Emgality 120 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Emgality 120 mg
Emgality je indiciran za profilaksu migrene u odraslih osoba koje imaju migrenu najmanje 4 dana
mjesečno.
Liječenje moraju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju migrene.
Doziranje
Preporučena doza je 120 mg galkanezumaba primijenjena supkutanom injekcijom jednom mjesečno, uz početnu udarnu dozu od 240 mg.
Bolesnike treba uputiti da propuštenu dozu injiciraju što je prije moguće, a zatim nastave primjenjivati lijek jednom mjesečno.
Korisne učinke liječenja treba ocijeniti unutar 3 mjeseca nakon početka liječenja. Odluku o nastavku liječenja treba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno. Nakon toga se preporučuje redovita procjena potrebe za nastavkom liječenja.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Informacije o primjeni u ispitanika u dobi od ≥ 65 godina su ograničene. Nije potrebno prilagođavati dozu jer dob ne utječe na farmakokinetiku galkanezumaba.
Oštećenje funkcije bubrega/oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije ili
oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost galkanezumaba u djece u dobi od 6 do 18 godina nisu još ustanovljene.
Nema dostupnih podataka.
Nema relevantne primjene galkanezumaba u djece mlađe od 6 godina za prevenciju migrene.
Način primjene
Supkutana primjena.
Bolesnik može samostalno injicirati galkanezumab pridržavajući se uputa za uporabu. Galkanezumab se primjenjuje supkutanom injekcijom u abdomen, bedro, stražnji dio nadlaktice ili glutealno područje. Nakon obuke bolesnici mogu samostalno injicirati galkanezumab ako zdravstveni radnik utvrdi da je to prikladno. Sveobuhvatne upute za primjenu navode se u uputi o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, potrebno je jasno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Kardiovaskularni rizik
U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici s određenim značajnim kardiovaskularnim
bolestima (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka o sigurnosti primjene lijeka u tih bolesnika.
Ozbiljna preosjetljivost
Zabilježene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući slučajeve anafilaksije, angioedema i urtikarije (vidjeti dio 4.8). Ozbiljne reakcije preosjetljivosti mogu se javiti unutar jednog dana nakon primjene galkanezumaba, no prijavljeni su slučajevi s odgođenim nastupom (u rasponu od više od
1 dana do 4 tjedna nakon primjene). Reakcije preosjetljivosti u nekim su slučajevima bile dugotrajne. Ako dođe do ozbiljne reakcije preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti primjenu galkanezumaba i uvesti odgovarajuću terapiju (vidjeti dio 4.3). Bolesnike treba upozoriti na mogućnost reakcije preosjetljivosti s odgođenim nastupom i uputiti ih da se obrate liječniku.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 120 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. S obzirom na značajke galkanezumaba ne očekuju se farmakokinetičke interakcije s drugim lijekovima.
Trudnoća
Podaci o primjeni galkanezumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Poznato je da
humani imunoglobulin (IgG) prolazi kroz posteljičnu barijeru. Kao mjera opreza, poželjno je
izbjegavati primjenu galkanezumaba tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se galkanezumab u majčino mlijeko. Poznato je da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda, a zatim njegova koncentracija ubrzo pada na nisku razinu. Stoga se ne može isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Nakon toga se primjena galkanezumaba tijekom dojenja može razmotriti samo ako je to klinički neophodno.
Plodnost
Nije se ocjenjivao učinak galkanezumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja plodnosti provedena na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).
Galkanezumab može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon
primjene galkanezumaba može se javiti vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
U ispitivanjima profilakse migrene koja podržavaju početnu registraciju galkanezumaba lijeku je bilo izloženo više od 2500 bolesnika. Tijekom dvostruko slijepog razdoblja liječenja u sklopu placebom kontroliranih ispitivanja faze 3 galkanezumabu je bilo izloženo više od 1400 bolesnika. 279 bolesnika lijeku je bilo izloženo 12 mjeseci.
Nuspojave prijavljene kod primjene doza od 120 mg i 240 mg, u kliničkim ispitivanjima migrene, bile su bol na mjestu injiciranja (10,1%/11,6%), reakcije na mjestu injiciranja (9,9%/14,5%),
vrtoglavica (0,7%/1,2%), konstipacija (1,0%/1,5%), pruritus (0,7%/1,2%) i urtikarija (0,3%/0,1%). Većina je reakcija bila blage ili umjerene težine. U tim je ispitivanjima manje od 2,5% bolesnika prekinulo liječenje zbog nuspojava.
