način:

• kapecitabin – 1000 mg/m² peroralno, dvaput dnevno, tijekom 14 dana svaka 3 tjedna u 6 ciklusa

  (od večeri 1. dana do jutra 15. dana svakog ciklusa)

  ili

• intravenski 5-fluorouracil – 800 mg/m²/dnevno u kontinuiranoj intravenskoj infuziji tijekom 5 dana, svaka 3 tjedna u 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

  Bilo koja od navedenih terapija primjenjivana je uz:

• cisplatin – 80 mg/m2 svaka 3 tjedna u 6 ciklusa, 1. dan svakog ciklusa.

Rezultati djelotvornosti dobiveni ispitivanjem BO18225 sažeti su u Tablici 13:

Tablica 13. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja BO18225

FP + H: fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: fluoropirimidin/cisplatin

a omjer šansi

U ispitivanje su uključeni bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni zbog HER2-pozitivnog inoperabilnog lokalno uznapredovalog ili rekurentnog i/ili metastatskog adenokarcinoma želuca ili gastroezofagealnog spoja nepogodnog za kurativno liječenje. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je ukupno preživljenje, utvrđeno kao vrijeme od dana randomizacije do dana smrti zbog bilo kojeg uzroka. U vrijeme analize umrlo je 349 od ukupnog broja randomiziranih bolesnika: 182 bolesnika (62,8%) u kontrolnoj skupini i 167 bolesnika (56,8%) u ispitivanoj skupini. Većina smrtnih slučajeva bila je posljedica komplikacija postojećeg tumora.

Rezultati post hoc analiza podskupina pokazuju da su pozitivni učinci liječenja ograničeni na tumore s višim razinama HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijan ukupnog preživljenja u skupini s visokom ekspresijom HER2 koja nije primala trastuzumab iznosio je 11,8 mjeseci u usporedbi sa 16 mjeseci u skupini koja je primala trastuzumab, omjer hazarda (HR) 0,65 (95% CI 0,51 – 0,83).

Medijanpreživljenja bez napredovanja bolesti iznosio je 5,5 mjeseci u skupini koja nije primala trastuzumab u usporedbi sa 7,6 mjeseci u skupini koja je primala trastuzumab, HR 0,64 (95% CI 0,51 – 0,79). HR za ukupno preživljenje je bio 0,75 (95% CI 0,51 – 1,11) u skupini IHC 2+/FISH+ i 0,58 (95% CI 0,41 – 0,81) u skupini IHC 3+/FISH+.

U eksplorativnoj analizi podskupina provedenoj u ispitivanju ToGA (BO18255) nije bilo vidljive koristi u ukupnom preživljenju od uključivanja trastuzumaba u terapiju bolesnika s ECOG 2 statusom na početku liječenja [HR 0,96 (95% CI 0,51 – 1,79)], kod bolesnika s nemjerljivom [HR 1,78 (95% CI

0,87 – 3,66)] i lokalno uznapredovalom bolešću [HR 1,20 (95% CI 0,29 – 4,97)].

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka u svim podskupovima pedijatrijske populacije za karcinom dojke i karcinom želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika trastuzumaba ocjenjivala se u analizi populacijskog farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni u 1582 ispitanika, uključujući bolesnike s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke, uznapredovalim rakom želuca ili drugim vrstama tumora te zdrave dobrovoljce koji su primali intravensku formulaciju trastuzumaba u

18 ispitivanja faze I, II i III. Model s dva odjeljka te paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz središnjeg odjeljka opisivao je profil koncentracije trastuzumaba kroz vrijeme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan se klirens povećavao sa smanjenjem koncentracije. Stoga se ne može izdvojiti konstantna vrijednost poluvijeka trastuzumaba. Poluvijek (t^1/2) se smanjuje s padom koncentracija unutar jednog intervala doziranja (vidjeti Tablicu 16). Bolesnici s metastatskim rakom dojke i ranim

rakom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (npr., klirens, volumen središnjeg odjeljka [V^c]) i razine izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (C^min, C^max i AUC) predviđene za tu populaciju. Linearni klirens iznosio je 0,136 L/dan za metastatski rak dojke, 0,112 L/dan za rani rak dojke i

0,176 L/dan za uznapredovali rak želuca. Vrijednosti parametara nelinearne eliminacije bile su 8,81 mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (V^max) i 8,92 µg/mL za Michaelis-Mentenovu

konstantu (Km) u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca. Volumen središnjeg odjeljka iznosio je 2,62 L u bolesnika s metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke te 3,63 L u bolesnika s uznapredovalim rakom želuca. U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijante koje utječu na izloženost trastuzumabu su, uz primarnu vrstu tumora, identificirane i tjelesna težina te razina aspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, veličina učinka tih kovarijanti na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije vjerojatno da bi te kovarijante klinički značajno utjecale na koncentracije trastuzumaba.

Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijan i 5. do 95. percentil) i vrijednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (C^max i C^min) za bolesnike s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca koji se liječe odobrenim režimima doziranja jedanput na tjedan i jedanput svaka 3 tjedna prikazane su u nastavku, u Tablici 14 (1. ciklus), Tablici 15 (stanje dinamičke ravnoteže) i Tablici 16 (farmakokinetički parametri).

Tablica 14. Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju u 1. ciklusu (medijan i 5. do 95 percentil) uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca

Tablica 15. Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju (medijan i 5. do 95. percentil) uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca

*^Cmin,ss = C^min u stanju dinamičke ravnoteže

**^Cmax,ss = C^max u stanju dinamičke ravnoteže

*** vrijeme do postizanja 90% stanja dinamičke ravnoteže

Tablica 16. Vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba u bolesnika s metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca

Ispiranje trastuzumaba

Razdoblje ispiranja trastuzumaba ocijenjeno je nakon intravenske primjene lijeka jedanput na tjedan ili jedanput svaka 3 tjedna uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija ukazuju da će najmanje 95% bolesnika postići koncentracije < 1 µg/mL (približno 3% vrijednosti ^Cmin,ss ^{predviđene za populaciju ili ispiranje od približno 97%) do 7. mjeseca.}

Odcijepljeni HER2-ECD u cirkulaciji

Eksploracijske analize kovarijanti na temelju podataka prikupljenih samo u jednoj podskupini bolesnika pokazali su da su bolesnici s višom razinom odcjepljivanja HER2-ECD-a imali brži nelinearni klirens (niži K^m) (p < 0,001). Postojala je korelacija između odcijepljenog antigena i razina SGOT-a/AST-a; dio utjecaja odcijepljenog antigena na klirens možda bi se mogao objasniti razinama SGOT-a/AST-a.

Opažene razine odcijepljenog HER2-ECD-a na početku liječenja bolesnika s metastatskim rakom želuca bile su usporedive s onima u bolesnika s metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke, a vidljivi utjecaj na klirens trastuzumaba nije opažen.