Inhixa 10 000 IU(100 mg) u 1 ml, otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Lijek Inhixa indiciran je u odraslih za:

• profilaksu venske tromboembolijske bolesti u umjereno rizičnih i visokorizičnih kirurških bolesnika, osobito onih koji se podvrgavaju ortopedskim ili općim kirurškim zahvatima, uključujući onkološke kirurške zahvate

• profilaksu venske tromboembolijske bolesti u medikamentozno liječenih bolesnika s akutnom bolešću (kao što su akutno zatajenje srca, respiratorna insuficijencija, teške infekcije ili reumatske bolesti) i smanjenom pokretljivošću u kojih je povećan rizik od venske tromboembolije

• liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), osim PE-a koji će vjerojatno zahtijevati trombolitičko liječenje ili kirurški zahvat

• produljeno liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija njihovog ponavljanja u bolesnika s aktivnom malignom bolešću.

• sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka u izvantjelesnoj cirkulaciji tijekom hemodijalize

• akutni koronarni sindrom:

  • liječenje nestabilne angine pektoris i infarkta miokarda bez elevacije ST-segmenta (engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI), u kombinaciji s peroralnom primjenom acetilsalicilatne kiseline

  • liječenje akutnog infarkta miokarda s elevacijom ST-segmenta (engl. ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI), uključujući bolesnike koji će se liječiti medikamentozno ili koji će naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI)

Doziranje

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti u umjereno rizičnih i visokorizičnih kirurških

bolesnika

Tromboembolijski rizik za pojedinog bolesnika može se procijeniti korištenjem validiranog modela

stratifikacije rizika.

• U bolesnika s umjerenim rizikom od tromboembolije preporučena doza enoksaparinnatrija je 2000 IU (20 mg) jedanput na dan supkutanom (s.c.) injekcijom. Uvođenje enoksaparinnatrija u dozi od 2000 IU (20 mg) 2 sata prije kirurškog zahvata pokazalo se učinkovitim i sigurnim kod umjereno rizičnih kirurških zahvata.

  U umjereno rizičnih bolesnika liječenje enoksaparinnatrijem treba održavati tijekom najmanje 7 - 10 dana, neovisno o statusu oporavka (npr. pokretljivosti). Profilaksu treba nastaviti sve dok bolesnik više ne bude značajno smanjeno pokretan.

• U bolesnika s visokim rizikom od tromboembolije preporučena doza enoksaparinnatrija je

  4000 IU (40 mg) jedanput na dan s.c. injekcijom, a primjenu bi po mogućnosti trebalo započeti 12 sati prije operacije. Ako je potrebno započeti profilaksu enoksaparinnatrijem više od 12 sati prije operacije (npr. u visokorizičnih bolesnika koji čekaju na odgođen ortopedski kirurški zahvat), posljednja se injekcija mora primijeniti najmanje 12 sati prije kirurškog zahvata, a sljedeća 12 sati nakon njega.

  • Za bolesnike koji se podvrgavaju velikom ortopedskom kirurškom zahvatu preporučuje se produljena tromboprofilaksa u trajanju do 5 tjedana.

  • Za bolesnike s visokim rizikom od venske tromboembolije (VTE) koji se podvrgavaju onkološkom kirurškom zahvatu u abdomenu ili zdjelici preporučuje se produljena tromboprofilaksa u trajanju do 4 tjedna.

  Profilaksa venske tromboembolije u medikamentozno liječenih bolesnika

  Preporučena doza enoksaparinnatrija je 4000 IU (40 mg) jedanput na dan s.c. injekcijom. Liječenje enoksaparinnatrijem propisuje se na najmanje 6 do 14 dana, neovisno o statusu oporavka (npr. pokretljivosti). Nije utvrđena korist liječenja duljeg od 14 dana.

  Liječenje DVT-a i PE-a

  Enoksaparinnatrij se može primijeniti supkutano kao jedna injekcija dnevno od 150 IU/kg (1,5 mg/kg) ili kao dvije injekcije dnevno od 100 IU/kg (1 mg/kg).

  Režim doziranja treba odabrati liječnik na temelju individualne ocjene koja uključuje procjenu tromboembolijskog rizika i rizika od krvarenja. Režim doziranja od 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jedanput na dan treba koristiti u bolesnika bez komplikacija u kojih je rizik od ponovne pojave VTE-a nizak.

  Režim doziranja od 100 IU/kg (1 mg/kg) dvaput na dan treba koristiti u svih ostalih bolesnika, kao što su pretili bolesnici, bolesnici sa simptomatskim PE-om, rakom, rekurentnim VTE-om ili proksimalnom trombozom (trombozom ilijačne vene).

  Liječenje enoksaparinnatrijem u prosjeku se propisuje na 10 dana. Kada je to prikladno, treba uvesti liječenje oralnim antikoagulansima (vidjeti odlomak „Prelazak s enoksaparinnatrija na oralne antikoagulanse i obratno” na kraju dijela 4.2).

  U produljenom liječenju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevenciji njihovog ponavljanja u bolesnika s aktivnom malignom bolešću liječnici moraju pažljivo procijeniti individualne rizike od tromboembolije i krvarenja u bolesnika.

  Preporučena doza od 100 IU/kg (1 mg/kg) primjenjuje se dvaput na dan supkutanom injekcijom tijekom 5 do 10 dana nakon čega slijedi doza od 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jedanput na dan supkutanom injekcijom u trajanju do 6 mjeseci. Nakon 6 mjeseci liječenja potrebno je ponovno procijeniti korist kontinuiranog liječenja antikoagulansima.

  Sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka tijekom hemodijalize

  Preporučena doza je 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparinnatrija.

  U bolesnika s visokim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) kod

  dvostrukog žilnog pristupa ili 75 IU/kg (0,75 mg/kg) kod jednostrukog žilnog pristupa.