Tablični prikaz nuspojava
Tablica 1: Popis nuspojava iz kliničkih ispitivanja i ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).| Klasifikacije organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| Poremećaji imunološkog sustava | anafilaksija angioedem | |||
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavica | |||
| Poremećajiprobavnog sustava | konstipacija | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus osip | urtikarija | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | bol na mjestu injiciranja reakcije na mjestuinjiciranjaa |
a Najčešće prijavljeni pojmovi (≥ 1%) bili su: reakcija na mjestu injiciranja, eritem na mjestu injiciranja, pruritus na mjestu injiciranja, stvaranje modrica na mjestu injiciranja, oticanje na mjestu injiciranja.
Opis odabranih nuspojava
Bol ili reakcije na mjestu injiciranja
Većina reakcija povezanih s mjestom injiciranja bila je blage do umjerene težine te je manje od 0,5% bolesnika izloženih galkanezumabu tijekom ispitivanja faze 3 prekinulo liječenje zbog reakcija na mjestu injiciranja. Reakcije na mjestu injiciranja većinom su bile prijavljene unutar jednog dana, a u prosjeku su se povlačile unutar 5 dana. U 86% bolesnika koji su prijavili bol na mjestu injiciranja reakcija je nastupila unutar jednog sata od injekcije, a u prosjeku se povukla za jedan dan. U jedan posto bolesnika koji su bili izloženi galkanezumabu tijekom ispitivanja faze 3 zabilježena je teška bol na mjestu injiciranja.
Urtikarija
Iako je urtikarija manje česta, u kliničkim su ispitivanjima galkanezumaba prijavljeni ozbiljni slučajevi urtikarije.
Imunogenost
U kliničkim je ispitivanjima incidencija razvoja protutijela na lijek tijekom dvostruko slijepog razdoblja liječenja iznosila 4,8% u bolesnika koji su primali galkanezumab jednom mjesečno (među tim je bolesnicima kod svih osim jednoga zabilježeno neutralizirajuće djelovanje in vitro). Nakon
12 mjeseci liječenja u do 12,5% bolesnika liječenih galkanezumabom razvila su se protutijela na lijek, koja su se u većini slučajeva javila u niskim titrima i bila pozitivna na neutralizirajuće djelovanje
in vitro. Međutim, prisutnost protutijela na lijek nije utjecala na farmakokinetiku, djelotvornost ni
sigurnost galkanezumaba. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Emgality 120 mg
Farmakoterapijska skupina: analgetici, antagonist peptida povezanog s kalcitoninskim genom (CGRP), ATK oznaka: N02CD02
Mehanizam djelovanja
Galkanezumab je humanizirano IgG4 monoklonsko protutijelo koje se vezuje za peptid povezan s kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP) i tako sprječava njegovu biološku aktivnost. Povišene koncentracije CGRP-a u krvi povezane su s napadajima migrene.
Galkanezumab se vezuje za CGRP s visokim afinitetom (KD = 31 pM) i visokom specifičnošću
(> 10 000 puta višom u odnosu na srodne peptide adrenomedulin, amilin, kalcitonin i intermedin). Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost galkanezumaba ispitivane su u 3 randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze 3, provedena u odraslih bolesnika (N = 2886). U 2 ispitivanja kod epizodne migrene (EVOLVE-1 i EVOLVE-2) bili su uključeni bolesnici koji su zadovoljavali kriterije Međunarodne klasifikacije glavobolja (engl. International Classification of Headache Disorders, ICHD) za dijagnozu migrene s aurom ili bez nje i koji su imali migrensku glavobolju 4 do 14 dana mjesečno. Ispitivanje kod kronične migrene (REGAIN) obuhvatilo je bolesnike koji su zadovoljavali ICHD kriterije za kroničnu migrenu i koji su ≥ 15 dana mjesečno imali glavobolju, koja je najmanje
8 dana imala obilježja migrene. U klinička ispitivanja galkanezumaba nisu bili uključeni bolesnici koji su nedavno imali akutni kardiovaskularni događaj (uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, premoštenje koronarne arterije presatkom, moždani udar i duboku vensku trombozu) i/ili oni za koje se smatralo da su izloženi ozbiljnom kardiovaskularnom riziku. U ispitivanjima nisu sudjelovali ni bolesnici stariji od 65 godina.
