Omelia 40 mg/10 mg/25 mg filmom obložene tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije.

Dodatno liječenje

Omelia je indicirana za liječenje odraslih bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran kombinacijom olmesartanmedoksomila i amlodipina koji se uzimaju kao dvojna fiksna kombinacija.

Nadomjesno liječenje

Omelia je indicirana za nadomjesno liječenje odraslih bolesnika čiji je krvni tlak odgovarajuće kontroliran kombinacijom olmesartanmedoksomila, amlodipina i hidroklorotiazida koji se uzimaju kao dvojna fiksna kombinacija (olmesartanmedoksomil i amlodopin ili olmesartanmedoksomil i hidroklorotiazid) i pojedinačno hidroklorotiazid ili amlodipin.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Omelia 20 mg/5 mg/12,5 mg se može primijeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran s 20 mg olmesartanmedoksomila i 5 mg amlodipina uzetih u kombinaciji.

Omelia 40 mg/5 mg/12,5 mg se može primijeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran s 40 mg olmesartanmedoksomila i 5 mg amlodipina uzetih u kombinaciji ili u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran s 20 mg olmesartanmedoksomila, 5 mg amlodipina i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Omelia 40 mg/5 mg/25 mg se može primijeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran s 40 mg olmesartanmedoksomila, 5 mg amlodipina i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Omelia 40 mg/10 mg/12,5 mg se može primijeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran s 40 mg olmesartanmedoksomila i 10 mg amlodipina uzetih u kombinaciji ili u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran s 40 mg olmesartanmedoksomila, 5 mg amlodipina i 12,5 mg hidroklorotiazida

Omelia 40 mg/10 mg/25 mg se može primijeniti u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran s 40 mg olmesartanmedoksomila, 10 mg amlodipina i 12,5 mg hidroklorotiazida ili s 40 mg olmesartanmedoksomila, 5 mg amlodipina i 25 mg hidroklorotiazida

Preporučuje se postepeno titriranje doziranja pojedinih komponenti prije prebacivanja na fiksnu trojnu kombinaciju. Kada je to klinički prikladno, može se razmotriti izravna promjena s dvojne fiksne kombinacije na trojnu fiksnu kombinaciju.

Bolesnici kontrolirani stabilnim dozama olmesartanmedoksomila, amlodipina i hidroklorotiazida koje se uzimaju u isto vrijeme kao dvojna fiksna kombinacija (olmesartanmedoksomil i amlodopin ili olmesartanmedoksomil i hidroklorotiazid) i pojedinačno hidroklorotiazid ili amlodipin, mogu prijeći na Omelia filmom obložene tablete koje sadrže jednake doze.

Maksimalna preporučena dnevna doza Omelia filmom obloženih tableta je 40 mg/10 mg/25 mg.

Starije osobe (65 godina i stariji)

U starijih bolesnika se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje krvnog tlaka, posebno s najvišom dnevnom dozom lijeka Omelia 40 mg/10 mg/25 mg filmom obloženih tableta.

U starijih bolesnika povećanje doze treba provoditi oprezno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Podaci o primjeni lijeka Omelia u bolesnika od 75 godina ili starijih su vrlo ograničeni. Preporučuje se izniman oprez, uključujući češće praćenje krvnog tlaka.

Oštećena funkcija bubrega

Maksimalna doza lijeka Omelia u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-60 ml/min) je 20 mg/5 mg/12,5 mg, zbog ograničenog iskustva s dozom od 40 mg olmesartanmedoksomila u ovoj skupini bolesnika.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega savjetuje se praćenje serumske razine kalija i kreatinina.

Kontraindicirana je primjena lijeka Omelia u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećena funkcija jetre

Omelia se treba koristiti s oprezom u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 20 mg/5 mg/12,5 mg lijeka Omelia. Savjetuje se pažljivi nadzor krvnog tlaka i funkcije bubrega u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.