  Tijekom hemodijalize, enoksaparinnatrij treba injicirati kroz arterijsku liniju sustava za dijalizu na početku postupka dijalize. Učinak te doze obično je dovoljan za 4-satnu dijalizu; međutim, ako se utvrde fibrinski prstenovi, npr. nakon dijalize koja traje dulje nego što je uobičajeno, može se primijeniti dodatna doza od 50 do 100 IU/kg (0,5 do 1 mg/kg).

  Nema dostupnih podataka o bolesnicima u kojih se enoksaparinnatrij primjenjuje za profilaksu ili

  liječenje i tijekom postupaka hemodijalize.

  Akutni koronarni sindrom: liječenje nestabilne angine i NSTEMI-ja te liječenje akutnog STEMI-ja

• Za liječenje nestabilne angine i NSTEMI-ja, preporučena doza enoksaparinnatrija je 100 IU/kg

  (1 mg/kg) svakih 12 sati s.c. injekcijom, u kombinaciji s antitrombocitnom terapijom. Liječenje treba održavati tijekom najmanje 2 dana i nastaviti do kliničke stabilizacije. Liječenje obično traje 2 do 8 dana.

  Primjena acetilsalicilatne kiseline preporučuje se za sve bolesnike koji nemaju kontraindikacija, uz početnu peroralnu udarnu dozu od 150 do 300 mg (u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni acetilsalicilatnom kiselinom) i dugoročnu terapiju održavanja dozom od

  75 do 325 mg/dan, neovisno o strategiji liječenja.

• Za liječenje akutnog STEMI-ja, preporučena doza enoksaparinnatrija je jednokratni intravenski (i.v.) bolus od 3000 IU (30 mg) plus supkutana doza od 100 IU/kg (1 mg/kg), nakon koje slijedi supkutana primjena doze od 100 IU/kg (1 mg/kg) svakih 12 sati (najviše 10 000 IU (100 mg) za svaku od prve dvije supkutane doze). Potrebno je istodobno primjenjivati i odgovarajuću antitrombocitnu terapiju, poput peroralne primjene acetilsalicilatne kiseline (75 do 325 mg jedanput na dan), ako nije kontraindicirana. Preporučeno trajanje liječenja je 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice, što god nastupi prije. Kada se primjenjuje u kombinaciji s trombolitikom (neovisno o tome je li specifičan za fibrin ili ne), enoksaparinnatrij treba primijeniti u razdoblju od 15 minuta prije do 30 minuta nakon početka fibrinolitičke terapije.

  • Za doziranje u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina, vidjeti odlomak „Starije osobe”.

  • U bolesnika koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji, ako je posljednja supkutana doza enoksaparinnatrija primijenjena manje od 8 sati prije napuhavanja balona, nije potrebna dodatna doza. Ako je posljednja supkutana injekcija primijenjena više od 8 sati prije napuhavanja balona, treba primijeniti intravensku bolusnu dozu enoksaparinnatrija od 30 IU/kg (0,3 mg/kg).

  Posebne populacije

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i djelotvornost enoksaparinnatrija u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene.

  Starije osobe

  Kod svih indikacija osim STEMI-ja nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika, osim ako im je narušena bubrežna funkcija (vidjeti odlomak „Oštećenje funkcije bubrega” u nastavku i dio 4.4).

  Za liječenje akutnog STEMI-ja u starijih bolesnika u dobi od ≥ 75 godina ne smije se primijeniti

  početna intravenska bolusna doza. Primjenu treba započeti supkutanom dozom od 75 IU/kg

  (0,75 mg/kg) svakih 12 sati (najviše 7500 IU [75 mg] samo za svaku od prve dvije supkutane doze, nakon kojih se liječenje nastavlja supkutanim dozama od 75 IU/kg [0,75 mg/kg]). Za doziranje u starijih bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije vidjeti odlomak „Oštećenje funkcije bubrega” u nastavku i dio 4.4).

  Oštećenje funkcije jetre

  Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2) i stoga je u tih bolesnika potreban oprez (vidjeti dio 4.4).

  Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

• Teško oštećenje funkcije bubrega

  Enoksaparinnatrij se ne preporučuje za bolesnike u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina < 15 ml/min) zbog nedovoljno podataka o primjeni u toj populaciji kod svih indikacija osim sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka u izvantjelesnoj cirkulaciji tijekom hemodijalize.

  Tablica za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina:

  15 - 30 ml/min)

  Indikacija	Režim doziranja
  Profilaksa venske tromboembolijske bolesti	2000 IU (20 mg) s.c. jedanput na dan
  Liječenje DVT-a i PE-a	100 IU/kg (1 mg/kg) tjelesne težine s.c. jedanputna dan
  Produljeno liječenje DVT-a i PE-a u bolesnika s aktivnom malignom bolešću	100 IU/kg (1 mg/kg) tjelesne težine s.c. jedanputna dan
  Liječenje nestabilne angine i NSTEMI-ja	100 IU/kg (1 mg/kg) tjelesne težine s.c. jedanputna dan
  Liječenje akutnog STEMI-ja (bolesnicimlađi od 75 godina)Liječenje akutnog STEMI-ja (bolesnici stariji od 75 godina)	1 x 3000 IU (30 mg) i.v. bolusom plus 100 IU/kg (1 mg/kg) tjelesne težine s.c., a zatim 100 IU/kg (1 mg/kg) tjelesne težine s.c. svaka 24 sataBez početne i.v. bolusne doze, 100 IU/kg(1 mg/kg) tjelesne težine s.c., a zatim 100 IU/kg (1 mg/kg) tjelesne težine s.c. svaka 24 sata

  Preporučene prilagodbe doze ne odnose se na primjenu kod hemodijalize.

• Umjereno i blago oštećenje funkcije bubrega

  Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze u bolesnika s umjerenim (klirens kreatinina:

  30 - 50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina: 50 – 80 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije, preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

  Način primjene

  Lijek Inhixa nije indiciran za intramuskularnu primjenu i ne smije se primijenjivati tim putem.