Bolesnici su primali placebo, galkanezumab u dozi od 120 mg mjesečno (uz početnu udarnu dozu od 240 mg primijenjenu prvog mjeseca) ili galkanezumab u dozi od 240 mg mjesečno i mogli su uzimati lijekove za akutno liječenje migrene. U svim su trima ispitivanjima pretežno sudjelovale žene
(> 83%), srednja vrijednost dobi iznosila je 41 godinu, a prosječna povijest bolesti migrene 20 do 21 godinu. Približno trećina bolesnika u svim ispitivanjima nije uspješno odgovorila na
najmanje jedno prethodno profilaktičko liječenje migrene zbog razloga povezanih s djelotvornošću, a približno 16% bolesnika u svim ispitivanjima nije uspješno odgovorilo na najmanje 2 prethodna profilaktička liječenja zbog razloga povezanih s djelotvornošću.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost u svim je trima ispitivanjima bila ukupna srednja vrijednost promjene broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno (engl. Migraine Headache Days, MHD) od početka ispitivanja. Stopa odgovora je srednja vrijednost postotka bolesnika koji su dosegnuli definiranu donju graničnu vrijednost smanjenja broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno
(≥ 50%, ≥ 75% i 100%) tijekom dvostruko slijepog razdoblja liječenja. Utjecaj migrene na funkcioniranje bolesnika ocjenjivao se na temelju rezultata za domenu funkcionalnih ograničenja prema verziji 2.1 Upitnika o kvaliteti života kod migrene (engl. Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire, MSQ) i rezultata Upitnika za ocjenu onesposobljenosti uzrokovane migrenom (engl. Migraine Disability Assessment, MIDAS). MSQ mjeri utjecaj migrene na posao ili svakodnevne aktivnosti, odnose s obitelji i prijateljima, slobodno vrijeme, produktivnost, koncentraciju, energiju i umor. Ocjene se kreću u rasponu od 0 do 100, a veći rezultat ukazuje na manju onesposobljenost,
odnosno manji broj ograničenja u obavljanju svakodnevnih aktivnosti. Kod MIDAS-a veći rezultat ukazuje na veću onesposobljenost. Početni MIDAS rezultati pokazali su tešku onesposobljenost uzrokovanu migrenom u bolesnika u ispitivanjima EVOLVE-1 i EVOLVE-2 (srednja vrijednost 33,1) i izrazito tešku onesposobljenost populacije bolesnika u ispitivanju REGAIN (srednja vrijednost 67,2).
Epizodna migrena
Ispitivanja EVOLVE-1 i EVOLVE-2 imala su 6-mjesečno, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje liječenja. Stopa dovršenja dvostruko slijepog razdoblja liječenja među bolesnicima koji su primali galkanezumab kretala se u rasponu od 82,8% do 87,7%.
I u skupini koja je primala galkanezumab u dozi od 120 mg i u onoj liječenoj galkanezumabom u dozi od 240 mg opaženo je statistički značajno i klinički važno poboljšanje od početka ispitivanja u usporedbi s placebom s obzirom na srednju vrijednost promjene broja dana s migrenskom glavoboljom (vidjeti Tablicu 2). U odnosu na bolesnike koji su primali placebo, u bolesnika liječenih galkanezumabom zabilježena je veća stopa odgovora i veće smanjenje broja dana primjene akutne terapije za migrensku glavobolju mjesečno. U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, oni liječeni galkanezumabom ostvarili su veće poboljšanje funkcioniranja (mjereno MSQ rezultatom za funkcionalna ograničenja), koje je opaženo već u 1. mjesecu. Veći broj bolesnika liječenih galkanezumabom ostvario je klinički značajnu razinu poboljšanja funkcioniranja (stopa odgovora prema MSQ rezultatu za funkcionalna ograničenja) u usporedbi s onima koji su primali placebo.
Galkanezumab je bio povezan sa statistički značajnim smanjenjem onesposobljenosti u odnosu na placebo.