Kao i kod svih antagonista kalcija, produljen je poluvijek amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, a preporuke doziranja nisu utvrđene. Stoga lijek Omelia treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika. Farmakokinetika amlodipina nije proučavana kod teškog oštećenja funkcije jetre.

Amlodipin treba započeti s najnižom dozom i polagano titrirati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Kontraindicirana je primjena lijeka Omelia u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2), kolestazom ili bilijarnom opstrukcijom (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Omelia se ne preporučuje u mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Način primjene

Tabletu treba progutati s dovoljnom količinom tekućine (npr. čašom vode). Tablete se ne smiju žvakati i moraju se uzimati u isto vrijeme svakog dana.

Omelia se može uzeti s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatne tvari, derivate dihidropiridina ili sulfonamida (s obzirom da je hidroklorotiazid derivat sulfonamida) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teška insuficijencija bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Refraktorna hipokalijemija, hiperkalcijemija, hiponatrijemija i simptomatska hiperuricemija. Teška insuficijencija jetre, kolestaza i opstruktivni poremećaji žuči (vidjeti dio 5.2).

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Zbog sadržaja amlodipina, Omelia je kontraindicirana u bolesnika:

• u stanju šoka (uključujući kardiogeni šok)

• s teškom hipotenzijom

• s opstrukcijom izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

• s hemodinamički nestabilnim zatajenjem srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Simptomatska hipotenzija, posebice nakon prve doze, može se pojaviti u bolesnika s hipovolemijom i/ili deplecijom natrija zbog snažne diuretske terapije, restrikcijske dijete sa smanjenim unosom soli, proljeva ili povraćanja. Preporučuje se korigiranje ovog stanja prije primjene lijeka Omelia ili pažljivi medicinski nadzor na početku liječenja.

U bolesnika u kojih krvožilni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti RAAS (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili postojećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije ili, rijetko, akutnim zatajenjem bubrega.

Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika koji se liječe lijekovima koji utječu na RAAS, a imaju obostranu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije u jedinom funkcionalnom bubregu.

Kada se Omelia primjenjuje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodički nadzirati serumske razine kalija i kreatinina.

Primjena lijeka Omelia se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može se pojaviti azotemija povezana s tiazidnim diureticima.

Ako progresivno oštećenje funkcije bubrega postane očigledno, potrebno je pažljivo preispitati terapiju, uzimajući u obzir prekidanje terapije diureticima.

Nema iskustava s primjenom lijeka Omelia u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg ili u bolesnika s terminalnim stadijem oštećenja funkcije bubrega (tj. klirens kreatinina <12 ml/min).

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo nadziranje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Izloženost amlodipinu i olmesartanmedoksomilu je povećana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Osim toga, u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, male promjene ravnoteže tekućine i elektrolita za vrijeme terapije tiazidima mogu uzrokovati hepatičku komu.

Treba paziti kada se Omelia primjenjuje u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, doza olmesartanmedoksomila ne smije prijeći 20 mg (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, terapiju amlodipinom treba započeti primjenom nižih doza uz poseban oprez, kako na početku liječenja, tako i prilikom povišenja doze.

Primjena lijeka Omelia je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, kolestazom ili bilijarnom opstrukcijom (vidjeti dio 4.3).

Kao što je to slučaj i s ostalim vazodilatatorima, zbog sadržaja amlodipina u lijeku Omelia potreban je poseban oprez u bolesnika koji boluju od stenoze aortalnog ili mitralnog zaliska ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se u takvih bolesnika ne preporučuje primjena kombinacije olmesartanmedoksomila, amlodipina i hidroklorotiazida.

Terapija tiazidima može oslabiti toleranciju na glukozu. U bolesnika sa šećernom bolesti može biti potrebna prilagodba doze inzulina ili oralnog hipoglikemika (vidjeti dio 4.5). Latentna šećerna bolest može postati izražena za vrijeme terapije tiazidima.

