Zeposia 0,23 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Zeposia 0,23 mg
Multipla skleroza
Lijek Zeposia indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS) u kojih je bolest definirana kao aktivna na temelju kliničkih ili slikovnih pretraga.
Ulcerozni kolitis
Lijek Zeposia indiciran je za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika koji su na liječenje konvencionalnom terapijom ili biološkim lijekom imali neadekvatan odgovor, izgubili odgovor ili to liječenje nisu podnosili.
Liječenje se mora započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju multiple skleroze (MS) ili
ulceroznog kolitisa (UK). Doziranje
Početnu dozu ozanimoda potrebno je povećavati od 1. do 7. dana, kako je prikazano u tablici 1 u nastavku. Nakon 7-dnevnog povećavanja doze, 8. dana počinje primjena preporučene doze ozanimoda od 0,92 mg jednom dnevno.
Tablica 1: Režim povećanja doze
| Od 1. do 4. dana | 0,23 mg jednom dnevno |
| Od 5. do 7. dana | 0,46 mg jednom dnevno |
| Od 8. dana nadalje | 0,92 mg jednom dnevno |
Ponovno uvođenje terapije nakon prekida liječenja
Preporučuje se režim povećanja doze jednak onome opisanom u tablici 1 kada je liječenje prekinuto:
-
1 dan ili dulje tijekom prvih 14 dana liječenja
-
dulje od 7 uzastopnih dana između 15. i 28. dana liječenja
-
dulje od 14 uzastopnih dana nakon 28. dana liječenja.
Ako prekid liječenja traje kraće nego što je navedeno iznad, liječenje treba nastaviti sljedećom dozom
prema planu.
Posebne populacije
Odrasli u dobi iznad 55 godina i starija populacija
Dostupni su ograničeni podaci za bolesnike s RRMS-om u dobi > 55 godina i bolesnike s UK-om u
dobi ≥ 65 godina. U bolesnika starijih od 55 godina nije potrebna prilagodba doze. U bolesnika s
MS-om starijih od 55 godina i u bolesnika s UK-om starijih od 65 godina potreban je oprez imajući u vidu ograničene dostupne podatke i mogućnost povećanog rizika za nuspojave u toj populaciji, osobito pri dugotrajnom liječenju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom nije potrebna prilagodba doze.
Oštećenje jetrene funkcije
Bolesnicima s blagim ili umjerenim kroničnim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B) preporučuje se režim 7-dnevnog povećanja doze, a zatim primjena doze od 0,92 mg jednom dnevno svaki drugi dan (vidjeti dio 5.2).
Ozanimod nije procijenjen u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije. Stoga se bolesnike s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) ne smije liječiti ozanimodom (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Zeposia u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
Kapsule se mogu uzimati s hranom ili bez nje.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Stanje imunodeficijencije koje je predispozicija za sistemske oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).
-
Bolesnici koji su u posljednjih 6 mjeseci imali infarkt miokarda, nestabilnu anginu, moždani udar, prolazni ishemijski napadaj (TIA), dekompenzirano zatajivanje srca koje je zahtijevalo hospitalizaciju ili zatajivanje srca III./IV. stupnja prema klasifikaciji Njujorškog udruženja za srce (engl. New York Heart Association, NYHA).
-
Bolesnici s prethodnim ili prisutnim atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stupnja tip II ili AV blokom trećeg stupnja ili sindromom bolesnog sinusnog čvora, osim ako bolesnik ima funkcionalan srčani elektrostimulator (engl. pacemaker).
-
Teške aktivne infekcije, aktivne kronične infekcije kao što su hepatitis i tuberkuloza (vidjeti
dio 4.4).
-
Aktivne zloćudne bolesti.
-
Teško oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C).
-
Tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju učinkovitu kontracepciju
Bradiaritmija
Početak terapije ozanimodom
Prije početka terapije ozanimodom potrebno je snimiti elektrokardiogram (EKG) kod svih bolesnika kako bi se ustanovilo je li prisutna neka srčana abnormalnost. U bolesnika s otprije prisutnim određenim bolestima preporučuje se praćenje nakon primjene prve doze (vidjeti ispod).
Početak terapije ozanimodom može rezultirati prolaznim smanjenjem srčane frekvencije (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1) pa je stoga potrebno slijediti početni režim povećanja doze kako bi se 8. dana dosegla doza održavanja (0,92 mg) (vidjeti dio 4.2).
Nakon početne doze ozanimoda od 0,23 mg, smanjenje srčane frekvencije počelo je u 4. satu s najvećom srednjom vrijednošću smanjenja u 5. satu i vraćanjem prema početnoj vrijednosti u 6. satu. Tijekom daljnjeg povećanja doze nije bilo klinički važnih smanjenja srčane frekvencije. Srčana frekvencija ispod 40 otkucaja u minuti nije bila opažena. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvencije inducirano ozanimodom može se poništiti parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.
Potreban je oprez kada se liječenje ozanimodom započinje u bolesnika koji su na terapiji
beta-blokatorom ili blokatorom kalcijevih kanala (npr. diltiazemom i verapamilom) zbog mogućih aditivnih učinaka na smanjenje srčane frekvencije. Terapiju beta-blokatorima i blokatorima kalcijevih kanala može se započeti u bolesnika koji primaju stabilne doze ozanimoda.
Istodobna primjena ozanimoda u bolesnika koji su na terapiji beta-blokatorima u kombinaciji s
blokatorima kalcijevih kanala nije ispitana (vidjeti dio 4.5).
Praćenje nakon primjene prve doze u bolesnika s određenim prethodnim srčanim bolestima
Zbog rizika od prolaznog smanjenja srčane frekvencije kod uvođenja ozanimoda, tj. primjene prve doze, preporučuje se tijekom 6 sati pratiti moguću pojavu znakova i simptoma simptomatske bradikardije u bolesnika u kojih je srčana frekvencija u mirovanju < 55 otkucaja/min, s AV blokom drugog stupnja [Mobitz tip I] ili infarktom miokarda ili zatajivanjem srca u anamnezi (vidjeti dio 4.3).
Tijekom tih 6 sati bolesnike je potrebno pratiti uz mjerenje pulsa i krvnog tlaka svakoga sata. Prije i na kraju toga 6-satnog razdoblja preporučuje se snimiti EKG.
Dodatno praćenje preporučuje se u bolesnika u kojih je u 6. satu od primjene doze:
-
srčana frekvencija manja od 45 otkucaja/min
-
srčana frekvencija najniža nakon primjene doze, što može upućivati na to da još nije došlo do maksimalnog smanjenja srčane frekvencije
-
EKG-om dokazan novonastali AV blok drugog ili višeg stupnja u 6. satu nakon primjene doze
-
QTc interval ≥ 500 ms.
U tim je slučajevima potrebno započeti odgovarajuće liječenje i nastaviti promatranje dok se simptomi ne povuku / nalazi pretraga ne poboljšaju. Ako je potrebno medicinsko liječenje, praćenje treba nastaviti i tijekom noći, a 6-satno praćenje treba ponoviti nakon druge doze ozanimoda.
Prije početka terapije ozanimodom u sljedećih bolesnika potrebno je zatražiti savjet kardiologa kako bi se donijela odluka može li se sigurno započeti primjena ozanimoda i odredila najprikladnija strategija praćenja:
-
bolesnici sa srčanim udarom, cerebrovaskularnom bolešću, nekontroliranom hipertenzijom ili teškom neliječenom apnejom u snu, rekurentnom sinkopom ili simptomatskom bradikardijom u anamnezi
-
bolesnici s prethodnim značajnim produljenjem QT intervala (QTc dulji od 500 ms) ili drugim rizicima za produljenje QT intervala i bolesnici na terapiji drugim lijekovima koji mogu pojačati bradikardiju, osim beta-blokatora i blokatora kalcijevih kanala
-
bolesnici na terapiji antiaritmicima I.a skupine (npr. kinidin, dizopiramid) ili III. skupine (npr. amiodaron, sotalol), koji su bili povezani sa slučajevima torsades de pointes među bolesnicima s bradikardijom, nisu bili uključeni u ispitivanja s ozanimodom.
Oštećenje jetre
U bolesnika liječenih ozanimodom prijavljena su povišenja vrijednosti aminotransferaza, gama glutamiltransferaze (GGT) i bilirubina (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika liječenih ozanimodom nakon stavljanja lijeka u promet došlo je do klinički značajnog oštećenja jetre. Do znakova oštećenja jetre, uključujući povišene jetrene enzime u serumu i povišeni ukupni bilirubin, došlo je već deset dana nakon prve doze. Teško oštećenje jetre može dovesti do potrebe za transplantacijom jetre (vidjeti dio 4.8).
Prije početka terapije ozanimodom potrebno je imati dostupne vrijednosti transaminaza i bilirubina novijeg datuma (tj. unutar posljednjih 6 mjeseci). U odsutnosti kliničkih simptoma, razine jetrenih transaminaza i bilirubina treba pratiti u 1., 3., 6., 9. i 12. mjesecu liječenja i periodički nakon toga. Ako se vrijednosti jetrenih transaminaza povećaju iznad vrijednosti 5 puta gornje granice normale (GGN), potrebno je uvesti učestalije praćenje, među ostalim bilirubina u serumu i alkalne fosfataze (engl. alkaline phosphatase, ALP). Ako se potvrdi da su vrijednosti jetrenih transaminaza iznad 5 puta GGN-a ili najmanje 3 puta GGN-a povezano s povećanjem bilirubina u serumu više od 2 puta GGN-a, liječenje ozanimodom treba prekinuti i nastaviti tek kada se vrijednosti jetrenih transaminaza normaliziraju (uključujući ako se otkrije alternativni uzrok disfunkcije jetre).