U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika liječenih galkanezumabom u dozi od 120 mg ili 240 mg opažena je značajno veća srednja vrijednost smanjenja početnog broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno u prvom i svakom sljedećem mjesecu do 6. mjeseca (vidjeti Sliku 1). Nadalje, u prvom su mjesecu bolesnici liječeni galkanezumabom (udarna doza od 240 mg) imali značajno manje dana s migrenskom glavoboljom tjedno u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, i to u prvom i svakom sljedećem tjednu.
Slika 1: Smanjenje broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno tijekom vremena u ispitivanjima EVOLVE-1 i EVOLVE-2 Tablica 2: Djelotvornost i mjere ishoda koje su prijavili bolesnici| EVOLVE-1 – epizodna migrena | EVOLVE-2 – epizodna migrena | |||||
| Emgality | PlaceboN = 425 | Emgality120 mg 240 mgN = 226 N = 220 | PlaceboN = 450 | |||
| 120 mgN = 210 | 240 mgN = 208 | |||||
| Ishodi za djelotvornosta | ||||||
| Broj dana s migrenskom | ||||||
| glavoboljom | ||||||
| Početna vrijednost | 9,21 | 9,14 | 9,08 | 9,07 | 9,06 | 9,19 |
| Srednja vrijednost promjene | -4,73 | -4,57 | -2,81 | -4,29 | -4,18 | -2,28 |
| Razlika između liječenja | -1,92 | -1,76 | -2,02 | -1,90 | ||
| CI95% | (-2,48, -1,37) | (-2,31, -1,20) | (-2,55, -1,48) | (-2,44, -1,36) | ||
| P-vrijednost | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | ||
| Bolesnici kod kojih je postignuto smanjenje broja dana s migrenskom glavoboljom za ≥ 50% | ||||||
| Postotak, % | 62,3 | 60,9 | 38,6 | 59,3 | 56,5 | 36,0 |
| P-vrijednost | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | ||
| Bolesnici kod kojih je postignuto smanjenje broja dana s migrenskomglavoboljom za ≥ 75% | ||||||
| Postotak, % | 38,8 | 38,5 | 19,3 | 33,5 | 34,3 | 17,8 |
| P-vrijednost | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | ||
| Bolesnici kod kojih je postignuto smanjenje broja dana s migrenskom glavoboljom za 100%Postotak, % | 15,6 | 14,6 | 6,2 | 11,5 | 13,8 | 5,7 |
| P-vrijednost | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | ||
| Broj dana primjene akutne | ||||||
| terapije za migrensku | ||||||
| glavobolju | ||||||
| Početna vrijednost | 7,42 | 7,34 | 7,38 | 7,47 | 7,47 | 7,62 |
| Srednja vrijednost promjene | -3,96 | -3,76 | -2,15 | -3,67 | -3,63 | -1,85 |
| Razlika između liječenja | -1,81 | -1,61 | -1,82 | -1,78 | ||
| CI95% | (-2,28, -1,33) | (-2,09, -1,14) | (-2,29, -1,36) | (-2,25, -1,31) | ||
| P-vrijednost | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | ||
| Mjere ishoda koje su prijavili bolesnici | ||||||
| MSQ rezultat za | ||||||
| funkcionalna ograničenjab | ||||||
| N | 189 | 184 | 377 | 213 | 210 | 396 |
| Početna vrijednost | 51,39 | 48,76 | 52,92 | 52,47 | 51,71 | 51,35 |
| Srednja vrijednost promjene | 32,43 | 32,09 | 24,69 | 28,47 | 27,04 | 19,65 |
| Razlika između liječenja | 7,74 | 7,40 | 8,82 | 7,39 | ||
| CI95% | (5,20, 10,28) | (4,83, 9,97) | (6,33, 11,31) | (4,88, 9,90) | ||
| P-vrijednost | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | < 0,001d | ||
| Bolesnici s odgovorom prema MSQ rezultatu zafunkcionalna ograničenjac | ||||||
| N | 189 | 184 | 377 | 213 | 210 | 396 |
| Postotak, % | 63,5 | 69,6 | 47,2 | 58,2 | 60,0 | 43,4 |
| P-vrijednost | < 0,001f | < 0,001f | < 0,001f | < 0,001f | ||
| Ukupni MIDAS rezultateN | 177 | 170 | 345 | 202 | 194 | 374 |
| Početna vrijednost | 32,93 | 36,09 | 31,84 | 30,87 | 32,75 | 34,25 |
| Srednja vrijednost promjene | -21,16 | -20,06 | -14,87 | -21,17 | -20,24 | -12,02 |
| Razlika između liječenja | -6,29 | -5,19 | -9,15 | -8,22 | ||
| CI95%P-vrijednost | (-9,45, -3,13)< 0,001f | (-8,39, -1,98)0,002f | (-12,61, -5,69)< 0,001f | (-11,71, -4,72)< 0,001f |
N = broj bolesnika; CI95% = 95% interval pouzdanosti.