Povišene razine kolesterola i triglicerida su nuspojave za koje je poznato da su povezane s terapijom tiazidnim diureticima.

U nekih se bolesnika koji su na terapiji tiazidima može javiti hiperuricemija ili se može ubrzati razvoj klinički izraženog gihta.

Kao u svih bolesnika koji uzimaju diuretsku terapiju, mora se periodički u primjerenim intervalima kontrolirati razinu serumskih elektrolita.

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine ili elektrolita (uključujući hipokalemiju, hiponatremiju i hipokloremijsku alkalozu). Znakovi koji upozoravaju na neravnotežu tekućine ili elektrolita su suha usta, žeđ, slabost, letargija, omamljenost, nemir, bol ili grčevi u mišićima, mišićna slabost, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji poput mučnine i povraćanja (vidjeti dio 4.8).

Rizik od razvoja hipokalemije najveći je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s pojačanom diurezom, u bolesnika koji oralno uzimaju premalo elektrolita i u bolesnika koji istodobno uzimaju kortikosteroide ili adrenokortikotropne hormone (ACTH) (vidjeti dio 4.5).

Nasuprot tomu se, zbog antagonističkog učinka kojega ima olmesartanmedoksomil kao komponenta lijeka Omelia na receptore angiotenzina II (AT¹) može pojaviti hiperkalemija, posebice ako istodobno postoji oštećena funkcija bubrega i/ili srčano zatajenje i šećerna bolest. Preporučuje se pažljivo praćenje razina kalija u serumu u rizičnih bolesnika. Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij i drugi lijekovi koji mogu povisiti razine kalija u serumu (npr. heparin) moraju se s oprezom istodobno primjenjivati s lijekom Omelia (vidjeti dio 4.5) i uz redovito praćenje razine kalija.

Nema dokaza da olmesartanmedoksomil smanjuje ili sprječava hiponatremiju potaknutu diureticima. Deficit klorida je općenito blag i najčešće ne zahtijeva liječenje.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom i uzrokovati povremeno i blago povišenje razine kalcija u serumu ako nisu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcija. Hiperkalcemija

može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Mora se prekinuti liječenje tiazidima prije obavljanja testova funkcije paratireoidnih žlijezda.

Tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može dovesti do hipomagnezemije. U edematoznih se bolesnika može po vrućem vremenu pojaviti dilucijska hiponatremija.

Kao i kod drugih antagonista receptora angiotenzina II, istodobna primjena lijeka Omelia i litija se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Kao posljedica inhibicije RAAS-a, promjene u funkciji bubrega mogu se očekivati u osjetljivih pojedinaca.

U bolesnika s teškim zatajivanjem srca čija funkcija bubrega može ovisiti o aktivnosti RAAS-a, liječenje inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i antagonistima angiotenzinskih receptora povezano je s oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (rijetko) s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću.

U liječenju bolesnika sa zatajivanjem srca neophodan je oprez. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju amlodipina u bolesnika s teškim zatajivanjem srca (NYHA stupanj III i IV) prijavljena incidencija plućnog edema bila je viša u skupini bolesnika liječenih amlodipinom nego u skupini koja je dobivala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca, s obzirom da mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrti.

U vrlo rijetkim slučajevima zabilježen je teški, kronični proljev sa značajnim gubitkom tjelesne težine u bolesnika koji uzimaju olmesartan nekoliko mjeseci do godina nakon uvođenja lijeka, koji je vjerojatno bio uzrokovan lokaliziranom zakašnjelom reakcijom preosjetljivosti. Intestinalna biopsija bolesnika često pokazuje atrofiju resica sluznice. Ako bolesnik razvije ove simptome tijekom liječenja olmesartanom u odsutnosti drugih uzroka, liječenje olmesartanom se mora odmah prekinuti i ne

smije se ponovno započinjati. Ako se proljev ne popravi tijekom tjedna nakon prekida primjene lijeka, potrebno je razmotriti savjet drugog specijaliste (primjerice gastroenterologa).