U bolesnika koji razviju simptome koji upućuju na jetrenu disfunkciju, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna boja mokraće, potrebno je provjeriti jetrene enzime i prekinuti primjenu ozanimoda ako se potvrdi značajno oštećenje jetrene funkcije. Nastavak terapije ovisit će o tome je li ustanovljen neki drugi uzrok oštećenja jetrene funkcije i o koristi koju za bolesnika ima nastavak terapije naspram rizika od ponovne pojave jetrene disfunkcije.
Bolesnici s postojećom bolesti jetre mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja povišenih jetrenih
enzima kada uzimaju ozanimod (vidjeti dio 4.2).
Ozanimod nije ispitan u bolesnika s teškim postojećim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh
stadij C) pa se ozanimod ne smije primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).
Imunosupresivni učinci
Ozanimod ima imunosupresivni učinak koji u bolesnika stvara predispoziciju za rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije, i može povećati rizik od razvoja zloćudnih bolesti uključujući i kožne. Liječnici moraju pažljivo pratiti bolesnike, a osobito one s istodobnim bolestima ili poznatim čimbenicima kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, liječnik treba razmotriti prekid liječenja od slučaja do slučaja (vidjeti dio 4.3).
Infekcije
Ozanimod uzrokuje smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi sa srednjom vrijednošću od približno 45% u odnosu na početne vrijednosti zbog reverzibilnog zadržavanja limfocita u tkivima limfnog sustava. Stoga ozanimod može povećati osjetljivost na infekcije (vidjeti dio 4.8).
Prije nego što se započne liječenje ozanimodom potrebno je imati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj limfocita, novijeg datuma (tj. unutar 6 mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije za liječenje MS-a ili UK-a).
Tijekom liječenja preporučuju se i periodične provjere kompletne krvne slike. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita < 0,2 x 109/l, terapiju ozanimodom trebalo bi prekinuti sve dok se ne postigne razina > 0,5 x 109/l, kada se može razmotriti nastavak liječenja ozanimodom.
U bolesnika s bilo kakvom aktivnom infekcijom, početak primjene ozanimoda treba odgoditi dok se infekcija ne izliječi.
Bolesnike treba uputiti da žurno prijave svom liječniku simptome infekcije. U bolesnika sa simptomima infekcije tijekom liječenja treba provesti učinkovitu dijagnostičku obradu i terapiju. Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, potrebno je razmotriti prekid liječenja ozanimodom.
Budući da nakon prekida liječenja eliminacija ozanimoda može trajati do 3 mjeseca, bolesnike je
potrebno neprekidno pratiti cijelo to razdoblje zbog moguće pojave infekcija.
Prethodne i istodobne terapije antineoplastičnim, nekortikosteroidnim imunosupresivnim ili
imunomodulacijskim lijekovima
U kliničkim ispitivanjima MS-a i UK-a, bolesnici koji su primali ozanimod nisu istodobno mogli
primati terapije antineoplastičnim, ne-kortikosteroidnim imunosupresivnim (npr. azatioprin i
6-merkaptopurin u slučaju UK-a) ili imunomodulacijskim lijekovima koji se koriste za liječenje MS-a i UK-a. Smatralo se da bi istodobna primjena ozanimoda s nekom od tih terapija povećala rizik od imunosupresije i treba ju izbjegavati.
U kliničkim ispitivanjima UK-a istodobna primjena kortikosteroida bila je dopuštena i čini se da nije utjecala na sigurnost ili djelotvornost ozanimoda, međutim, dugoročni podaci o istodobnoj primjeni ozanimoda i kortikosteroida još su uvijek ograničeni. Kada se prelazi s imunosupresivnih lijekova na ozanimod, potrebno je uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja kako bi se izbjegao aditivni učinak na imunosni sustav, a istodobno minimizirao rizik od reaktivacije bolesti.
S primjenom ozanimoda može se u pravilu započeti odmah nakon prestanka primjene interferona (IFN) ili glatiramera.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
PML je oportunistička virusna infekcija mozga prouzročena John Cunninghamovim virusom (JCV) koja se tipično pojavljuje u imunokompromitiranih bolesnika i može dovesti do smrti ili teške onesposobljenosti. PML je zabilježen u bolesnika liječenih ozanimodom (vidjeti dio 4.8). Infekcija JCV-om koja za posljedicu ima PML povezana je s nekim čimbenicima rizika (npr. politerapija imunosupresivima, teško imunokompromitirani bolesnici). S PML-om su povezani različiti tipični
simptomi, napreduju danima do tjednima i uključuju progresivnu slabost jedne strane tijela ili nespretnost udova, smetnje vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do konfuzije i promjene osobnosti.
Liječnici trebaju paziti na moguću pojavu kliničkih simptoma ili nalaza magnetske rezonancije koji možda upućuju na PML. Na nalazima magnetske rezonancije bolest se može pokazati i prije pojave kliničkih znakova ili simptoma. Ako se sumnja na PML, terapiju ozanimodom treba obustaviti sve dok se PML ne isključi. Ako se PML potvrdi, terapiju ozanimodom treba prekinuti.
Upalni sindrom imunološke rekonstitucije (engl. Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) zabilježen je u bolesnika s MS-om liječenih modulatorima receptora S1P u kojih se razvio PML i koji su nakon toga prekinuli liječenje. IRIS se javlja kao kliničko pogoršanje bolesnikova stanja koje može biti brzo, može dovesti do ozbiljnih neuroloških komplikacija ili smrti te je često povezan s karakterističnim promjenama na snimci magnetskom rezonancijom. Vrijeme do pojave IRIS-a u bolesnika s PML-om obično je bilo od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja modulatorima receptora S1P. Potrebno je nadzirati bolesnika zbog mogućeg razvoja IRIS-a, a povezanu upalu liječiti na odgovarajući način.
Cijepljenja
Nisu dostupni klinički podaci o djelotvornosti i sigurnosti cijepljenja u bolesnika koji uzimaju ozanimod. Primjenu živih atenuiranih cjepiva treba izbjegavati tijekom liječenja ozanimodom i još 3 mjeseca nakon toga.
Ako je potrebna imunizacija živim atenuiranim cjepivom, treba je provesti najmanje 1 mjesec prije početka liječenja ozanimodom. U bolesnika bez dokumentirane imunosti na virus varicella zoster (VZV) preporučuje se provesti cijepljenje protiv VZV-a prije početka liječenja ozanimodom.
Neoplazme kože
Polovica neoplazmi zabilježenih uz primjenu ozanimoda u kontroliranim ispitivanjima MS-a faze 3 bili su nemelanomski karcinomi kože, od kojih je karcinom bazalnih stanica bio najčešća kožna neoplazma i zabilježen je u sličnim stopama incidencije u skupini koja je primala ozanimod kombinirano (0,2%, 3 bolesnika) i onoj koja je primala IFN ß-1a (0,1%, 1 bolesnik).
U bolesnika liječenih ozanimodom u kontroliranim kliničkim ispitivanjima UK-a, jedan je bolesnik (0,2%) imao planocelularni karcinom kože u razdoblju indukcijskog liječenja, a jedan bolesnik (0,4%) karcinom bazalnih stanica u razdoblju terapije održavanja. U bolesnika koji su primali placebo nije zabilježen nijedan slučaj.
Zbog mogućeg rizika od razvoja zloćudnih kožnih tvorbi, bolesnike liječene ozanimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevu svjetlu bez zaštite. Ti bolesnici ne smiju istodobno primati fototerapiju UVB zračenjem ili fotokemoterapiju PUVA.
Makularni edem
Makularni edem s vizualnim simptomima ili bez njih opažen je uz primjenu ozanimoda (vidjeti
dio 4.8) u bolesnika s postojećim čimbenicima rizika ili komorbidnim stanjima.
Bolesnici s anamnezom uveitisa ili šećernom bolešću ili osnovnom/postojećom retinalnom bolešću pod povećanim su rizikom od makularnog edema (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da se u bolesnika sa šećernom bolešću, uveitisom ili anamnezom retinalne bolesti provede oftalmološka procjena prije početka liječenja ozanimodom, a zatim nastavi praćenje s procjenom bolesnika tijekom uzimanja terapije.
Bolesnike s vizualnim simptomima makularnog edema treba procijeniti i, ako se simptomi potvrde,
liječenje ozanimodom treba prekinuti. Pri odlučivanju treba li se ozanimod ponovno uvesti u terapiju
nakon povlačenja makularnog edema potrebno je uzeti u obzir moguće koristi i rizike za svakog
pojedinog bolesnika.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)
Za sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) karakterističan je nagli nastup jake glavobolje, konfuzije, napadaja i gubitka vida. Simptomi PRES-a obično su reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima MS-a s ozanimodom, zabilježen je jedan slučaj PRES-a u bolesnika s Guillain-Barréovim sindromom. U slučaju sumnje na PRES, liječenje ozanimodom treba prekinuti.
Učinci na krvni tlak
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima MS-a i UK-a hipertenzija je bila češće zabilježena u bolesnika liječenih ozanimodom nego u bolesnika koji su primali intramuskularni interferon beta-1a (IFN β-1a i.m.) (MS) ili placebo (UK) i u onih koji su istodobno primali ozanimod i SSRI-jeve (selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina) ili SNRI-jeve (inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina) (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja ozanimodom potrebno je redovito pratiti krvni tlak.
Učinci na dišni sustav
Ozanimod treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškom bolešću dišnog sustava, plućnom fibrozom i kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću.
Istodobni lijekovi
Ne preporučuje se istodobna primjena ozanimoda i inhibitora monoaminooksidaze (MAO) ili induktora CYP2C8 (rifampicin) (vidjeti dio 4.5).