  Za profilaksu venske tromboembolijske bolesti nakon kirurškog zahvata, liječenje DVT-a i PE-a, produljeno liječenje DVT-a i PE-a u bolesnika s aktivnom malignom bolešću, te liječenje nestabilne angine i NSTEMI-ja, enoksaparinnatrij treba primjenjivati supkutanom injekcijom.

• Kod akutnog STEMI-ja, liječenje treba započeti jednokratnom intravenskom bolusnom

  injekcijom, nakon koje se odmah primjenjuje supkutana injekcija.

• Za sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka u izvantjelesnoj cirkulaciji tijekom hemodijalize,

  enoksaparinnatrij se primjenjuje kroz arterijsku liniju sustava za dijalizu.

  Napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu odmah je spremna za korištenje.

  Kada se koriste ampule ili višedozne bočice, preporučuje se uporaba tuberkulinske štrcaljke ili njezina ekvivalenta, kako bi se osiguralo izvlačenje odgovarajućeg volumena lijeka.

• Tehnika supkutanog injiciranja:

  Poželjno je primijeniti injekciju dok je bolesnik u ležećem položaju. Enoksaparinnatrij se primjenjuje

  dubokom supkutanom injekcijom.

  Kod uporabe napunjenih štrcaljki mjehurić zraka se ne smije uklanjati iz štrcaljke prije primjene injekcije kako ne bi došlo do gubitka lijeka. Kada količinu lijeka koja će se injicirati morate prilagoditi prema tjelesnoj težini bolesnika, upotrijebite graduiranu napunjenu štrcaljku i prilagodite volumen izbacivanjem viška prije injekcije. Imajte na umu da u nekim slučajevima zbog oznaka na štrcaljki neće biti moguće prilagoditi volumen na točnu dozu, pa ga u tom slučaju treba zaokružiti na sljedeću najbližu oznaku.

  Lijek treba primjenjivati u anterolateralnu ili posterolateralnu stijenku abdomena, naizmjence na lijevu i desnu stranu.

  Iglu treba uvesti cijelom dužinom vertikalno u kožni nabor, koji treba nježno držati palcem i kažiprstom. Kožni nabor ne smije se otpustiti sve do završetka injekcije. Mjesto injiciranja ne smije se trljati nakon primjene.

  Napomena za napunjene štrcaljke opremljene automatskim sigurnosnim sustavom: Sigurnosni sustav

  aktivira se na kraju injekcije (vidjeti upute u dijelu 6.6).

  U slučaju samoinjiciranja, bolesnika treba uputiti da slijedi upute navedene u uputi o lijeku, koja se

  nalazi u pakiranju ovog lijeka.

• Intravenska (bolusna) injekcija (samo za akutni STEMI):

  Kod akutnog STEMI-ja, liječenje treba započeti jednokratnom intravenskom bolusnom injekcijom,

  nakon koje se odmah primjenjuje supkutana injekcija.

  Za intravensku se injekciju može upotrijebiti višedozna bočica ili napunjena štrcaljka. Enoksaparinnatrij treba primijeniti kroz intravensku liniju. Ne smije se miješati ni primjenjivati istodobno s drugim lijekovima. Da bi se izbjeglo potencijalno miješanje enoksaparinnatrija s drugim lijekovima, odabrani intravenski pristup treba isprati dostatnom količinom otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) ili 5 %-tne vodene otopine glukoze za injekciju prije i nakon intravenske bolusne primjene enoksaparinnatrija kako bi se uklonili tragovi lijekova s otvora intravenske linije (porta).

  Enoksaparinnatrij se može sigurno primjenjivati zajedno s otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju ili 5 %-tnom vodenom otopinom glukoze za injekciju.

  • Početna bolusna doza od 3000 IU (30 mg)

    Za početnu bolusnu dozu od 3000 IU (30 mg), uzmite enoksaparinnatrij u graduiranoj napunjenoj štrcaljki i izbacite višak volumena tako da u njoj ostane samo 3000 IU (30 mg) lijeka. Dozu od 3000 IU (30 mg) tada možete injicirati izravno u intravensku liniju.

  • Dodatna bolusna doza za PCI kada je posljednja supkutana doza primijenjena više od 8 sati prije napuhavanja balona

  U bolesnika koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji potrebno je primijeniti dodatnu intravensku bolusnu dozu od 30 IU/kg (0,3 mg/kg) ako je posljednja supkutana doza primijenjena više od 8 sati prije napuhavanja balona.

  Da bi se osigurala točnost malog volumena koji treba injicirati, preporučuje se razrijediti lijek do

  300 IU/ml (3 mg/ml).

  Da bi se dobila otopina od 300 IU/ml (3 mg/ml) kada se koristi napunjena štrcaljka sa 6000 IU (60 mg) enoksaparinnatrija, preporučuje se upotrijebiti infuzijsku vrećicu volumena 50 ml (npr. s

  otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju ili 5 %-tnom vodenom otopinom glukoze za injekciju) na sljedeći način:

  Štrcaljkom izvucite 30 ml iz infuzijske vrećice i bacite tekućinu. Injicirajte sav sadržaj napunjene štrcaljke sa 6000 IU (60 mg) enoksaparinnatrija u 20 ml otopine koja je preostala u vrećici. Nježno promiješajte sadržaj vrećice. Štrcaljkom izvucite potreban volumen razrijeđene otopine za primjenu u intravensku liniju.

  Nakon završetka razrjeđivanja, volumen koji treba injicirati može se izračunati korištenjem sljedeće jednadžbe [volumen razrijeđene otopine (ml) = bolesnikova tjelesna težina (kg) x 0,1] ili tablice u nastavku. Razrjeđivanje se preporučuje provesti neposredno prije primjene.