Hidroklorotiazid je sulfonamid koji može izazvati idiosinkratičnu reakciju koja rezultira koroidnim izljevom s oštećenjem vidnog polja, prolaznom akutnom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutan nastup smanjene oštrine vida ili boli u očima, a karakteristično je da se pojavljuju unutar nekoliko sati do tjedana od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je prekid primjene hidroklorotiazida što je prije moguće. Ako intraokularni tlak ostane nekontroliran, možda će trebati razmotriti hitne medicinske ili kirurške tretmane. Rizični faktori za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamide ili penicilin (vidjeti dio 4.8).

Tijekom trudnoće ne smiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjensko antihipertenzivno liječenje s utvrđenim sigurnosnim profilom primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, mora se odmah prekinuti liječenje antagonistima receptora angiotenzina II te se mora, ako je to primjereno, započeti sa zamjenskom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Omelia nije indicirana u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Potreban je oprez prilikom povećanja doze u starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti uz tiazidske diuretike (vidjeti dio 4.8). Ako dođe do pojave reakcije fotoosjetljivosti tijekom liječenja Omeliom, preporučuje se prekid liječenja. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštititi dijelove izložene suncu ili umjetnom UVA zračenju.

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8).

Kao i kod bilo kojeg antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom srčanom bolešću ili ishemijskom cerebrovaskularnom bolešću može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid mogu se pojaviti u bolesnika s ili bez anamneze alergija ili bronhijalne astme, ali su izglednije u bolesnika s takvom anamnezom.

Egzacerbacija ili aktiviranje sistemskog lupus eritematozusa zabilježeno je s primjenom tiazidskih diuretika.

Kao svi drugi antagonisti receptora angiotenzina II i olmesartan je manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa. Međutim, ovaj učinak nije zapažen u jednom od tri klinička ispitivanja olmesartana/amlodopina/hidroklorotiazida koje je uključivalo i bolesnike crne rase (30%), vidjeti također dio 5.1.

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Omelia i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II uključujući olmesartan (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka olmesartan i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Litij

Pri istodobnoj primjeni litija s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima i rijetko s antagonistima angiotenzina II, zabilježen je reverzibilni porast koncentracija litija u serumu i njegove toksičnosti. Pored toga, tiazidi smanjuju bubrežni klirens litija što može povećati rizik od toksičnosti litija. Stoga se kombinacija olmesartana/amlodipina/hidroklorotiazida i litija ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako se primjena kombinacije pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivi nadzor razine litija u serumu.

Istodobna primjena koja zahtijeva oprez

Baklofen

Može doći do pojačanog antihipertenzivnog učinka.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL)

NSAIL-i (tj. acetilsalicilatna kiselina u dozama >3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) mogu smanjiti antihipertenzivni učinak tiazidnih diuretika i antagonista receptora angiotenzina II.

U nekih bolesnika s ugroženom funkcijom bubrega (primjerice dehidrirani bolesnici ili starije osobe s ugroženom funkcijom bubrega), istodobna primjena antagonista receptora angiotenzina II i tvari koje inhibiraju ciklooksigenazu može dovesti do daljnjeg pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega koje je obično reverzibilno. Stoga se kombinacija mora primjenjivati s oprezom, osobito u starijih osoba. Bolesnike se mora na odgovarajući način hidrirati, a bubrežnu funkciju se mora nadzirati na početku primjene istodobne terapije te periodički nakon toga.

Istodobna primjena koju treba uzeti u obzir

Amifostin

Može doći do pojačanog antihipertenzivnog učinka.

Ostali antihipertenzivni lijekovi

Antihipertenzivni učinak kombinacije olmesartana/amlodopina/hidroklorotiazida može se pojačati istodobnim uzimanjem drugih antihipertenzivnih lijekova.