Žene reproduktivne dobi
Zbog rizika za fetus, ozanimod je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju učinkovitu kontracepciju. Prije početka liječenja, žene reproduktivne dobi moraju biti upoznate s ovim rizikom za fetus, moraju imati negativan nalaz testa na trudnoću i moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te još 3 mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6 i informacije navedene u kontrolnom popisu za liječnike).
Povrat aktivne bolesti nakon prekida primjene ozanimoda u bolesnika s MS-om
Teška egzacerbacija bolesti, uključujući povrat aktivne bolesti (rebound), rijetko je zabilježeno nakon prekida primjene drugog modulatora receptora S1P (sfingozin-1-fosfat). U dugoročnom nastavku ispitivanja ozanimoda nakon trajnog prestanka primjene ozanimoda klinički relapsi prijavljeni su u 3,3 % bolesnika, pri čemu nijedan nije imao tešku egzacerbaciju bolesti ili teško pogoršanje onesposobljenosti. U bolesnika je potrebno pratiti pojavu ponovne aktivnosti bolesti nakon prestanka primjene ozanimoda te uvesti odgovarajuće liječenje prema potrebi.
Nakon prestanka primjene ozanimoda u slučaju pojave PML-a, preporučuje se nadzirati bolesnike kako bi se uočio nastanak upalnog sindroma imunološke rekonstitucije (PML-IRIS) (vidjeti dio
„Progresivna multifokalna leukoencefalopatija” u prethodnom tekstu). Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.
Sadržaj kalija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (39 mg) kalija po kapsuli, tj. zanemarive količine kalija.
Antineoplastične, imunomodulacijske ili ne-kortikosteroidne imunosupresivne terapije
Terapija antineoplastičnim, imunomodulacijskim ili imunosupresivnim ne-kortikosteroidnim lijekovima ne smije se provoditi istodobno zbog rizika od aditivnih učinaka na imunosni sustav (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Cijepljenje
Tijekom liječenja ozanimodom i do 3 mjeseca nakon završetka liječenja, učinkovitost cijepljenja može biti smanjena. Primjena živih atenuiranih cjepiva može nositi rizik od infekcija te ih stoga treba izbjegavati tijekom liječenja ozanimodom i još 3 mjeseca nakon toga (vidjeti dio 4.4).
Učinak inhibitora monoaminooksidaze (MAO) na ozanimod
Mogućnost kliničke interakcije s MAO inhibitorima nije ispitana. Međutim, istodobna primjena s inhibitorima monoaminooksidaze B (MAO-B) može smanjiti izloženost glavnim aktivnim metabolitima i može rezultirati smanjenim kliničkim odgovorom. Ne preporučuje se istodobna primjena MAO inhibitora (npr. selegilina, fenelzina) s ozanimodom (vidjeti dio 4.4).
Učinak induktora CYP2C8 na ozanimod
Istodobna primjena rifampicina (snažnog induktora CYP3A i P-gp-a i umjerenog induktora CYP2C8) u dozi od 600 mg jednom dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i jedne doze ozanimoda od 0,92 mg smanjila je izloženost (AUC) glavnim aktivnim metabolitima za približno 60% putem indukcije CYP2C8, što može rezultirati smanjenim kliničkim odgovorom. Ne preporučuje se istodobna primjena induktora CYP2C8 (tj. rifampicina) s ozanimodom (vidjeti dio 4.4).
Učinci ozanimoda na lijekove koji usporavaju srčanu frekvenciju ili atrioventrikularnu provodljivost
(npr. beta-blokatore ili blokatore kalcijevih kanala)
U zdravih ispitanika jedna doza ozanimoda od 0,23 mg s dugodjelujućim propranololom u stanju dinamičke ravnoteže u dozi od 80 mg jednom dnevno ili diltiazemom 240 mg jednom dnevno nije rezultirala nikakvim dodatnim klinički važnim promjenama u srčanoj frekvenciji i PR intervalu u usporedbi s primjenom samo propranolola ili samo diltiazema. Potreban je oprez kada se liječenje ozanimodom započinje u bolesnika koji su na terapiji beta-blokatorom ili blokatorom kalcijevih kanala (vidjeti dio 4.4). Primjena ozanimoda nije ispitana u bolesnika na terapiji drugim lijekovima koji izazivaju bradikardiju i antiaritmicima (koji su u bolesnika s bradikardijom bili povezani sa slučajevima torsades des pointes).
Učinak inhibitora CYP2C8 na ozanimod
Istodobna primjena gemfibrozila (snažnog inhibitora CYP2C8) u dozi od 600 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i jedne doze ozanimoda u dozi od 0,46 mg povećala je izloženost (AUC) glavnim aktivnim metabolitima za približno 47% do 69%. Potreban je oprez kada se ozanimod primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima CYP2C8 (npr. gemfibrozilom, klopidogrelom).
Učinak inhibitora proteina rezistencije raka dojke (BCRP) na ozanimod
Istodobna primjena ozanimoda s ciklosporinom, snažnim inhibitorom BCRP-a, nije utjecala na
izloženost ozanimodu i njegovim glavnim aktivnim metabolitima (CC112273 i CC1084037).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Lijek Zeposia kontraindiciran je u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Stoga prije započinjanja terapije žene reproduktivne dobi moraju imati potvrđeni negativan nalaz testa na trudnoću koji treba ponavljati u odgovarajućim intervalima i mora im se omogućiti savjetovanje povezano s rizikom za fetus. Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja ozanimodom te još 3 mjeseca nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Posebne mjere navedene su također u kontrolnom popisu za liječnike. Te je mjere potrebno uvesti prije nego što se ozanimod propiše bolesnicama i provoditi ih tijekom liječenja.
Kada se zbog planiranja trudnoće prekine terapija ozanimodom, potrebno je uzeti u obzir mogući
povratak aktivne bolesti (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni ozanimoda u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući gubitak i anomalije fetusa, posebno malformacije krvnih žila, generalizirani edem (anasarka) i nepravilan položaj testisa i kralježaka (vidjeti dio 5.3). Poznato je da je sfingozin-1-fosfat uključen u stvaranje krvnih žila tijekom embriogeneze (vidjeti dio 5.3).
Posljedično tomu, lijek Zeposia kontraindiciran je tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Primjenu lijeka Zeposia treba prekinuti 3 mjeseca prije planirane trudnoće (vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni tijekom liječenja, primjenu lijeka Zeposia treba prekinuti. Trudnici je potrebno dati medicinski savjet u pogledu rizika od štetnih učinaka na fetus povezanih s liječenjem, a potrebno je provesti i ultrazvučne pretrage.
Dojenje
U liječenih se životinja ozanimod/metaboliti izlučuju u mlijeko tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih nuspojava ozanimoda/metabolita u dojenčadi, žene koje primaju ozanimod ne smiju dojiti.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o plodnosti u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi štetni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Zeposia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su nazofaringitis (12,3%), povišena vrijednost
alanin aminotransferaze (ALT) (5%) i povišena vrijednost gama glutamiltransferaze (GGT) (5,4%). Početak liječenja ozanimodom može dovesti do prolazne bradikardije koja se obično povuče do kraja prvog tjedna. Druge ozbiljne nuspojave uključuju ozbiljne oportunističke infekcije (PML je zabilježen u bolesnika liječenih ozanimodom), makularni edem (vidjeti dio 4.4), hipertenziju i rijetke slučajeve klinički značajnog oštećenja jetre (vidjeti dio 4.4).
Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene lijeka u kliničkim ispitivanjima MS-a bile su povezane s povišenjima jetrenih enzima (1,1%). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima UK-a povišenja jetrenih enzima dovela su do prekida primjene u 0,4% bolesnika.
Ukupan sigurnosni profil u bolesnika s multiplom sklerozom bio je sličan onom u bolesnika s
ulceroznim kolitisom.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave opažene u bolesnika liječenih ozanimodom u kliničkim ispitivanjima multiple skleroze i ulceroznog kolitisa i na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući spontano prijavljene slučajeve, navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti za svaku nuspojavu. Unutar svake skupine organskih sustava i učestalosti, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).
Tablica 2: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | vrlo često | nazofaringitis |
| često | faringitis | |
| virusna infekcija dišnog sustava***** | ||
| infekcija mokraćnog sustava*,***** | ||
| herpes zoster***** | ||
| herpes simpleks***** | ||
| rijetko | progresivna multifokalna leukoencefalopatija | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | limfopenija***** |
| Poremećaji imunološkog sustava | manje često | preosjetljivost (uključujući osip i urtikariju*) |
| Poremećaji živčanog sustava | često | glavobolja |
| Poremećaji oka | manje često | makularni edem** |
| Srčani poremećaji | često | bradikardija*,***** |
| Krvožilni poremećaji | često | hipertenzija*†,***** |
| ortostatska hipotenzija | ||
| Poremećaji jetre i žuči | često | povišena vrijednost alanin aminotransferaze***** |
| povišena vrijednost gama glutamiltransferaze***** | ||
| povišena vrijednost bilirubina u krvi***** | ||
| rijetko | oštećenje jetre**** | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | često | periferni edem |
| Pretrage | često | odstupanja u rezultatima testa plućne funkcije***,***** |
*Najmanje jedna od tih nuspojava bila je prijavljena kao ozbiljna.
† Uključuje hipertenziju, esencijalnu hipertenziju i povišen krvni tlak (vidjeti dio 4.4).
** Za bolesnike s već postojećim čimbenicima (vidjeti dio 4.4).
***Uključuje snižene vrijednosti testa plućne funkcije, odstupanja u rezultatima spirometrije, smanjen forsirani vitalni kapacitet, smanjen kapacitet difuzije ugljikova monoksida, smanjen forsirani ekspiracijski volumen.