aIshodi za djelotvornost ocjenjivali su se tijekom razdoblja od 1. do 6. mjeseca
bOcijenjeno tijekom razdoblja od 4. do 6. mjeseca.
cDefinirani kao bolesnici s prosječnim poboljšanjem rezultata za epizodnu migrenu za ≥ 25 bodova tijekom razdoblja od 4. do 6. mjeseca.
dStatistički značajno nakon prilagodbe za višestruke usporedbe.
eOcijenjeno u 6. mjesecu.
fNije prilagođeno za višestruke usporedbe.
Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja EVOLVE-1 i EVOLVE-2, u bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na jedno ili više profilaktičkih liječenja zbog razloga povezanih s djelotvornošću, razlika između liječenja s obzirom na smanjenje srednje vrijednosti broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno iznosila je -2,69 dana (p < 0,001) za galkanezumab 120 mg u odnosu na placebo te -2,78 dana (p < 0,001) za galkanezumab 240 mg u odnosu na placebo. U bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na dva ili više profilaktičkih liječenja, razlika između galkanezumaba 120 mg i placeba iznosila je -2,64 dana (p < 0,001), dok je razlika između galkanezumaba 240 mg i placeba iznosila -3,04 dana (p < 0,001).
Kronična migrena
Ispitivanje REGAIN imalo je 3-mjesečno, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje liječenja, nakon kojeg je uslijedio 9-mjesečni otvoreni nastavak ispitivanja. Približno 15% bolesnika nastavilo je istodobno primjenjivati topiramat ili propranolol za profilaksu migrene kada je to bilo dopušteno planom ispitivanja. Stopa dovršetka dvostruko slijepog razdoblja liječenja među bolesnicima koji su primali galkanezumab iznosila je 95,3%.
I u skupini koja je primala galkanezumab u dozi od 120 mg i u onoj liječenoj galkanezumabom u dozi od 240 mg opaženo je statistički značajno i klinički važno poboljšanje u usporedbi s placebom s obzirom na srednju vrijednost promjene broja dana s migrenskom glavoboljom od početka ispitivanja (vidjeti Tablicu 3). U odnosu na bolesnike koji su primali placebo, u bolesnika liječenih galkanezumabom zabilježena je veća stopa odgovora i veće smanjenje broja dana primjene akutne terapije za migrensku glavobolju mjesečno. U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, oni liječeni galkanezumabom ostvarili su veće poboljšanje funkcioniranja (mjereno MSQ rezultatom za funkcionalna ograničenja), koje je opaženo već u 1. mjesecu. Veći broj bolesnika liječenih galkanezumabom ostvario je klinički značajnu razinu poboljšanja funkcioniranja (stopa odgovora prema MSQ rezultatu za funkcionalna ograničenja) u usporedbi s onima koji su primali placebo. Doza od 120 mg bila je povezana sa statistički značajnim smanjenjem onesposobljenosti u odnosu na placebo.
U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika liječenih galkanezumabom u dozi od 120 mg ili 240 mg opažena je značajno veća srednja vrijednost smanjenja početnog broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno u prvom i svakom sljedećem mjesecu do 3. mjeseca (vidjeti Sliku 2). Nadalje, u prvom su mjesecu bolesnici liječeni galkanezumabom (udarna doza od 240 mg) imali značajno manje dana s migrenskom glavoboljom tjedno u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, i to u prvom i svakom sljedećem tjednu.