Alkohol, barbiturati, narkotici ili antidepresivi

Može doći do ortostatske hipotenzije.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

ACE inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II ili aliskiren

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću nuspojava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji utječu na razinu kalija

Istodobna primjena diuretika koji štede kalij, dodataka kalija, nadomjestaka soli koje sadrže kalij ili drugih lijekova koji mogu povećati razine kalija u serumu (npr. heparin, ACE inhibitori), može uzrokovati povećanje razine kalija u serumu (vidjeti dio 4.4). Ako se propisuje lijek koji utječe na razine kalija zajedno s kombinacijom olmesartan/amlodipin/hidroklorotiazid, savjetuje se nadziranje razine kalija u plazmi.

Dodatne informacije

Sekvestrant žučne kiseline kolesevelam

Istodobna primjena sekvestranta žučne kiseline kolesevelamklorida smanjuje sistemsku izloženost i vršnu koncentraciju u plazmi olmesartana i smanjuje t^1/2. Primjenom olmesartanmedoksomila najmanje 4 sata prije kolesevelamklorida smanjuje se učinak interakcije između ovih lijekova. Mora se razmotriti primjena olmesartanmedoksomila najmanje 4 sata prije kolesevelamklorida (vidjeti dio 5.2).

Nakon liječenja antacidom (aluminijev magnezijev hidroksid), uočeno je umjereno smanjenje bioraspoloživosti olmesartana.

Olmesartanmedoksomil nije imao značajan učinak na farmakokinetiku ili farmakodinamiku varfarina, kao niti na farmakokinetiku digoksina.

Istodobna primjena olmesartanmedoksomila s pravastatinom nije imala klinički značajni učinak na farmakokinetiku bilo kojih sastavnica u zdravih ispitanika.

Olmesartan nije imao klinički značajne inhibitorne učinke in vitro na humane enzime citokrom P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 i imao je minimalni ili nikakav induktivni učinak na aktivnost citokroma P450 u štakora. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između olmesartana i lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih enzima citokroma P450.

Istodobna primjena koja zahtijeva oprez

Utjecaj drugih lijekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može značajno povisiti izloženost amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih promjena može biti izraženiji u starijih osoba. Postoji povećan rizik razvoja hipotenzije. Stoga se preporučuje nadzor bolesnika i moguće prilagođavanje doze.

CYP3A4 induktori

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, gospina trava (lat. Hypericum perforatum)).

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer se u nekih bolesnika može povećati bioraspoloživost dovodeći do pojačanog djelovanja na snižavanje krvnog tlaka.

Dantrolen (infuzija)

U životinja, nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena zabilježeni su ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom i kardiovaskularni kolaps u povezanosti s hiperkalemijom. Zbog rizika od hiperkalemije, preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika koji su podložni malignoj hipertermiji te u liječenju maligne hipertermije.

Utjecaj amlodipina na druge lijekove

Učinak amlodipina na smanjenje krvnoga tlaka doprinosi učincima na smanjenje krvnoga tlaka drugih antihipertenzivnih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Simvastatin

Istodobna primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina dovela je do 77%- tnog povećanja izloženosti simvastatinu, u odnosu na simvastatin kao monoterapiju. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih s takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i, ako je potrebno, prilagođavanje doze takrolimusa.

Ciklosporin

U prospektivnom ispitivanju u bolesnika s transplantacijom bubrega opaženo je prosječno povećanje koncentracije ciklosporina od 40% pri istodobnoj primjeni s amlodipinom. Istodobna primjena Omelie i ciklosporina može povećati izloženost ciklosporinu. Potrebno je pratiti razine ciklosporina kod istodobne primjene i po potrebi smanjiti dozu ciklosporina.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Lijekovi koji utječu na razine kalija

Učinak hidroklorotiazida na gubitak kalija (vidjeti dio 4.4) može se povećati pri istodobnoj primjeni drugih lijekova koji su povezani s gubitkom kalija i hipokalemijom (npr. drugim kaliuretskim diureticima, laksativima, kortikosteroidima, ACTH, amfotericinom, karbenoksolonom, natrijevim penicilinom G ili derivatima salicilatne kiseline). Takva istodobna primjena se stoga ne preporučuje.