**** Nuspojave iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet.
***** vidjeti Opis odabranih nuspojava
Opis odabranih nuspojava
Povišeni jetreni enzimi
U kliničkim ispitivanjima MS-a povišenja ALT-a do 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) ili viša pojavila su se u 1,6% bolesnika liječenih ozanimodom u dozi od 0,92 mg i 1,3% bolesnika koji su
primali IFN β-1a i.m. Povišenja 3 puta iznad GGN-a ili viša pojavila su se u 5,5% bolesnika liječenih ozanimodom i 3,1% bolesnika koji su primali IFN β-1a i.m. Medijan vremena do povišenja 3 puta iznad GGN-a bio je 6 mjeseci. Većina bolesnika (79%) nastavila je liječenje ozanimodom, a vrijednosti su se vratile na < 3 puta iznad GGN-a u roku od približno 2 do 4 tjedna. Primjena ozanimoda bila je prekinuta u slučaju potvrđenih vrijednosti većih od 5 puta iznad GGN-a. Ukupno gledano, stopa prekida terapije zbog povišenja vrijednosti jetrenih enzima bila je 1,1% u bolesnika s MS-om liječenih ozanimodom u dozi od 0,92 mg i 0,8% u bolesnika koji su primali IFN β-1a i.m.
U kliničkim ispitivanjima UK-a, tijekom indukcijskog liječenja zabilježena su povišenja ALT-a do 5 puta ili viša u odnosu na GGN u 0,9% bolesnika liječenih ozanimodom u dozi od 0,92 mg i
0,5% bolesnika koji su primali placebo, a u razdoblju terapije održavanja u 0,9% bolesnika liječenih ozanimodom odnosno ni u jednog bolesnika koji je primao placebo. U razdoblju indukcijskog liječenja, povišenja ALT-a do 3 puta GGN-a ili viša zabilježena su u 2,6% bolesnika s ulceroznim kolitisom liječenih ozanimodom u dozi od 0,92 mg i 0,5% bolesnika koji su primali placebo, a u razdoblju terapije održavanja u 2,3% liječenih ozanimodom, odnosno ni u jednog bolesnika koji je primao placebo. U kontroliranim i nekontroliranim ispitivanjima UK-a, većina (96%) bolesnika s ALT-om 3 puta višim od GGN-a nastavili su liječenje ozanimodom, a vrijednosti su se vratile na manje od 3 puta iznad GGN-a u roku od približno 2 do 4 tjedna.
Ukupno gledano, u kontroliranim kliničkim ispitivanjima UK-a stopa prekida primjene zbog povišenja vrijednosti jetrenih enzima iznosila je 0,4% u bolesnika liječenih ozanimodom u dozi od 0,92 mg dok u bolesnika koji su primali placebo prekida primjene nije bilo.
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je teško oštećenje jetre (vidjeti dio 4.4).
Bradiaritmija
Nakon početne doze ozanimoda od 0,23 mg srednja vrijednost smanjenja srčane frekvencije u odnosu na početnu u sjedećem/ležećem položaju bila je najveća u 5. satu 1. dana (smanjenje od
1,2 otkucaja/min u kliničkim ispitivanjima MS-a i 0,7 otkucaja/min u kliničkim ispitivanjima UK-a), a vratila se prema početnoj vrijednosti u 6. satu. Daljnje povišenje doze nije dovelo do klinički važnih smanjenja srčane frekvencije.
U kliničkim ispitivanjima MS-a bradikardija je zabilježena u 0,5% bolesnika liječenih ozanimodom naspram 0% bolesnika koji su primali IFN β-1a i.m. na dan početka liječenja (1. dan). Nakon 1. dana incidencija bradikardije iznosila je 0,8% u bolesnika liječenih ozanimodom naspram 0,7% u bolesnika koji su primali IFN β-1a i.m. (vidjeti dio 5.1). Bolesnici u kojih se razvila bradikardija bili su uglavnom asimptomatski. Nije opažena srčana frekvencija niža od 40 otkucaja u minuti.
U kliničkim ispitivanjima MS-a zabilježen je atrioventrikularni blok prvog stupnja u 0,6% (5/882) bolesnika liječenih ozanimodom naspram 0,2% (2/885) onih koji su primali IFN β-1a i.m. Među slučajevima zabilježenim za ozanimod, 0,2% slučajeva zabilježeno je 1. dana, a 0,3% nakon 1. dana.
U kliničkim ispitivanjima UK-a bradikardija je zabilježena tijekom indukcijskog liječenja na dan uvođenja liječenja (1. dan) u 0,2% bolesnika liječenih ozanimodom i ni u jednog bolesnika koji je primao placebo. Nakon 1. dana bradikardija je zabilježena u 0,2% bolesnika liječenih ozanimodom. Tijekom razdoblja terapije održavanja bradikardija nije zabilježena.
Povišen krvni tlak
U kliničkim ispitivanjima MS-a, bolesnici liječeni ozanimodom imali su u odnosu na one koji su primali IFN β-1a i.m. prosječno povećanje sistoličkog tlaka od približno 1 do 2 mmHg i dijastoličkog tlaka od približno 1 mmHg. Povišenje sistoličkog tlaka ustanovljeno je prvi put nakon približno
3 mjeseca od početka liječenja i ostalo je stabilno tijekom liječenja.
Događaji povezani s hipertenzijom (hipertenzija, esencijalna hipertenzija i povišen krvni tlak) prijavljeni su kao nuspojava u 4,5% bolesnika liječenih ozanimodom u dozi od 0,92 mg i u 2,3% bolesnika koji su primali IFN β-1a i.m.
U kliničkim ispitivanjima UK-a, u razdoblju indukcijskog liječenja, u bolesnika liječenih ozanimodom zabilježen je prosječan porast sistoličkog krvnog tlaka za 1,4 mmHg u odnosu na placebo
(3,7 naspram 2,3 mmHg) i dijastoličkog tlaka za 1,7 mmHg u odnosu na placebo (2,3 naspram
0,6 mmHg). Tijekom razdoblja terapije održavanja, u bolesnika liječenih ozanimodom zabilježen je prosječan porast sistoličkog krvnog tlaka za 3,6 mmHg u odnosu na placebo (5,1 naspram 1,5 mmHg) i dijastoličkog tlaka za 1,4 mmHg u odnosu na placebo (2,2 naspram 0,8 mmHg).
Hipertenzija kao nuspojava zabilježena je u razdoblju indukcijskog liječenja u 1,2% bolesnika liječenih ozanimodom u dozi od 0,92 mg i ni u jednog bolesnika koji je primao placebo. U razdoblju terapije održavanja hipertenzija je zabilježena u 2,2% bolesnika u svakoj terapijskoj skupini.
Hipertenzivna kriza zabilježena je u dva bolesnika liječena ozanimodom, koji su se oporavili bez prekida liječenja i u jednog bolesnika koji je primao placebo.
Smanjenje broja limfocita u krvi
U kliničkim ispitivanjima MS-a broj leukocita manji od 0,2 x 109/l imalo je 3,3% bolesnika, a u kontroliranim kliničkim ispitivanjima UK-a 3% bolesnika, s time da su se vrijednosti uglavnom vraćale na veće od 0,2 x 109/l tijekom daljnjeg liječenja ozanimodom.
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima MS-a, ukupna stopa infekcija (35%) uz primjenu ozanimoda u dozi od 0,92 mg bila je slična onoj za IFN β-1a i.m. U kliničkim ispitivanjima MS-a, ukupna stopa ozbiljnih infekcija bila je slična uz primjenu ozanimoda (1%) i IFN β-1a i.m. (0,8%).
U kliničkim ispitivanjima UK-a, tijekom indukcijskog liječenja ukupna stopa infekcija i stopa ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih ozanimodom ili placebom bile su slične (9,9% naspram 10,7% odnosno 0,8% naspram 0,4%). Tijekom terapije održavanja ukupna stopa infekcija u bolesnika liječenih ozanimodom bila je viša nego u bolesnika koji su primali placebo (23% naspram 12%), dok je stopa ozbiljnih infekcija bila slična (0,9% naspram 1,8%).
Ozanimod je povećao rizik od herpetičnih infekcija, infekcija gornjih dišnih puteva i infekcija mokraćnog sustava.
Herpetične infekcije
U kliničkim ispitivanjima MS-a, herpes zoster prijavljen je kao nuspojava u 0,6% bolesnika liječenih
ozanimodom u dozi od 0,92 mg i u 0,2% bolesnika koji su primali IFN β-1a i.m.
U kliničkim ispitivanjima UK-a, u razdoblju indukcijskog liječenja herpes zoster zabilježen je u 0,4% bolesnika liječenih ozanimodom u dozi od 0,92 mg i ni u jednog bolesnika koji je primao placebo. U razdoblju održavanja terapije, herpes zoster zabilježen je u 2,2% bolesnika liječenih ozanimodom u dozi od 0,92 mg i u 0,4% bolesnika koji su primali placebo. Ni u jednom slučaju herpes zoster nije bio ozbiljan ili diseminiran.
Dišni sustav
Pri liječenju ozanimodom opažena su manja smanjenja forsiranog ekspiracijskog volumena u
1 sekundi (FEV1) i forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) ovisna o dozi. U 3. i 12. mjesecu liječenja u kliničkim ispitivanjima MS-a, medijan promjena u odnosu na početne vrijednosti FEV1 (FVC) u skupini koja je primala ozanimod u dozi od 0,92 mg iznosio je -0,07 l odnosno -0,1 l (-0,05 l odnosno -0,065 l), s manjim promjenama u odnosu na početne vrijednosti u skupini koja je primala IFN ß-1a (FEV1: -0,01 l odnosno -0,04 l, FVC: 0,00 l odnosno -0,02 l).