Slika 2: Smanjenje broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno tijekom vremena u ispitivanju REGAIN Tablica 3: Djelotvornost i mjere ishoda koje su prijavili bolesnici| REGAIN – kronična migrena | |||
| Emgality | PlaceboN = 538 | ||
| 120 mgN = 273 | 240 mgN = 274 | ||
| Ishodi za djelotvornosta | |||
| Broj dana s migrenskom glavoboljomPočetna vrijednostSrednja vrijednost promjene Razlika između liječenja CI95 %P-vrijednost | 19,36-4,83-2.09(-2.92, -1.26)< 0,001c | 19,17-4,62-1.88(-2.71, -1.05)< 0,001c | 19,55-2,74 |
| Bolesnici kod kojih je postignuto smanjenje broja dana s migrenskom glavoboljom za≥ 50%Postotak, %P-vrijednost | 27,6< 0,001c | 27,5< 0,001c | 15,4 |
| Bolesnici kod kojih je postignuto smanjenje broja dana s migrenskom glavoboljom za≥ 75%Postotak, %P-vrijednost | 7,00,031d | 8,8< 0,001c | 4,5 |
| Bolesnici kod kojih je postignuto smanjenje broja dana s migrenskom glavoboljom za 100%Postotak, %P-vrijednost | 0,7> 0,05d | 1,3> 0,05d | 0,5 |
| Broj dana primjene akutne terapije za migrensku glavoboljuPočetna vrijednostSrednja vrijednost promjene Razlika između liječenja CI95 %P-vrijednost | 15,12-4,74-2.51(-3.27, -1.76)< 0,001d | 14,49-4,25-2.01(-2.77, -1.26)< 0,001 c | 15,51-2,23 |
| Mjere ishoda koje su prijavili bolesnicib | |||
| MSQ rezultat za funkcionalna ograničenjaNPočetna vrijednostSrednja vrijednost promjene Razlika između liječenja CI95 %P-vrijednost | 25239,2921,815.06(2.12, 7.99)< 0,001d | 25338,9323,056.29(3.03, 9.55)< 0,001c | 49438,3716,76 |
| Bolesnici s odgovorom prema MSQ rezultatu za funkcionalna ograničenjaNPostotak, %P-vrijednost | 25264,30,003e | 25364,80,002e | 49454,1 |
| Ukupni MIDAS rezultat | |||
| N | 254 | 258 | 504 |
| Početna vrijednost | 62,46 | 69,17 | 68,66 |
| Srednja vrijednost promjene | -20,27 | -17,02 | -11,53 |
| Razlika između liječenja | -8.74 | -5.49 | |
| CI95 % | (-16.39, -1.08) | (-13.10, 2.12) | |
| P-vrijednost | 0,025e | > 0,05e | |
N = broj bolesnika; CI95% = 95% interval pouzdanosti.
aIshodi za djelotvornost ocjenjivali su se tijekom razdoblja od 1. do 3. mjeseca
bIshodi koje su prijavili bolesnici ocjenjivali su se u 3. mjesecu. Bolesnici s odgovorom prema MSQ rezultatu za funkcionalna ograničenja definirali su se kao bolesnici koji su ostvarili poboljšanje rezultata za kroničnu migrenu za ≥ 17,14 bodova tijekom 3 mjeseca.
cStatistički značajno nakon prilagodbe za višestruke usporedbe. dNije statistički značajno nakon prilagodbe za višestruke usporedbe. eNije prilagođeno za višestruke usporedbe.
U bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na jedno ili više profilaktičkih liječenja zbog razloga povezanih s djelotvornošću, razlika između liječenja s obzirom na smanjenje srednje vrijednosti broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno iznosila je -3,54 dana (p < 0,001) za galkanezumab 120 mg u odnosu na placebo te -1,37 dana (p < 0,05) za galkanezumab 240 mg u odnosu na placebo. U bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na dva ili više profilaktičkih liječenja, razlika između galkanezumaba 120 mg i placeba iznosila je -4,48 dana (p < 0,001), dok je razlika između galkanezumaba 240 mg i placeba iznosila -1,86 dana (p < 0,01).
U 64% bolesnika zabilježena je prekomjerna uporaba lijekova za akutno liječenje migrene na početku ispitivanja. U tih je bolesnika razlika između liječenja s obzirom na smanjenje broja dana s migrenskom glavoboljom iznosila -2,53 dana (p < 0,001) za galkanezumab 120 mg u odnosu na placebo te -2,26 dana (p < 0,001) za galkanezumab 240 mg u odnosu na placebo.
Dugoročna djelotvornost
Djelotvornost se održala do godinu dana u otvorenom ispitivanju u kojem su bolesnici s epizodnom ili kroničnom migrenom (s prosječno 10,6 dana s migrenskom glavoboljom mjesečno na početku ispitivanja) primali galkanezumab u dozi od 120 mg mjesečno (uz početnu udarnu dozu od 240 mg primijenjenu prvog mjeseca) ili u dozi od 240 mg mjesečno. Liječenje je dovršilo 77,8% bolesnika.