Istodobna primjena koja zahtijeva oprez

Soli kalcija

Tiazidni diuretici mogu povećati razine kalcija u serumu zbog smanjene ekskrecije. Ako se moraju propisati nadomjesci kalcija, moraju se nadzirati razine kalcija u serumu i sukladno tomu prilagoditi dozu kalcija.

Kolestiramin i smole kolestipola

Apsorpcija hidroklorotiazida oslabljena je u prisutnosti smola anionskih izmjenjivača.

Glikozidi digitalisa

Tiazidima inducirana hipokalemija ili hipomagnezemija mogu potaknuti pojavu srčanih aritmija uzrokovanih digitalisom.

Lijekovi na koje utječu promijenjene vrijednosti kalija u serumu

Periodično praćenje razine kalija u serumu i EKG-a se preporučuje kada se kombinacija olmesartan/amlodipin/hidroklorotiazid primjenjuje s lijekovima na koje utječu promijenjene vrijednosti kalija u serumu (npr. glikozidi digitalisa i antiaritmici) i sa sljedećim lijekovima koji uzrokuju ventrikularnu tahikardiju tipa torsades de pointes (uključujući i neke antiaritmike), jer hipokalemija može biti faktor rizika za pojavu torsades de pointes (ventrikularnu tahikardiju):

• antiaritmici klase Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

• antiaritmici klase III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• neki antipsihotici (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin IV).

Nedepolarizirajući relaksansi koštanih mišića (npr. tubokurarin)

Hidroklorotiazid može pojačati učinak nedepolarizirajućih relaksansa koštanih mišića.

Antikolinergici (npr. atropin, biperiden)

Povećanje bioraspoloživosti tiazidnih diuretika smanjenjem gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca.

Antidijabetici (oralni pripravci i inzulini)

Liječenje tiazidima može utjecati na toleranciju glukoze. Može biti potrebna prilagodba doze antidijabetika (vidjeti dio 4.4).

Metformin

Metformin se mora koristiti s oprezom zbog rizika od nastanka laktacidoze koju može izazvati moguće funkcionalno zatajenje bubrega povezano s hidroklorotiazidom.

Beta blokatori i diazoksid

Tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski učinak beta blokatora i diazoksida.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Učinak presornih amina može biti smanjen.

Lijekovi koji se koriste u liječenju gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Budući da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu, može biti potrebno prilagoditi dozu urikozurika. Može biti potrebno povećati dozu probenecida ili sulfinpirazona.

Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Amantadin

Tiazidi mogu povećati rizik pojave nuspojava amantadina.

Citotoksični lijekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu smanjiti bubrežnu ekskreciju citotoksičnih lijekova i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.

Salicilati

U slučaju visokih doza salicilata, hidroklorotiazid može povećati toksični učinak salicilata na središnji živčani sustav.

Metildopa

Bilo je izoliranih izvješća o hemolitičkoj anemiji koja se pojavila s istodobnom primjenom hidroklorotiazida i metildope.

Ciklosporin

Istodobno liječenje sa ciklosporinom može povećati rizik od nastanka hiperuricemije i s gihtom povezanih komplikacija.

Tetraciklini

Istodobna primjena tetraciklina i tiazida povećava rizik za povećanje ureje izazvane tetraciklinima. Ta interakcija vjerojatno ne vrijedi za doksiciklin.

Trudnoća

Primjena kombinacije olmesartan/amlodipin/hidroklorotiazid je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). S obzirom na učinke pojedinih sastavnica u kombiniranom lijeku na trudnoću, primjena kombinacije olmesartan/amlodipin/hidroklorotiazid se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4).