Slično kao i u kliničkim ispitivanjima MS-a, tijekom kliničkih ispitivanja UK-a u razdoblju indukcijskog liječenja opažena su mala smanjenja srednje vrijednosti testova plućne funkcije uz primjenu ozanimoda u odnosu na placebo (FEV1 i FVC). Tijekom dugoročnog liječenja ozanimodom nisu zabilježena daljnja smanjenja u razdoblju terapije održavanja, a u bolesnika koji su ponovno randomizirani na placebo te male promjene u testovima plućne funkcije bile su reverzibilne.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U bolesnika u kojih je došlo do predoziranja ozanimodom, pratite moguću pojavu znakova i simptoma bradikardije, što može uključivati praćenje tijekom noći. Potrebno je redovito mjeriti srčanu frekvenciju i krvni tlak, a treba provoditi i snimanja EKG-a (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Smanjenje srčane frekvencije inducirano ozanimodom može se poništiti parenteralnom primjenom atropina ili izoprenalina.
Farmakološka svojstva - Zeposia 0,23 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, modulatori receptora sfingozin-1-fosfata (S1P), ATK oznaka: L04AE02
Mehanizam djelovanja
Ozanimod je snažan modulator receptora sfingozin-1-fosfata (S1P), koji se s visokim afinitetom veže na receptore 1 i 5 sfingozin-1-fosfata. Ozanimod minimalno ili uopće ne djeluje na S1P2, S1P3 i S1P4. In vitro, ozanimod i njegovi glavni aktivni metaboliti pokazali su sličnu aktivnost i selektivnost za S1P1 i S1P5. Mehanizam kojim ozanimod postiže terapijski učinak kod MS-a i UK-a nije poznat, ali može uključivati smanjenje migracije limfocita u središnji živčani sustav (SŽS) i crijeva.
Smanjenje broja limfocita u perifernoj cirkulaciji inducirano ozanimodom različito je za subpopulacije leukocita, pri čemu se više smanjuje broj stanica uključenih u adaptivni imunosni odgovor. Ozanimod ima minimalni učinak na stanice uključene u prirođeni imunosni odgovor koje pridonose imunosnom nadzoru.
Ozanimod se u ljudi opsežno metabolizira pri čemu stvara više cirkulirajućih aktivnih metabolita uključujući dva glavna metabolita (vidjeti dio 5.2). U ljudi, približno 94% ukupne izloženosti cirkulirajućoj djelatnoj tvari odnosi se na ozanimod (6%) i dva glavna metabolita CC112273 (73%) i CC1084037 (15%) (vidjeti dio 5.2).
Farmakodinamički učinci
Smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi
U kliničkim ispitivanjima MS-a kontroliranim aktivnim lijekom i UK-a kontroliranim placebom, srednja vrijednost broja limfocita smanjila se na približno 45% početne vrijednosti u 3. mjesecu (približna srednja vrijednost broja limfocita u krvi: 0,8 x 109/l) i ostala je stabilna tijekom liječenja ozanimodom. Nakon prekida primjene ozanimoda u dozi od 0,92 mg, medijan vremena do oporavka limfocita u perifernoj krvi do normalnog raspona bio je približno 30 dana, pri čemu se približno 80% do 90% bolesnika oporavilo na normalu unutar 3 mjeseca (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Smanjenje fekalnog kalprotektina
U bolesnika s UK-om, liječenje ozanimodom rezultiralo je smanjenjem upalnog markera, fekalnog kalprotektina (faecal calprotectin, FCP), u razdoblju indukcijskog liječenja, što se zatim zadržalo tijekom cijelog razdoblja terapije održavanja.
Srčana frekvencija i ritam
Na početku doziranja ozanimod može uzrokovati prolazno smanjenje srčane frekvencije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ovaj negativni kronotropni učinak mehanistički je povezan s aktivacijom kalijskih kanala koji u sprezi s G-proteinom djeluju kao „ispravljači prema unutra“ (engl. G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channel, GIRK) putem stimulacije receptora S1P1 koju uzrokuju ozanimod i njegovi aktivni metaboliti, što dovodi do stanične hiperpolarizacije i smanjene podražljivosti, a maksimalni učinak na srčanu frekvenciju opažen je unutar 5 sati poslije primjene doze. Zbog funkcionalnog antagonizma na receptorima S1P1, režim povećanja doze ozanimoda pri kojem nakon doze od 0,23 mg slijede doze od 0,46 mg i 0,92 mg sukcesivno smanjuje osjetljivost GIRK kanala sve dok se ne dosegne doza održavanja. Uz kontinuiranu primjenu ozanimoda nakon razdoblja povećanja doze, srčana frekvencija vraća se na početnu vrijednost.
Mogućnost produljenja QT intervala
U randomiziranom ispitivanju utjecaja na promjene QT intervala kontroliranom placebom i pozitivnom kontrolom, u kojem je 14-dnevni režim povećanja doze u zdravih ispitanika uključivao primjenu doze od 0,23 mg na dan tijekom 4 dana, 0,46 mg na dan tijekom 3 dana, 0,92 mg na dan tijekom 3 dana i 1,84 mg na dan tijekom 4 dana, nije ustanovljeno produljenje QTc intervala na temelju gornje granice 95%-tnog jednostranog intervala pouzdanosti (CI) koja je bila ispod 10 ms. Analiza odnosa između koncentracije ozanimoda i njegovih glavnih aktivnih metabolita CC112273 i CC1084037 i QTc intervala, provedena na temelju podataka iz drugog ispitivanja faze 1, pokazala je da je gornja granica 95% CI QTc intervala dobivenog modelom (korigiranog za placebo i početnu vrijednost) ispod 10 ms pri maksimalnim koncentracijama postignutima primjenom ozanimoda u dozama ≥ 0,92 mg jednom dnevno.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Multipla skleroza
Ozanimod je procijenjen u bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS) u dva randomizirana, dvostruko slijepa, s dvostrukim placebom i aktivnim lijekom kontrolirana klinička ispitivanja faze 3 na usporednim skupinama, sličnog ustrojstva i mjera ishoda. Ispitivanje 1 – SUNBEAM, bilo je 1-godišnje ispitivanje u kojemu su bolesnici nastavili s dodijeljenom terapijom nakon 12 mjeseci, sve dok i posljednji uključeni bolesnik nije završio ispitivanje. Ispitivanje 2 – RADIANCE bilo je 2-godišnje ispitivanje.
Doza ozanimoda bila je 0,92 mg odnosno 0,46 mg, uzimala se peroralno jednom dnevno, s tim da je
nakon početne doze od 0,23 mg uzimane od 1. do 4. dana slijedilo povišenje na dozu od 0,46 mg od
5. do 7. dana, a od 8. dana nadalje slijedila je dodijeljena doza. Doza aktivnog komparatora IFN β-1a iznosila je 30 µg i davala se intramuskularno jednom tjedno.
U oba ispitivanja bili su uključeni bolesnici s aktivnom bolešću definiranom kao najmanje jedan relaps tijekom prethodne godine ili jedan relaps tijekom prethodne dvije godine s dokazanom najmanje jednom lezijom pojačanom gadolinijem (GdE) u prethodnoj godini i rezultatom na proširenoj ocjenskoj ljestvici statusa onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) od
0 do 5,0.
Neurološke procjene provedene su na početku ispitivanja, a zatim svaka 3 mjeseca i u vrijeme sumnje
na relaps. Snimanja magnetskom rezonancijom (MR) provedena su na početku ispitivanja (ispitivanja 1 i 2), nakon 6 mjeseci (SUNBEAM), 1 godine (ispitivanja 1 i 2) i nakon 2 godine (RADIANCE).
Primarna mjera ishoda u oba ispitivanja, SUNBEAM i RADIANCE, bila je anualizirana stopa relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) i to tijekom razdoblja liječenja (najmanje 12 mjeseci) u ispitivanju SUNBEAM i 24 mjeseca u ispitivanju RADIANCE. Ključne sekundarne mjere ishoda uključivale su: 1) broj novih ili povećavajućih hiperintenzivnih lezija u T2 mjernoj slici na MR-u tijekom 12 i 24 mjeseca; 2) broj GdE lezija u T1 mjernoj slici na MR-u u 12. i 24. mjesecu i 3) vrijeme do potvrđene progresije onesposobljenosti definirano kao porast od najmanje 1 boda u odnosu na
početnu vrijednost na ljestvici EDSS koji se održao 12 tjedana. Potvrđena progresija onesposobljenosti
bila je prospektivno procijenjena u objedinjenoj analizi ispitivanja 1 i 2.
U ispitivanju SUNBEAM, 1346 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala ozanimod u dozi od 0,92 mg (n = 447), ozanimod u dozi od 0,46 mg (n = 451) ili IFN β-1a i.m. (n = 448); ispitivanje je završilo 94% onih koji su primali ozanimod u dozi od 0,92 mg, 94% onih koji su primali ozanimod u dozi od 0,46 mg i 92% bolesnika koji su primali IFN β-1a i.m. U ispitivanju RADIANCE, 1313 bolesnika randomizirano je u skupine koje su primale ozanimod u dozi od 0,92 mg (n = 433), ozanimod u dozi od 0,46 mg (n = 439) ili IFN β-1a i.m. (n = 441); ispitivanje je završilo
90% bolesnika koji su primali ozanimod u dozi od 0,92 mg, 85% onih koji su primali ozanimod u dozi od 0,46 mg i 85% onih koji su primali IFN β-1a i.m. Srednja vrijednost dobi bolesnika uključenih u ta 2 ispitivanja iznosila je 35,5 godina (raspon 18 ‒ 55 godina), 67% bile su žene, srednja vrijednost vremena koje je proteklo od početka simptoma MS-a iznosila je 6,7 godina. Medijan rezultata na ljestvici EDSS bio je na početku 2,5; približno jedna trećina bolesnika bila je liječena terapijom koja mijenja tijek bolesti (engl. disease-modifying therapy, DMT), većinom interferonom ili glatirameracetatom. Na početku ispitivanja, srednja vrijednost broja relapsa u prethodnoj godini bila je 1,3 i 45% bolesnika imalo je jednu ili više lezija pojačanih gadolinijem u T1 mjernoj slici (srednja vrijednost 1,7).