  Volumen koji treba injicirati kroz intravensku liniju nakon završetka razrjeđivanja do koncentracije od

  300 IU/ml (3 mg/ml)

  Tjelesna

  težina

  Potrebna doza

  30 IU/kg (0,3 mg/kg)

  Volumen koji treba injicirati nakon razrjeđivanja do konačne koncentracije od 300 IU/ml (3 mg/ml)

  [kg]	IU	[mg]	[ml]
  45	1350	13,5	4,5
  50	1500	15	5
  55	1650	16,5	5,5
  60	1800	18	6
  65	1950	19,5	6,5
  70	2100	21	7
  75	2250	22,5	7,5
  80	2400	24	8
  85	2550	25,5	8,5
  90	2700	27	9
  95	2850	28,5	9,5
  100	3000	30	10
  105	3150	31,5	10,5
  110	3300	33	11
  115	3450	34,5	11,5
  120	3600	36	12
  125	3750	37,5	12,5
  130	3900	39	13
  135	4050	40,5	13,5
  140	4200	42	14
  145	4350	43,5	14,5
  150	4500	45	15

• Injekcija u arterijsku liniju:

  Primjenjuje se kroz arterijsku liniju sustava za dijalizu radi sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka u

  izvantjelesnoj cirkulaciji tijekom hemodijalize.

  Prelazak s enoksaparinnatrija na oralne antikoagulanse i obratno

• Prelazak s enoksaparinnatrija na antagoniste vitamina K i obratno

  Kliničko praćenje i laboratorijske pretrage (protrombinsko vrijeme izraženo kao internacionalni normalizirani omjer [engl. international normalized ratio, INR] moraju se intenzivirati radi praćenja učinka antagonista vitamina K.

  Budući da je potrebno određeno vrijeme da antagonist vitamina K postigne svoj maksimalan učinak, liječenje enoksaparinnatrijem treba nastaviti u stalnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno da se INR održi unutar željenog terapijskog raspona za određenu indikaciju u dva uzastopna testa.

  U bolesnika koji trenutno primaju antagonist vitamina K, njegovu primjenu treba prekinuti, a prvu dozu enoksaparinnatrija primijeniti kada INR padne ispod ciljnog terapijskog raspona.

• Prelazak s enoksaparinnatrija na direktne oralne antikoagulanse (DOAK) i obratno

  U bolesnika koji trenutno primaju enoksaparinnatrij, njegovu primjenu treba prekinuti, a primjenu DOAK-a započeti 0 do 2 sata prije nego što je trebala biti primijenjena sljedeća doza enoksaparinnatrija, u skladu s informacijama iz sažetka opisa svojstava lijeka za DOAK.

  U bolesnika koji trenutno primaju DOAK, prvu dozu enoksaparinnatrija treba primijeniti u vrijeme

  kada je bolesnik trebao uzeti sljedeću dozu DOAK-a.

  Primjena kod spinalne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije

  Ako liječnik odluči primijeniti antikoagulaciju kod epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije, preporučuje se pažljivo neurološko praćenje zbog rizika od neuraksijalnih hematoma (vidjeti dio 4.4).

  • Pri dozama koje se koriste za profilaksu

    Između posljednje injekcije enoksaparinnatrija u profilaktičkim dozama i uvođenja igle ili katetera mora proći razdoblje od najmanje 12 sati bez ikakvih uboda.

    Kada se koriste kontinuirane tehnike, prije uklanjanja katetera također mora proći najmanje

    12 sati.

    U bolesnika s klirensom kreatinina od 15 do 30 ml/min, razmotrite udvostručenje vremena do uboda/uvođenja ili uklanjanja katetera na najmanje 24 sata.

    Uvođenje enoksaparinnatrija u dozi od 2000 IU (20 mg) 2 sata prije operacije nije kompatibilno s neuraksijalnom anestezijom.

  • Pri dozama koje se koriste za liječenje

  Između posljednje injekcije enoksaparinnatrija u terapijskim dozama i uvođenja igle ili katetera mora proći razdoblje od najmanje 24 sata bez ikakvih uboda (vidjeti i dio 4.3).

  Kada se koriste kontinuirane tehnike, prije uklanjanja katetera također moraju proći najmanje

  24 sata.

  U bolesnika s klirensom kreatinina od 15 do 30 ml/min, razmotrite udvostručenje vremena do uboda/uvođenja ili uklanjanja katetera na najmanje 48 sati.

  Bolesnici koji primaju dvije doze na dan (tj. 75 IU/kg [0,75 mg/kg] dvaput na dan ili 100 IU/kg [1 mg/kg] dvaput na dan) trebaju preskočiti drugu dozu enoksaparinnatrija kako bi se omogućio dovoljan vremenski razmak prije uvođenja ili uklanjanja katetera.

  Razine aktivnosti anti-Xa i dalje su mjerljive u tim vremenskim točkama, pa navedeni vremenski razmaci nisu jamstvo da će se izbjeći neuraksijalni hematom.

  Isto tako, razmislite o tome da ne primijenite enoksaparinnatrij najmanje 4 sata nakon spinalne/epiduralne punkcije ili uklanjanja katetera. Vremenski razmak mora se temeljiti na ocjeni koristi i rizika, uzimajući u obzir i rizik od tromboze i rizik od krvarenja u kontekstu postupka i bolesnikovih faktora rizika.