Ukupna srednja vrijednost smanjenja prosječnog broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno tijekom razdoblja liječenja u odnosu na početak ispitivanja iznosila je 5,6 dana u skupini koja je primala dozu od 120 mg te 6,5 dana u skupini koja je primala dozu od 240 mg. Više od 72% bolesnika koji su dovršili ispitivanje prijavilo je smanjenje broja dana s migrenskom glavoboljom za 50% u
12. mjesecu. Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja EVOLVE-1 i EVOLVE-2, odgovor u smislu smanjenja broja dana s migrenskom glavoboljom za ≥ 50% održao se od 1. do 6. mjeseca u više od 19% bolesnika liječenih galkanezumabom naspram 8% bolesnika koji su primali placebo
(p < 0,001).
Ispitivanje faze 3 u populaciji bolesnika koji prethodno nisu odgovorili na 2 - 4 kategorije lijekova za prevenciju migrene
Ispitivanje CONQUER, provedeno u bolesnika s epizodnom i kroničnom migrenom koji u prethodnih 10 godina nisu odgovorili na 2 - 4 kategorije profilaktičkih lijekova, podupire glavne nalaze iz prethodnih ispitivanja djelotvornosti kod migrene, tj. potvrđuje da je liječenje galkanezumabom dovelo do smanjenja srednje vrijednosti broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno (4,1 dan naspram 1,0 dana u skupini koja je primala placebo; p < 0,0001). Smanjenje srednje vrijednosti broja dana s migrenskom glavoboljom mjesečno opaženo je i unutar potpopulacija bolesnika s epizodnom migrenom (2,9 dana uz galkanezumab naspram 0,3 dana uz placebo; p < 0,0001) i kroničnom migrenom (5,9 dana uz galkanezumab naspram 2,2 dana uz placebo; p < 0,0001).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja galkanezumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u profilaksi migrenskih glavobolja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, maksimalna serumska koncentracija (Cmax) galkanezumaba nakon primjene udarne doze od 240 mg iznosila je približno 30 μg/ml (koeficijent
varijacije [engl. coefficient of variation, CV] 27 %), a vrijeme do postizanja Cmax iznosilo je 5 dana od primjene doze.
Nakon primjene mjesečne doze od 120 mg ili 240 mg Cmax u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax, ss) iznosio je približno 28 μg/ml (CV 35%) odnosno 54 μg/ml (CV 31%). Cmax,ss galkanezumaba kod primjene mjesečnih doza od 120 mg postiže se nakon udarne doze od 240 mg.
Mjesto injiciranja (abdomen, bedro, stražnjica ili nadlaktica) nije značajno utjecalo na apsorpciju
galkanezumaba. Distribucija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni volumen distribucije galkanezumaba iznosio je 7,3 l.
Biotransformacija
Budući da je galkanezumab humanizirano IgG4 monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni klirens galkanezumaba iznosio je približno 0,008 l/h, dok je njegov poluvijek iznosio 27 dana.
Linearnost/nelinearnost
Izloženost galkanezumabu povećava se proporcionalno dozi.
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila doze u rasponu od 5 do 300 mg, brzina apsorpcije, prividni klirens i prividni volumen distribucije nisu ovisili o dozi.
Dob, spol, tjelesna težina, rasa, etničko podrijetlo
Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na dob (18 - 65 godina), spol, tjelesnu težinu, rasu ili etničko podrijetlo, jer navedeni faktori nisu imali klinički značajnog utjecaja na prividni klirens ni prividni volumen distribucije galkanezumaba.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nisu provedena posebna ispitivanja kliničke farmakologije kojima bi se ocijenili učinci oštećenja bubrežne i jetrene funkcije na farmakokinetiku galkanezumaba. IgG monoklonska protutijela u maloj se mjeri eliminiraju kroz bubrege. Slično tome, IgG monoklonska protutijela pretežno se eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na klirens galkanezumaba. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, koncentracija bilirubina i klirens kreatinina izračunat Cockcroft-Gaultovom formulom (raspon: 24 - 308 ml/min) nisu značajno utjecali na prividni klirens galkanezumaba.