Rezultati ispitivanja SUNBEAM i RADIANCE prikazani su u tablici 3. Djelotvornost je dokazana za ozanimod u dozi od 0,92 mg s učinkom doze opaženim za mjere ishoda ispitivanja prikazane u tablici 3. Dokaz djelotvornosti doze od 0,46 mg bio je manje čvrst jer ta doza, s obzirom na strategiju poželjnog negativnog binomnog modela, nije pokazala značajan učinak na mjeru primarnog ishoda u ispitivanju RADIANCE.
Tablica 3: Ključne kliničke i MR mjere ishoda u bolesnika s RMS-om u ispitivanju 1 -
SUNBEAM i ispitivanju 2 - RADIANCE
| Mjere ishoda | SUNBEAM(≥ 1 godine)* | RADIANCE(2 godine) | ||
| Ozanimod 0,92 mg(n = 447)% | IFN β-1a i.m.30 µg(n = 448)% | Ozanimod 0,92 mg(n = 433)% | IFN β-1a i.m.30 µg(n = 441)% | |
| Kliničke mjere ishoda | ||||
| Anualizirana stopa relapsa (primarna mjera ishoda) Relativno smanjenje | 0,181 | 0,350 | 0,172 | 0,276 |
| 48% (p < 0,0001) | 38% (p < 0,0001) | |||
| Udio bolesnika bez relapsa** | 78%(p = 0,0002)1 | 66% | 76%(p = 0,0012)1 | 64% |
| Udio bolesnika s potvrđenom progresijom onesposobljenosti u 3 mjeseca†2Omjer hazarda (95% CI)Udio bolesnika s potvrđenom progresijom onesposobljenosti u 6 mjeseci†2#Omjer hazarda (95% CI) | 7,6% ozanimod naspram 7,8% IFN β-1a i.m.0,95 (0,679; 1,330)5,8% ozanimod naspram 4,0% IFN β-1a i.m.1,413 (0,922; 2,165) | |||
| Mjere ishoda | SUNBEAM(≥ 1 godine)* | RADIANCE(2 godine) | ||
| Ozanimod 0,92 mg(n = 447)% | IFN β-1a i.m.30 µg(n = 448)% | Ozanimod 0,92 mg(n = 433)% | IFN β-1a i.m.30 µg(n = 441)% | |
| MR mjere ishoda | ||||
| Srednja vrijednost broja novih ili povećavajućih hiperintenzivnih lezija u T2 mjernoj slici na MR-u3 Relativno smanjenje | 1,465 | 2,836 | 1,835 | 3,183 |
| 48% (p < 0,0001) | 42% (p < 0,0001) | |||
| Srednja vrijednost broja lezija pojačanih gadolinijem u T1 mjernoj slici4Relativno smanjenje | 0,160 | 0,433 | 0,176 | 0,373 |
| 63% (p < 0,0001) | 53% (p = 0,0006) | |||
*Srednja vrijednost trajanja bila je 13,6 mjeseci
**Nominalna p-vrijednost za mjere ishoda nije uključena u hijerarhijsko testiranje i nije prilagođena za višestrukost
†Progresija onesposobljenosti definirana je kao povećanje od 1 boda na ljestvici EDSS potvrđeno nakon 3 mjeseca ili 6 mjeseci
#U post hoc analizi potvrđene progresije onesposobljenosti u trajanju od 6 mjeseci koja je uključivala podatke iz otvorenog
nastavka ispitivanja (ispitivanje 3), ustanovljeno je da HR (95% CI) iznosi 1,040 (0,730; 1,482).
1 Log rang test
2 Prospektivno planirana objedinjena analiza ispitivanja 1 i 2
3 Tijekom razdoblja od 12 mjeseci u ispitivanju 1 i 24 mjeseca u ispitivanju 2
4 Na kraju razdoblja od 12 mjeseci u ispitivanju 1 i 24 mjeseca u ispitivanju 2
U ispitivanjima SUNBEAM i RADIANCE, terapija ozanimodom u dozi od 0,92 mg u usporedbi s IFN beta-1a i.m. rezultirala je smanjenjem srednje vrijednosti postotka promjene u odnosu na početnu vrijednost u normaliziranom volumenu mozga (-0,41% naspram -0,61% odnosno -0,71% naspram - 0,94%, nominalna p-vrijednost < 0,0001 u oba ispitivanja).
U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aktivnom bolešću definiranom na temelju kliničkih ili slikovnih pretraga koji prethodno nisu bili liječeni terapijom koja mijenja tijek bolesti i već liječeni bolesnici. Post hoc analize populacija bolesnika s različitim početnim razinama aktivnosti bolesti, uključujući aktivnu i visoko aktivnu bolest, pokazale su da je djelotvornost ozanimoda prema kliničkim i slikovnim mjerama ishoda dosljedna onoj u ukupnoj populaciji.
Dugoročni podaci
Bolesnici s RRMS-om koji su završili ispitivanja SUNBEAM, RADIANCE, ispitivanje faze 1 PK/PD ili nastavak faze 2 mogli su se uključiti u otvoreni nastavak (ispitivanje 3 ‒ DAYBREAK) i primali su ozanimod u dozi od 0,92 mg jednom dnevno radi procjene dugoročne sigurnosti i djelotvornosti ozanimoda. Ukupno 2494 ispitanika u ispitivanju DAYBREAK liječeno je ozanimodom u dozi od 0,92 mg jednom dnevno (736 ispitanika prešlo je s interferona beta-1a IM u dozi od 30 µg jednom tjedno, 877 njih prešlo je s ozanimoda u dozi od 0,46 mg jednom dnevno, a 881 ispitanik nastavio je liječenje ozanimodom u dozi od 0,92 mg jednom dnevno) uz medijan trajanja liječenja od 68 mjeseci te maksimalno trajanje od 81 mjeseca. Prilagođeni ARR za sve ispitanike tijekom trajanja liječenja iznosio je 0,098 (95% CI: 0,082; 0,117), pri čemu u 69,1% ispitanika nije došlo do relapsa. Ispitanici koji su nastavili liječenje ozanimodom u dozi od 0,92 mg u ispitivanju DAYBREAK imali su ARR od 0,090 (95% CI: 0,073; 0,111). Ukupno 379 (15,2%) ispitanika doživjelo je potvrđenu 6-mjesečnu progresiju onesposobljenosti tijekom ispitivanja.
Ulcerozni kolitis
Djelotvornost i sigurnost ozanimoda u odraslih bolesnika mlađih od 75 godina s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa procjenjivane su u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja [TRUENORTH-I (razdoblje indukcije) i TRUENORTH-M (razdoblje terapije održavanja)]. Bolesnici uključeni u ispitivanje TRUENORTH-I bili su randomizirani u omjeru 2:1 u skupine koje su primale ozanimod u dozi od 0,92 mg ili placebo. Nakon razdoblja indukcijskog liječenja od 10 tjedana (TRUENORTH-I) slijedilo je 42-tjedno,
randomizirano razdoblje terapije održavanja odnosno ukidanja terapije (engl. withdrawal maintenance period) (TRUENORTH-M) što je činilo ukupno 52 tjedna terapije. Za liječenje UK-a ozanimod je primjenjivan kao monoterapija (tj. bez istodobne primjene bioloških lijekova i ne-kortikosteroidnih imunosupresiva). Dostupni su ograničeni podaci za bolesnike s UK-om u dobi ≥ 65 godina.
Ispitivanje je uključivalo bolesnike s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa definiranim na početku (0. tjedan) kao Mayo indeks od 6 do 12, uključujući Mayo endoskopski podrezultat ≥ 2.
TRUENORTH-I (ispitivanje indukcijskog liječenja)
U ispitivanju TRUENORTH-I bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala ozanimod 0,92 mg peroralno jednom dnevno (n = 429) ili placebo (n = 216) počevši s titracijom doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnici su istodobno primali aminosalicilate (npr. mesalazin 71%; sulfasalazin 13%) i/ili oralne kortikosteroide (33%) u stabilnoj dozi prije i tijekom razdoblja indukcijskog liječenja.
U 30% bolesnika odgovor nije bio odgovarajući, izgubio se ili bolesnici nisu podnosili blokatore faktora nekroze tumora (TNF-a). Od tih bolesnika s prethodnom biološkom terapijom 63% je primalo najmanje dva ili više bioloških lijekova uključujući blokatore TNF-a; 36% nije uopće imalo odgovor ni na jedan blokator TNF-a; 65% bolesnika izgubilo je odgovor na blokator TNF-a; 47% je primilo blokator integrinskog receptora (npr. vedolizumab). U 41% bolesnika liječenje imunomodulatorima nije bilo uspješno i/ili ga oni nisu podnosili. Bolesnici su na početku ispitivanja imali medijan Mayo indeksa 9, u 65% bolesnika bio je manji ili jednak 9, a u 35% veći od 9.
Mjera primarnog ishoda bila je klinička remisija u 10. tjednu, a ključne mjere sekundarnog ishoda u
10. tjednu bile su klinički odgovor, endoskopsko poboljšanje i zacjeljivanje sluznice.
U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u 10. je tjednu značajno veći udio bolesnika liječenih ozanimodom postigao kliničku remisiju, klinički odgovor, endoskopsko poboljšanje i zacjeljivanje sluznice kao što je prikazano u tablici 4.