Enoksaparinnatrij je kontraindiciran u bolesnika sa:

• preosjetljivošću na enoksaparinnatrij, heparin ili njegove derivate, uključujući druge heparine niske molekulske mase ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• anamnezom imunološki posredovane heparinom izazvane trombocitopenije (HIT) u prethodnih

  100 dana ili prisutnošću cirkulirajućih protutijela (vidjeti i dio 4.4)

• aktivnim klinički značajnim krvarenjem i stanjima kod kojih postoji visok rizik od krvarenja, uključujući nedavno pretrpljen hemoragijski moždani udar, gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudne novotvorine kod koje postoji visok rizik od krvarenja, nedavno proveden kirurški zahvat na mozgu, kralježnici ili očima, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, krvožilne aneurizme ili značajne intraspinalne ili intracerebralne krvožilne abnormalnosti

• spinalnom ili epiduralnom anestezijom ili lokoregionalnom anestezijom kada je

  enoksaparinnatrij primijenjen za liječenje unutar prethodna 24 sata (vidjeti dio 4.4)

• Sljedivost

  Heparini niske molekulske mase su biološki lijekovi. Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških

  lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

• Općenito

  Enoksaparinnatrij i drugi heparini niske molekulske mase ne mogu se međusobno zamjenjivati (jedinicu za jedinicu). Ti se lijekovi razlikuju prema načinu proizvodnje, molekulskoj masi,

  specifičnoj anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, jedinicama, dozama te kliničkoj djelotvornosti i sigurnosti. To dovodi do razlika u farmakokinetici i povezanim biološkim aktivnostima (npr. antitrombinskoj aktivnosti i trombocitnim interakcijama). Stoga se pažljivo moraju razmotriti i slijediti upute za primjenu specifične za svaki pojedini lijek.

• Heparinom izazvana trombocitopenija (HIT) u anamnezi (> 100 dana)

  Primjena enoksaparinnatrija kontraindicirana je u bolesnika koji u anamnezi imaju imunološki posredovan HIT unutar prethodnih 100 dana ili prisutnost cirkulirajućih protutijela (vidjeti dio 4.3). Cirkulirajuća protutijela mogu biti prisutna tijekom nekoliko godina.

  Enoksaparinnatrij se mora primjenjivati uz osobit oprez u bolesnika koji u anamnezi (> 100 dana) imaju heparinom izazvanu trombocitopeniju bez cirkulirajućih protutijela. Odluka o primjeni enoksaparinnatrija u takvom slučaju smije se donijeti tek nakon pažljive ocjene koristi i rizika te razmatranja drugih mogućih neheparinskih terapija (npr. danaparoidnatrija ili lepirudina).

• Praćenje broja trombocita

  U bolesnika s brojem trombocita ispod 80 G/L koji boluju od maligne bolesti, antikoagulacijska terapija može se razmotriti od slučaja do slučaja i preporučuje se pažljivo praćenje.

  Rizik od HIT-a posredovanog protutijelima postoji i kod heparina niske molekulske mase. Ako dođe do trombocitopenije, ona obično nastupa između 5. i 21. dana nakon početka liječenja enoksaparinnatrijem.

  Rizik od HIT-a veći je u poslijeoperacijskih bolesnika, i to prvenstveno nakon kirurških zahvata na srcu, te u onkoloških bolesnika.

  Stoga se preporučuje odrediti broj trombocita prije početka liječenja enoksaparinnatrijem i redovito ga kontrolirati tijekom liječenja.

  Ako postoje klinički simptomi koji ukazuju na HIT (bilo koja nova epizoda arterijske i/ili venske tromboembolije, bolna kožna lezija na mjestu injiciranja te alergijska ili anafilaktoidna reakcija tijekom liječenja), treba odrediti broj trombocita. Bolesnici moraju biti svjesni da se ti simptomi mogu pojaviti i da u tom slučaju o njima moraju obavijestiti svog liječnika obiteljske medicine.

  U praksi, ako se primijeti i potvrdi značajan pad broja trombocita (30 – 50% prvotne vrijednosti), liječenje enoksaparinnatrijem mora se odmah prekinuti, a bolesnika prebaciti na neku drugu, neheparinsku antikoagulacijsku terapiju.

• Krvarenje

  Kao i kod drugih antikoagulansa, krvarenje se može javiti na bilo kojem mjestu. Ako dođe do krvarenja, treba utvrditi izvor krvarenja i uvesti odgovarajuće liječenje.

  Kao i svaki drugi antikoagulans, enoksaparinnatrij mora se primjenjivati uz oprez kod stanja kod kojih

  postoji povećan rizik od krvarenja, kao što su:

  • poremećaj hemostaze

  • peptički ulkus u anamnezi

  • nedavno pretrpljen ishemijski moždani udar

  • teška arterijska hipertenzija

  • nedavna dijabetička retinopatija

  • neurološki ili oftalmološki kirurški zahvat

  • istodobna primjena lijekova koji utječu na hemostazu (vidjeti dio 4.5)

• Laboratorijske pretrage

  U dozama u kojima se koristi za profilaksu venske tromboembolije, enoksaparinnatrij ne utječe značajno na vrijeme krvarenja ni opće parametre zgrušavanja krvi, a ne utječe ni na agregaciju trombocita ni na vezivanje fibrinogena za trombocite.

  Kad se primjenjuje u većim dozama, može doći do produljenja aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV) i aktiviranog vremena zgrušavanja (engl. activated clotting time, ACT). Budući da produljenje aPTV-a i ACT-a nisu u linearnoj korelaciji s povećanjem antitrombotske aktivnosti enoksaparinnatrija, nisu prikladna ni pouzdana mjerila za praćenje aktivnosti enoksaparinnatrija.

• Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija

  Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija ne smiju se izvoditi unutar 24 sata od primjene enoksaparinnatrija u terapijskim dozama (vidjeti i dio 4.3).

  Kod primjene enoksaparinnatrija tijekom spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkcije prijavljeni su slučajevi neuraksijalnih hematoma, koji su doveli do dugoročne ili trajne paralize. Ti su događaji rijetki kada se enoksaparinnatrij primjenjuje u dozama od 4000 IU (40 mg) jedanput na dan ili nižima. Rizik od tih događaja veći je kod uporabe poslijeoperacijskih trajnih epiduralnih katetera, istodobne primjene dodatnih lijekova koji utječu na hemostazu, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), traumatske ili ponovljene epiduralne ili spinalne punkcije, kao i u bolesnika koji u anamnezi imaju kirurški zahvat na kralježnici ili deformaciju kralježnice.