Olmesartanmedoksomil

Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Na temelju epidemioloških dokaza rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja ne može se donijeti zaključak; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom da nema podataka iz kontroliranih epidemioloških ispitivanja o riziku kod primjene antagonista receptora angiotenzina II, sličan rizik može postojati i za ovu skupinu lijekova. Ako

nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću se mora prebaciti na zamjensko antihipertenzivno liječenje koje ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje antagonistom receptora angiotenzina II se mora odmah prekinuti te, ako je prikladno, mora se započeti zamjensku terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji antagonistom receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje funkcije bubrega, hipotenziju, hiperkalemiju) (vidjeti također dio 5.3).

Ako je došlo do izloženosti antagonistu receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad majki koje su uzimale antagoniste receptora angiotenzina II se mora pažljivo nadzirati zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti također dijelove 4.3 i 4.4).

Hidroklorotiazid

Iskustvo s primjenom hidroklorotiazida u trudnoći, a posebno u prvom tromjesečju, je ograničeno. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna.

Hidroklorotiazid prolazi placentu. Na osnovi farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida može se zaključiti da njegova primjena u drugom i trećem tromjesečju trudnoće može ugroziti fetoplacentalnu perfuziju i uzrokovati nuspojave u fetusa i novorođenčadi poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenog plazmatskog volumena i placentarne hipoperfuzije, bez pozitivnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje esencijalne hipertenzije u trudnica osim u rijetkim slučajevima kada se ne može primijeniti niti jedno drugo liječenje.

Amlodipin

Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ne upućuju na to da amlodipin ili drugi antagonisti kalcijevih receptora imaju štetan učinak na zdravlje fetusa. Međutim, može postoji rizik odgođenog poroda.

Dojenje

Ne preporučuje se primjena kombinacije olmesartan/amlodipin/hidroklorotiazid tijekom dojenja i savjetuje se alternativno liječenje s boljim utvrđenim sigurnosnim profilom, osobito kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Olmesartan se izlučuje u mlijeko štakorica. Međutim, nije poznato izlučuje li se olmesartan u ljudsko mlijeko.

Amlodipin se izlučuje u ljudsko mlijeko. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3–7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat.

Hidroklorotiazid se izlučuje u ljudskom mlijeku u manjim količinama. Tiazidi u visokim dozama, koje uzrokuju intenzivnu diurezu, mogu inhibirati proizvodnju mlijeka.

Ne preporučuje se primjena kombinacije olmesartan/amlodipin/hidroklorotiazid tijekom dojenja. Ako se ipak primjenjuje tijekom dojenja, doze moraju biti što je moguće niže.

Plodnost

U nekih bolesnika koji su uzimali blokatore kalcijevih kanala, zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci nisu dovoljni za utvrđivanje potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima, zabilježene su nuspojave povezane s muškom plodnošću (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, treba imati na umu da se mogu ponekad javiti omaglica, glavobolja, mučnina ili umor u bolesnika koji uzimaju antihipertenzivnu terapiju, što može negativno utjecati na sposobnost reagiranja. Oprez se preporučuje osobito na početku liječenja.

Sigurnost olmesartana/amlodipina/hidroklorotiazida ispitana je u kliničkim ispitivanjima u 7 826 bolesnika koji su primali olmesartanmedoksomil u kombinaciji s amlodipinom i hidroklorotiazidom.

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja, iz ispitivanja sigurnosti nakon stavljanja u promet i iz spontanih prijava prikazane su u Tablici 1 za olmesartan/amlodipin/hidroklorotiazid kao i za pojedinačne sastavnice olmesartanmedoksomil, amlodipin i hidroklorotiazid na temelju njihovog poznatog individualnog sigurnosnog profila.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja olmesartanom/amlodipinom/hidroklorotiazidom su periferni edem, glavobolja i omaglica.