Tablica 4: Udio bolesnika koji su ispunili mjere ishoda za djelotvornost u razdoblju indukcijskog liječenja u ispitivanju TRUENORTH-I (u 10. tjednu)
| Ozanimod 0,92 mg(N = 429) | Placebo(N = 216) | Terapijska razlika %a (95% CI) | |||
| n | % | n | % | ||
| Klinička remisijab | 79 | 18% | 13 | 6% | 12%(7,5; 17,2)f |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 66/299 | 22% | 10/151 | 7% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 13/130 | 10% | 3/65 | 5% | |
| Klinički odgovorc | 205 | 48% | 56 | 26% | 22%(14,4; 29,3)f |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 157/299 | 53% | 44/151 | 29% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 48/130 | 37% | 12/65 | 19% | |
| Endoskopsko poboljšanjed | 117 | 27% | 25 | 12% | 16%(9,7; 21,7)f |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 97/299 | 32% | 18/151 | 12% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 20/130 | 15% | 7/65 | 11% | |
| Ozanimod 0,92 mg(N = 429) | Placebo(N = 216) | Terapijska razlika %a (95% CI) | |||
| n | % | n | % | ||
| Zacjeljivanje sluznicee | 54 | 13% | 8 | 4% | 9%(4,9; 12,9)g |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 47/299 | 16% | 6/151 | 4% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 7/130 | 5% | 2/65 | 3% | |
CI = interval pouzdanosti; TNF = faktor nekroze tumora
a Terapijska razlika (prilagođena za faktore stratifikacije, a to su prethodna izloženost blokatoru TNF-a i primjena
kortikosteroida na početku ispitivanja).
bKlinička remisija definirana je kao podrezultat za rektalno krvarenje (engl. rectal bleeding subscore, RBS) = 0, podrezultat za učestalost stolice (engl. stool frequency subscore, SFS) ≤ 1 boda (i smanjenje za ≥ 1 boda u odnosu na početni rezultat SFS-a) i endoskopski podrezultat ≤ 1 boda bez vulnerabilnosti sluznice.
c Klinički odgovor definiran je kao smanjenje Mayo indeksa od 9 bodova za ≥ 2 boda i ≥ 35% u odnosu na početnu vrijednost i smanjenje RBS za ≥ 1 boda u odnosu na početnu vrijednost ili apsolutni RBS ≤ 1 boda.
d Endoskopsko poboljšanje definirano je kao Mayo endoskopski rezultat ≤ 1 boda bez vulnerabilnosti sluznice.
e Zacjeljivanje sluznice definirano je kao Mayo endoskopski rezultat ≤ 1 boda bez vulnerabilnosti sluznice i histološka remisija (Geboesov indeks < 2,0, što upućuje na odsutnost neutrofila u epitelu kripti ili lamini propriji bez povećanja broja eozinofila, bez destrukcije kripti, erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva).
f p < 0,0001
g p < 0,001
Podrezultati za rektalno krvarenje (RBS) i učestalost stolice (SFS)
U bolesnika liječenih ozanimodom, smanjenje podrezultata za rektalno krvarenje i učestalost stolice opaženo je već u 2. tjednu (tj. 1 tjedan nakon završene potrebne 7-dnevne titracije doze). U razdoblju indukcijskog liječenja, nominalno značajno veći udio ispitanika postigao je simptomatsku remisiju, definiranu kao RBS = 0, SFS ≤ 1 i smanjenje od početne vrijednosti ≥ 1 uz ozanimod od 0,92 mg nego uz placebo u 5. tjednu (27% naspram 15%) i u 10. tjednu (37,5% naspram 18,5%).
U bolesnika u kojih su se u 10. tjednu ispitivanja TRUENORTH-I podrezultati za učestalost stolice i/ili rektalno krvarenje smanjili za najmanje 1 bod u odnosu na početnu vrijednost, ali nisu postigli klinički odgovor ili kliničku remisiju, zabilježena je povećana stopa simptomatske remisije nakon dodatnih 5 tjedana liječenja ozanimodom, 21% (26/126). Stopa simptomatske remisije u tih se bolesnika nastavila povećavati tijekom dodatnih 46 tjedana liječenja, 50% (41/82).
TRUENORTH-M (ispitivanje terapije održavanja)
Da bi bili randomizirani za liječenje u ispitivanju terapije održavanja (TRUENORTH-M), bolesnici su u razdoblju indukcijskog liječenja morali primati ozanimod u dozi od 0,92 mg i pokazati klinički odgovor u 10. tjednu. Bolesnici su mogli biti uključeni ili iz ispitivanja TRUENORTH-I ili iz skupine koja je primala ozanimod 0,92 mg na otvoreni način. Bolesnici su zatim (ponovno) randomizirani na dvostruko slijepi način (1:1) u skupine u kojima su primali ozanimod u dozi od 0,92 mg (n = 230) ili placebo (n = 227) tijekom 42 tjedna. Time je ispitivanje, uključujući razdoblje indukcijskog liječenja i terapije održavanja, trajalo ukupno 52 tjedna. Procjene djelotvornosti provedene su u 52. tjednu. Da bi se održala stabilnost do 52. tjedna, bila je potrebna istodobna primjena aminosalicilata. Bolesnici koji su istodobno primali kortikosteroide morali su pri uključivanju u razdoblje održavanja terapije postupno smanjivati dozu.
Pri uključivanju u ispitivanje 35% bolesnika bilo je u kliničkoj remisiji, 29% uzimalo je
kortikosteroide, a 31% bolesnika prethodno je liječeno blokatorima TNF-a.
Kao što je prikazano u tablici 5, mjera primarnog ishoda bila je udio bolesnika u kliničkoj remisiji u
52. tjednu. Ključne mjere sekundarnog ishoda u 52. tjednu bile su udio bolesnika s kliničkim odgovorom, endoskopsko poboljšanje, održanje kliničke remisije u 52. tjednu u podskupini bolesnika koju su bili u remisiji u 10 tjednu, klinička remisija bez primjene kortikosteroida, zacjeljivanje sluznice i dugotrajna klinička remisija.
Tablica 5: Udio bolesnika koji su ispunili mjere ishoda za djelotvornost u razdoblju terapije održavanja u ispitivanju TRUENORTH-M (u 52. tjednu)
| Ozanimod 0,92 mg(N = 230) | Placebo(N = 227) | Terapijska razlika %a (95% CI) | |||
| n | % | n | % | ||
| Klinička remisijab | 85 | 37% | 42 | 19% | 19%(10,8; 26,4)i |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 63/154 | 41% | 35/158 | 22% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 22/76 | 29% | 7/69 | 10% | |
| Klinički odgovorc | 138 | 60% | 93 | 41% | 19%(10,4; 28,0)i |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 96/154 | 62% | 76/158 | 48% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 42/76 | 55% | 17/69 | 25% | |
| Endoskopsko poboljšanjed | 105 | 46% | 60 | 26% | 19%(11,0; 27,7)j |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 77/154 | 50% | 48/158 | 30% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 28/76 | 37% | 12/69 | 17% | |
| Održavanje kliničke remisije u52. tjednu u podskupini bolesnika koji su bili u remisiji u 10. tjednue | 41/79 | 52% | 22/75 | 29% | 24%(9,1; 38,6)k |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 37/64 | 58% | 19/58 | 33% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 4/15 | 27% | 3/17 | 18% | |
| Klinička remisija bez primjene kortikosteroidaf | 73 | 32% | 38 | 17% | 15%(7,8; 22,6)j |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 55/154 | 36% | 31/158 | 20% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 18/76 | 24% | 7/69 | 10% | |
| Zacjeljivanje sluzniceg | 68 | 30% | 32 | 14% | 16%(8,2; 22,9)j |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 51/154 | 33% | 28/158 | 18% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 17/76 | 22% | 4/69 | 6% | |
| Dugotrajna klinička remisijah | 41 | 18% | 22 | 10% | 8%(2,8; 13,6)l |
| Bez prethodne izloženosti blokatoru TNF-a | 37/154 | 24% | 19/158 | 12% | |
| Prethodna izloženost blokatoru TNF-a | 4/76 | 5% | 3/69 | 4% | |
CI = interval pouzdanosti; TNF = faktor nekroze tumora
a Terapijska razlika (prilagođena za faktore stratifikacije, a to su klinička remisija i istodobna primjena kortikosteroida u
10. tjednu).
b Klinička remisija definirana je kao RBS = 0 i SFS ≤ 1 boda (i smanjenje za ≥ 1 boda u odnosu na početni SFS) i endoskopski podrezultat ≤ 1 boda bez vulnerabilnosti sluznice.
c Klinički odgovor definiran je kao smanjenje Mayo indeksa od 9 bodova za ≥ 2 boda i ≥ 35% u odnosu na početnu vrijednost i smanjenje RBS za ≥ 1 boda u odnosu na početnu vrijednost ili apsolutni RBS ≤ 1 boda.
d Endoskopsko poboljšanje definirano je kao Mayo endoskopski rezultat ≤ 1 boda bez vulnerabilnosti sluznice.
e Održavanje remisije definirano je kao klinička remisija u 52. tjednu u podskupini bolesnika koji su bili u kliničkoj remisiji u
10. tjednu.
f Remisija bez primjene kortikosteroida definirana je kao klinička remisija u 52. tjednu bez primjene kortikosteroida tijekom
≥ 12 tjedana.
g Zacjeljivanje sluznice definirano je kao Mayo endoskopski rezultat ≤ 1 boda bez vulnerabilnosti sluznice i histološka remisija (Geboesov indeks < 2,0, što upućuje na odsutnost neutrofila u epitelu kripti ili lamini propriji bez povećanja broja eozinofila i bez destrukcije kripti, erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva).
h Dugotrajna klinička remisija definirana je kao klinička remisija u 10. tjednu i 52. tjednu u svih bolesnika koji su bili uključeni u razdoblje održavanja terapije.
i p < 0,0001
j p < 0,001
k p = 0,0025
l p = 0,0030
Zacjeljivanje sluznice bez primjene steroida i simptomatska remisija bez primjene steroida
(2 komponente)
U 52. tjednu, među bolesnicima koji su bili neprekidno liječeni ozanimodom u dozi od 0,92 mg značajno je veći udio bolesnika postigao simptomatsku remisiju bez primjene steroida (najmanje 12 tjedana) nego bolesnici ponovno randomizirani na placebo (42,2% bolesnika na ozanimodu naspram 30,4% na placebu) i endoskopsko poboljšanje bez primjene kortikosteroida (najmanje 12 tjedana) (40,0% na ozanimodu naspram 23,3% na placebu).