  Da bi se smanjio mogući rizik od krvarenja povezanog s primjenom enoksaparinnatrija tijekom epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, treba uzeti u obzir farmakokinetički profil enoksaparinnatrija (vidjeti dio 5.2). Postavljanje i uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju najbolje je provesti kada je antikoagulacijski učinak enoksaparinnatrija nizak; međutim, točno vrijeme do postizanja dovoljno niskog antikoagulacijskog učinka u svakog pojedinog bolesnika nije poznato. Potrebno je dodatno razmotriti primjenu u bolesnika kojima je klirens kreatinina

  15 - 30 ml/min jer je kod njih eliminacija enoksaparina dugotrajnija (vidjeti dio 4.2).

  Ako liječnik odluči primijeniti antikoagulans u kontekstu epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije, moraju se provoditi česte kontrole kako bi se uočili bilo kakvi znakovi i simptomi neuroloških oštećenja, kao što su bol u središnjem dijelu leđa, senzorni i motorički deficiti (utrnulost ili slabost u donjim ekstremitetima) te disfunkcija crijeva i/ili mokraćnog mjehura.

  Bolesnike treba uputiti da odmah prijave pojavu bilo kojeg od prethodno navedenih znakova ili simptoma. Ako se posumnja na znakove ili simptome spinalnog hematoma, potrebni su hitna dijagnoza i liječenje, što uključuje i razmatranje dekompresije leđne moždine, iako takvo liječenje možda neće spriječiti ni poništiti neurološke posljedice.

• Nekroza kože / kožni vaskulitis

  Kod primjene heparina niske molekulske mase prijavljeni su nekroza kože i kožni vaskulitis, koji zahtijevaju trenutačan prekid liječenja.

• Postupci perkutane koronarne intervencije

  Kako bi se minimizirao rizik od krvarenja nakon krvožilnog pristupa tijekom liječenja nestabilne angine, NSTEMI-ja i akutnog STEMI-ja, treba se točno pridržavati preporučenih intervala između injekcijskih doza enoksaparinnatrija. Važno je postići hemostazu na mjestu uboda nakon PCI-ja. Ako se koristi pomagalo za okluziju, uvodnica se može odmah ukloniti. Ako se provodi ručna kompresija, uvodnicu treba ukloniti 6 sati nakon posljednje i.v./s.c. injekcije enoksparinnatrija. Ako treba nastaviti liječenje enoksaparinnatrijem, sljedeća doza prema rasporedu smije se primijeniti tek 6 do 8 sati nakon uklanjanja uvodnice. Mjesto na kojem je proveden zahvat treba promatrati zbog moguće pojave znakova krvarenja ili nastanka hematoma.

• Akutni infektivni endokarditis

  Primjena heparina obično se ne preporučuje u bolesnika s akutnim infektivnim endokarditisom, zbog rizika od cerebralnog krvarenja. Ako se takva primjena smatra apsolutno neophodnom, odluka se mora donijeti tek nakon pažljive ocjene koristi i rizika kod svakog pojedinog bolesnika.

• Mehanički umjetni srčani zalisci

  Primjena enoksaparinnatrija za tromboprofilaksu u bolesnika s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. U bolesnika s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima koji su primali enoksaparinnatrij za tromboprofilaksu prijavljeni su izolirani slučajevi tromboze umjetnog srčanog zaliska. Ometajući faktori, uključujući podležeću bolest i nedovoljno kliničkih podataka, ograničavaju ocjenu tih slučajeva. Neki od tih slučajeva zabilježeni su u trudnica u kojih je tromboza uzrokovala smrt majke i ploda.

• Trudnice s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima

  Primjena enoksaparinnatrija za tromboprofilaksu u trudnica s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. U kliničkom ispitivanju provedenom u trudnica s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima koje su primale enoksaparinnatrij (100 IU/kg [1 mg/kg] dvaput na dan) za smanjenje rizika od tromboembolije, u 2 od 8 žena nastali su krvni ugrušci koji su uzrokovali opstrukciju zaliska i tako doveli do smrti majke i ploda. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su izolirani slučajevi tromboze zaliska u trudnica s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima koje su primale enoksaparinnatrij za tromboprofilaksu. Trudnice s mehaničkim umjetnim srčanim zaliscima mogu imati povećan rizik od tromboembolije.

• Starije osobe

  U starijih osoba nije primijećena povećana sklonost krvarenju kod primjene doza iz profilaktičkog raspona. Stariji bolesnici (osobito oni u dobi od 80 ili više godina) mogu imati povećan rizik od komplikacija krvarenja kod primjene terapijskog raspona doza. U bolesnika starijih od 75 godina koji se liječe zbog STEMI-ja preporučuje se pažljivo kliničko praćenje, a može se razmotriti i smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

• Oštećenje funkcije bubrega

  U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije povećana je izloženost enoksaparinnatriju, što povećava rizik od krvarenja. U tih se bolesnika preporučuje pažljivo kliničko praćenje, a može se razmotriti i biološko praćenje određivanjem anti-Xa aktivnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Enoksaparinnatrij se ne preporučuje za bolesnike u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina < 15 ml/min) zbog nedovoljno podataka o primjeni u toj populaciji u svim indikacijama osim sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka u izvantjelesnoj cirkulaciji tijekom hemodijalize.

  Zbog značajno povećane izloženosti enoksaparinnatriju u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina: 15 – 30 ml/min), preporučuje se prilagoditi doze u terapijskom i profilaktičkom rasponu (vidjeti dio 4.2).

  Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s umjerenim (klirens kreatinina: 30 – 50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina: 50 – 80 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije.