Učestalost nuspojava klasificira se na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1. Nuspojave kombinacije olmesartan/amlodipin/hidroklorotiazid (HCT) i pojedinačnih komponenti

H A L M E D

*Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi autoimunog hepatitisa s latencijom od nekoliko mjeseci do godina, a bili su reverzibilni nakon prestanka primjene olmesartana.

Zabilježeni su pojedinačni slučajevi rabdomiolize, vremenski povezani s unosom blokatora receptora angiotenzina II. Zabilježeni su pojedinačni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma u bolesnika liječenih amlodipinom.

Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.1).

Sljedeće nuspojave prijavljene su u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet fiksne kombinacije olmesartanmedoksomila i amlodipina, a nisu već zabilježene za olmesartan/amlodipin/hidroklorotiazid, monoterapiju olmesartanmedoksomilom ili monoterapiju amlodipinom ili su prijavljene s većom učestalosti u odnosu na dvojnu kombinaciju (Tablica 2.):

Sljedeće nuspojave prijavljene su u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja u promet fiksne kombinacije olmesartanmedoksomila i hidroklorotiazida, a nisu već zabilježene za olmesartan/amlodipin/hidroklorotiazid, monoterapiju olmesartanmedoksomilom ili monoterapiju hidroklorotiazidom ili su prijavljene s većom učestalosti u odnosu na dvojnu kombinaciju (Tablica 3.):

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Maksimalna doza olmesartana/amlodipina/hidroklorotiazida je 40 mg/10 mg/25 mg jednom dnevno. Nema iskustva s predoziranjem olmesartanom/amlodipinom/hidroklorotiazidom u ljudi.

Najvjerojatniji učinak predoziranja olmesartanom/amlodipinom/hidroklorotiazidom je hipotenzija.

Najvjerojatniji učinci predoziranja olmesartanmedoksomilom su hipotenzija i tahikardija; bradikardija bi se mogla pojaviti ako se pojavi parasimpatička (vagalna) stimulacija.

Očekuje se da će predoziranje amlodipinom dovesti do prekomjerne periferne vazodilatacije sa značajnom hipotenzijom i moguće refleksne tahikardije. Zabilježena je i značajna i potencijalno produljena sistemska hipotenzija do i uključujući šok s fatalnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Predoziranje hidroklorotiazidom povezano je s manjkom elektrolita (hipokalemija, hipokloremija) i dehidracijom zbog prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalemija može izazvati spazam mišića i/ili pojačati srčane aritmije koje se mogu pojaviti uz istodobnu primjenu glikozida digitalisa ili nekih antiaritmika.

Liječenje

U slučaju predoziranja olmesartanom/amlodipinom/hidroklorotiazidom liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje ovisi o vremenu koje je prošlo od uzimanja lijeka i o težini simptoma.

Ako je unos bio nedavan, može se razmotriti ispiranje želuca. U zdravih ispitanika pokazalo se da primjena aktivnog ugljena odmah ili do 2 sata nakon primjene amlodipina značajno smanjuje apsorpciju amlodipina.

Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem olmesartanom/amlodipinom/hidroklorotiazidom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiracijske funkcije, povišen položaj ekstremiteta i pozorno praćenje volumena tekućine u cirkulaciji te volumena izlučene mokraće. Vazokonstriktor može biti koristan u uspostavljanju vaskularnoga tonusa i krvnoga tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može pomoći u suzbijanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

Moraju se često nadzirati vrijednosti elektrolita i kreatinina u serumu. Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika se mora položiti u ležeći položaj i brzo mu dati nadomjestke za natrij i volumen.

Kako se amlodipin u velikoj mjeri veže za proteine plazme, dijaliza vjerojatno ne bi bila korisna. Dijalizabilnost olmesartana i hidroklorotiazida je nepoznata.

Nije utvrđeno u kojoj mjeri se olmesartan i hidroklorotiazid mogu ukloniti hemodijalizom.