Histološka remisija u 10. i 52. tjednu
Histološka remisija (definirana kao Geboesov indeks < 2,0 boda) procijenjena je u ispitivanju TRUENORTH-I u 10. tjednu, a u ispitivanju TRUENORTH-M u 52. tjednu. Među bolesnicima liječenim ozanimodom u dozi od 0,92 mg, udio bolesnika koji su postigli histološku remisiju (18%) u
10. tjednu bio je značajno veći nego u bolesnika koji su primali placebo (7%). U 52. tjednu, ovaj se učinak održao uz značajno veći udio bolesnika s histološkom remisijom među bolesnicima liječenim ozanimodom u dozi od 0,92 mg (34%) nego među bolesnicima koji su primali placebo (16%).
Dugoročni podaci
Bolesnici koji nisu postigli klinički odgovor na kraju razdoblja indukcijskog liječenja, u kojih se odgovor izgubio u razdoblju terapije održavanja ili su završili ispitivanje TRUENORTH, bili su prikladni za uključenje u otvoreni nastavak ispitivanja i primali su ozanimod u dozi od 0,92 mg. Među bolesnicima koji su bili uključeni u taj otvoreni nastavak ispitivanja, klinička remisija, klinički odgovor, endoskopsko poboljšanje i simptomatska remisija većinom su se održali do kraja 142. tjedna. U ovom nastavku ispitivanja, u bolesnika s ulceroznim kolitisom nisu ustanovljeni novi razlozi za zabrinutost u pogledu sigurnosti (srednja vrijednost trajanja liječenja od 22 mjeseca).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ozanimoda u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u multiploj sklerozi i ulceroznom kolitisu (vidjeti dio 4.2).
Ozanimod se u ljudi opsežno metabolizira pri čemu stvara nekoliko cirkulirajućih aktivnih metabolita, uključujući dva glavna aktivna metabolita CC112273 i CC1084037 kojima su aktivnost i selektivnost za S1P1 and S1P5 slične onima izvornog spoja. Vrijednosti najviše koncentracije u plazmi (Cmax) i površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) za ozanimod, CC112273 i CC1084037 povećavale su se proporcionalno u rasponu doza ozanimoda od 0,46 mg do 0,92 mg (0,5 do 1 puta preporučena doza). Nakon primjene višestrukih doza, približno 94% izloženosti ukupnim cirkulirajućim djelatnim tvarima odnosi se na ozanimod (6%), CC112273 (73%) i CC1084037 (15%). Kad se u bolesnika s RRMS-om primjenjivala doza od 0,92 mg peroralno jednom dnevno, geometrijska sredina [koeficijent varijacije (CV%)] vrijednosti Cmax i AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 231,6 pg/ml (37,2%) odnosno 4223 pg*h/ml (37,7%) za ozanimod i 6378 pg/ml (48,4%) odnosno 132 861 pg*h/ml (45,6%) za CC112273. Vrijednosti Cmax i AUC0-24h za CC1084037 približno su 20% onih za CC112273. Čimbenici koji utječu na CC112273 primjenjivi su i na CC1084037, jer su to metaboliti između kojih dolazi do interkonverzije. Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da među bolesnicima s relapsom MS-a ili UK-a nema značajnih razlika u tim farmakokinetičkim parametrima.
Apsorpcija
Tmax ozanimoda približno je 6 – 8 sati, dok je tmax za CC112273 približno 10 sati.
Primjena ozanimoda s visokokaloričnim obrocima s visokim udjelom masti nije utjecala na izloženost ozanimodu (Cmax i AUC). Stoga se ozanimod može uzimati bez obzira na obroke.
Distribucija
Srednja vrijednost (CV%) prividnog volumena distribucije za ozanimod (Vz/F) bila je 5590 l (27%), što ukazuje na opsežnu distribuciju u tkivu. Vezanje ozanimoda za proteine ljudske plazme iznosi približno 98,2%. Vezanje CC112273 i CC1084037 za proteine ljudske plazme iznosi približno 99,8% odnosno 99,3%.
Biotransformacija
Ozanimod se opsežno metabolizira višestrukim putevima biotransformacije uključujući aldehid dehidrogenazu i alkohol dehidrogenazu (ALDH/ADH), izooblike citokroma P450 (CYP) 3A4 i 1A1 i crijevnu mikrofloru, a nijedan enzimski sustav ne prevladava u cjelokupnom metabolizmu. Nakon ponovljenog doziranja, vrijednosti AUC-a za dva glavna aktivna metabolita CC112273 i CC1084037 veće su 13 puta odnosno 2,5 puta od onih za AUC ozanimoda. Ispitivanja in vitro pokazala su da je za stvaranje CC112273 odgovorna MAO-B (putem posrednog manjeg aktivnog metabolita RP101075), dok u metabolizmu CC112273 sudjeluju CYP2C8 i oksidoreduktaze. Metabolit CC1084037 nastaje izravno iz metabolita CC112273 i reverznim metabolizmom prelazi u CC112273. Interkonverzija između ta 2 aktivna metabolita posredovana je karbonil reduktazama (CBR), aldo-keto reduktazom (AKR) 1C1/1C2 i/ili 3β- i 11β-hidroksisteroidnom dehidrogenazom (HSD).
Eliminacija
Srednja vrijednost (CV%) prividnog oralnog klirensa ozanimoda bila je približno 192 l/h (37%). Srednja vrijednost (CV%) poluvijeka (t1/2) ozanimoda u plazmi bila je približno 21 sat (15%). Stanje dinamičke ravnoteže ozanimoda postignuto je unutar 7 dana, s procijenjenim omjerom akumulacije nakon ponovljene peroralne primjene doze od 0,92 mg jednom dnevno od približno 2.
Srednja vrijednost (CV%) efektivnog poluvijeka (t1/2) u bolesnika s RMS-om, dobivena na temelju modela, iznosila je za CC112273 približno 11 dana (104%) pri čemu je srednja vrijednost (CV%) vremena do postizanja stanja dinamičke ravnoteže bila približno 45 dana (45%) i omjer akumulacije približno 16 (101%), što pokazuje da CC112273 prevladava u odnosu na ozanimod. Razine CC112273 i njegova izravnog, interkonvertirajućeg metabolita CC1084037 u plazmi smanjile su se paralelno u terminalnoj fazi, tako da se za oba metabolita dobila slična vrijednost t1/2. Očekuje se da će postizanje stanja dinamičke ravnoteže i omjer akumulacija za CC1084037 biti slični onima za CC112273.
Nakon jedne peroralne doze od 0,92 mg [14C]-ozanimoda, približno 26% odnosno 37% radioaktivnosti nađeno je u mokraći odnosno stolici, sačinjeno prvenstveno od neaktivnih metabolita. Koncentracije ozanimoda, CC112273 i CC1084037 u mokraći bile su zanemarive, što upućuje na to da bubrežni klirens nije važan put izlučivanja za ozanimod, CC112273 i CC1084037.
Farmakokinetika u specifičnim skupinama bolesnika
Oštećenje bubrežne funkcije
U ispitivanju usmjerenom na oštećenje bubrežne funkcije, nakon jedne peroralne doze ozanimoda od 0,23 mg, izloženosti (AUClast) ozanimodu i metabolitu CC112273 bile su u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (n = 8) približno 27% više odnosno 23% niže nego u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (n = 8). Na temelju ovoga ispitivanja, bubrežno oštećenje nema klinički važne učinke na farmakokinetiku ozanimoda ili CC112273. U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom nije potrebna prilagodba doze.
Oštećenje jetrene funkcije
U ispitivanjima s jednom i više doza provedenim u ispitanika s kroničnom bolešću jetre, blago ili umjereno kronično oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B) nije značajno utjecalo na farmakokinetiku ozanimoda ili glavnog metabolita CC112273 kod primjene doze 1., 5. ili 8. dana.
Nakon povećanja doze u drugom ispitivanju, primjena ozanimoda u dozi od 0,92 mg u ispitanika s blagim ili umjerenim kroničnim oštećenjem jetrene funkcije rezultirala je povećanom srednjom vrijednošću AUC0-last nevezanih metabolita CC112273 i CC1084037 (mjereno do 64 dana nakon primjene doze) od 99,64% do 129,74% u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. Bolesnicima s blagim ili umjerenim kroničnim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B) preporučuje se režim 7-dnevnog povećanja doze, a zatim primjena doze od 0,92 mg jednom dnevno svaki drugi dan (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika ozanimoda nije procijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije. U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Starije osobe
Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da je izloženost metabolitu CC112273 u stanju dinamičke ravnoteže (AUC) u bolesnika starijih od 65 godina 3 – 4% veća od one u bolesnika u dobi između 45 i 65 godina, a 27% veća od one u odraslih bolesnika mlađih od 45 godina. U bolesnika starije dobi nema značajne razlike u farmakokinetici.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o primjeni ozanimoda u pedijatrijskih ili adolescentnih bolesnika (u dobi
< 18 godina).