• Oštećenje funkcije jetre

  Enoksaparinnatrij treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije zbog povećane mogućnosti krvarenja. Prilagodba doze na temelju praćenja razina aktivnosti anti-Xa nije pouzdana u bolesnika s cirozom jetre pa se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

• Niska tjelesna težina

  U žena i muškaraca niske tjelesne težine (< 45 kg odnosno < 57 kg) primijećeno je povećanje izloženosti enoksaparinnatriju u profilaktičkim dozama (neprilagođenima tjelesnoj težini), koje može povećati rizik od krvarenja. Stoga se u tih bolesnika preporučuje pažljivo kliničko praćenje (vidjeti dio 5.2).

• Pretili bolesnici

  Pretili bolesnici imaju veći rizik od tromboembolije. Sigurnost i djelotvornost profilaktičkih doza kod pretilih bolesnika (ITM > 30 kg/m²) nisu u potpunosti ustanovljene i ne postoji konsenzus o prilagodbi doze. Te bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboembolije.

• Hiperkalijemija

  Heparin može suprimirati lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlijezde i tako dovesti do hiperkalijemije (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika sa šećernom bolešću, kroničnim zatajenjem bubrega i otprije postojećom metaboličkom acidozom te bolesnika koji uzimaju lijekove za koje se zna da povisuju razinu kalija (vidjeti dio 4.5). Treba redovito kontrolirati razinu kalija u plazmi, osobito u rizičnih bolesnika.

  Sadržaj natrija

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

  Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza

  Prijavljena je akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) nepoznate učestalosti povezana s liječenjem enoksaparinom. U vrijeme propisivanja lijeka potrebno je obavijestiti bolesnike o znakovima i simptomima te ih pomno pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu enoksaparina i razmotriti zamjensko liječenje (sukladno potrebi).

Ne preporučuje se istodobna primjena:

• Lijekovi koji utječu na hemostazu (vidjeti dio 4.4)

  Preporučuje se da se primjena nekih lijekova koji utječu na hemostazu prekine prije uvođenja enoksaparinnatrija, osim u slučajevima u kojima je njihova primjena strogo indicirana. Ako je ova kombinacija indicirana, enoksaparinnatrij treba primjenjivati uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje kada je to prikladno. Među te se lijekove ubrajaju:

  • sistemski salicilati, acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim dozama te NSAIL-ovi,

    uključujući ketorolak

  • ostali trombolitici (npr. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulansi (vidjeti dio 4.2)

    Istodobna primjena uz oprez:

    Sljedeći se lijekovi mogu primjenjivati zajedno s enoksaparinnatrijem uz oprez:

• Ostali lijekovi koji utječu na hemostazu, kao što su:

  • inhibitori agregacije trombocita, uključujući acetilsalicilatnu kiselinu u antiagregacijskoj dozi (kardioprotekcija), klopidogrel, tiklopidin i antagoniste glikoproteina IIb/IIIa indicirane kod akutnog koronarnog sindroma zbog rizika od krvarenja

  • dekstran 40

  • sistemski glukokortikoidi

• Lijekovi koji povisuju razinu kalija:

  Lijekovi koji povisuju razinu kalija u serumu mogu se primjenjivati istodobno s enoksaparinnatrijem

  uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Nema dokaza da enoksaparin prolazi kroz placentarnu barijeru u ljudi tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće. Nema dostupnih podataka za prvo tromjesečje.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala dokaze fetotoksičnosti ni teratogenosti (vidjeti dio 5.3). Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazali su da enoksaparin minimalno prolazi kroz placentu. Enoksaparinnatrij se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako liječnik utvrdi da postoji jasna potreba.

Trudnice koje primaju enoksaparinnatrij treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znakovi krvarenja ili prekomjerne antikoagulacije te ih treba upozoriti na rizik od krvarenja. Sveukupno, podaci pokazuju da nema dokaza povećanog rizika od krvarenja, trombocitopenije i osteoporoze u odnosu na rizik u žena koje nisu trudne, osim rizika opaženog u trudnica s umjetnim srčanim zaliscima (vidjeti dio 4.4).

Ako se planira epiduralna anestezija, preporučuje se prije toga prekinuti primjenu enoksaparinnatrija

(vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se enoksaparin u neizmijenjenu obliku u majčino mlijeko u ljudi. Enoksaparin ili njegovi metaboliti u vrlo su maloj mjeri prelazili u mlijeko ženki štakora u laktaciji.

Oralna apsorpcija enoksaparinnatrija nije izgledna. Inhixa se može primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju enoksaparinnatrija na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala ni na kakav učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Enoksaparinnatrij ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa

strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Enoksaparinnatrij se ocjenjivao u više od 15 000 bolesnika koji su primali enoksaparinnatrij u kliničkim ispitivanjima. To je uključivalo 1776 slučajeva profilakse DVT-a nakon ortopedskog ili abdominalnog kirurškog zahvata u bolesnika s rizikom od tromboembolijskih komplikacija,

1169 slučajeva profilakse DVT-a u medikamentozno liječenih bolesnika s akutnom bolešću i izuzetno ograničenom pokretljivošću, 559 slučajeva liječenja DVT-a praćenog PE-om ili bez njega,

1578 slučajeva liječenja nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q-zupca te 10 176 slučajeva liječenja akutnog STEMI-ja.

Režim liječenja enoksaparinnatrijem koji se primjenjivao u tim kliničkim ispitivanjima razlikovao se ovisno o indikacijama. Doza enoksaparinnatrija iznosila je 4000 IU (40 mg) s.c. jedanput na dan za profilaksu DVT-a nakon kirurškog zahvata ili u medikamentozno liječenih bolesnika s akutnom bolešću i izuzetno ograničenom pokretljivošću. Kod liječenja DVT-a praćenog PE-om ili bez njega, bolesnici su primali enoksaparinnatrij u supkutanoj dozi od 100 IU/kg (1 mg/kg) svakih 12 sati ili u supkutanoj dozi od 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jedanput na dan. U kliničkim ispitivanjima primjene za liječenje nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q-zupca, doza je iznosila 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati, dok je u kliničkom ispitivanju primjene za liječenje akutnog STEMI-ja režim liječenja enoksaparinnatrijem uključivao primjenu intravenske bolusne doze od 3000 IU (30 mg), nakon koje se primjenjivala supkutana doza od 100 IU/kg (1 mg/kg) svakih 12 sati.

U kliničkim su ispitivanjima najčešće prijavljene nuspojave bile krvarenja, trombocitopenija i

trombocitoza (vidjeti dio 4.4 i odlomak „Opis odabranih nuspojava” u nastavku).

Sigurnosni profil enoksaparina za produljeno liječenje DVT-a i PE-a u bolesnika koji boluju od

aktivne maligne bolesti sličan je sigurnosnom profilu enoksaparina za liječenje DVT-a i PE-a.

Prijavljena je akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) povezana s liječenjem

enoksaparinom (vidjeti dio 4.4.).

Tablični prikaz nuspojava

Ostale nuspojave primijećene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (* označava nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet) navedene su u nastavku.

Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

• Često: krvarenje, hemoragijska anemija*, trombocitopenija, trombocitoza

• Rijetko: eozinofilija*

• Rijetko: slučajevi imunoalergijske trombocitopenije s trombozom; u nekima od tih slučajeva

  tromboza je dovela do komplikacija infarkta organa ili ishemije ekstremiteta (vidjeti dio 4.4)

  Poremećaji imunološkog sustava

• Često: alergijska reakcija

• Rijetko: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući šok*

  Poremećaji živčanog sustava

• Često: glavobolja*

  Krvožilni poremećaji

• Rijetko: hematom kralježnice* (ili neuraksijalni hematom). Te su nuspojave dovele do različitih stupnjeva neuroloških oštećenja, uključujući dugotrajnu ili trajnu paralizu (vidjeti dio 4.4)

  Poremećaji jetre i žuči

• Vrlo često: povišene vrijednosti jetrenih enzima (uglavnom transaminaze > 3 puta iznad gornje granice normale)

• Manje često: hepatocelularno oštećenje jetre*

• Rijetko: kolestatsko oštećenje jetre*

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

• Često: urtikarija, svrbež, eritem

• Manje često: bulozni dermatitis

• Rijetko: alopecija*

• Rijetko: kožni vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično razvija na mjestu injiciranja (tim fenomenima obično prethode purpura ili eritemski plakovi, infiltrirani i bolni). Noduli na mjestu injiciranja* (upalni noduli, koji nisu cistične tvorevine koje sadrže enoksaparin). Oni se povlače nakon nekoliko dana i ne bi trebali dovesti do prekida liječenja.

• Nepoznato: akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)

  Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

• Rijetko: osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (dulje od 3 mjeseca)

  Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

• Često: hematom na mjestu injiciranja, bol na mjestu injiciranja, ostale reakcije na mjestu injiciranja (kao što su edem, krvarenje, preosjetljivost, upala, masa, bol ili reakcija)

• Manje često: lokalna nadraženost; nekroza kože na mjestu injiciranja

  Pretrage

• Rijetko: hiperkalijemija* (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.)

Opis odabranih nuspojava

Krvarenja

Uključivala su velika krvarenja, prijavljena u najviše 4,2% bolesnika (kirurških bolesnika). Neki od tih slučajeva imali su smrtni ishod. U kirurških su se bolesnika komplikacije krvarenja smatrale velikima:

(1) ako je krvarenje uzrokovalo značajan klinički događaj ili (2) ako je krvarenje bilo praćeno padom vrijednosti hemoglobina za ≥ 2 g/dl ili transfuzijom 2 ili više jedinica krvnih pripravaka. Retroperitonejska i intrakranijalna krvarenja uvijek su se smatrala velikima.

Kao i kod drugih antikoagulansa, krvarenje može nastupiti ako su prisutni s njime povezani faktori rizika poput: organskih lezija sklonih krvarenju, invazivnih postupaka ili istodobne primjene lijekova koji utječu na hemostazu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

α: kao što su: hematom, ekhimoza (osim na mjestu injiciranja), hematom oko rane, hematurija, epistaksa i

gastrointestinalno krvarenje

β: učestalost se temelji na retrospektivnom ispitivanju na temelju registra koje uključuje 3526 bolesnika

(vidjeti dio 5.1)

Trombocitopenija i tromboza (vidjeti dio 4.4 Praćenje broja trombocita)

β: Povišena razina trombocita > 400 G/l Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost enoksaparinnatrija u djece nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Znakovi i simptomi

Slučajno predoziranje enoksaparinnatrijem nakon intravenske, izvantjelesne ili supkutane primjene može dovesti do komplikacija u vidu krvarenja. Nije izgledno da će se enoksaparinnatrij apsorbirati nakon peroralne primjene, čak ni ako se primijene visoke doze.

Liječenje

Antikoagulacijski učinci mogu se u velikoj mjeri neutralizirati sporom intravenskom injekcijom protamina. Doza protamina ovisi o injiciranoj dozi enoksaparinnatrija; ako je enoksaparinnatrij primijenjen unutar prethodnih 8 sati, 1 mg protamina neutralizira antikoagulacijski učinak 100 IU

(1 mg) enoksaparinnatrija. Ako se enoksaparinnatrij injicirao više od 8 sati prije primjene protamina ili ako se utvrdi da treba primijeniti još jednu dozu protamina, može se primijeniti infuzija 0,5 mg protamina po 100 IU (1 mg) enoksaparinnatrija. Ako je od injekcije enoksaparinnatrija prošlo 12 sati, primjena protamina možda ni neće biti potrebna. Međutim, čak i kada se primijene visoke doze protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparinnatrija nikada se u potpunosti ne neutralizira (maksimalno 60%) (vidjeti informacije o lijeku za soli protamina).