Fotivda 890 mikrograma tvrde kapsule

Inhibitori tirozin kinaze receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR)Inhibitori protein kinaze

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Ostale informacije

Naziv

Fotivda 890 mikrograma tvrde kapsule

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Tvrde kapsule

Nositelj odobrenja

Recordati Netherlands B.V.

Zadnje ažuriranje SmPC-a

17. 07. 2023.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Fotivda 890 mikrograma

Indikacije

Fotivda je indicirana za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) i za liječenje odraslih bolesnika koji do sada nisu primali inhibitore VEGFR i mTOR putova, kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon jednog prethodnog liječenja citokinima kod uznapredovalog RCC-a.

Doziranje i način primjene

Primjenu Fotivde treba nadzirati liječnik koji posjeduje iskustvo u primjeni lijekova za liječenje raka. Doziranje

Preporučena doza tivozaniba je 1340 mikrograma jednom dnevno tijekom 21 dana, nakon čega slijedi stanka od 7 dana, što zajedno čini jedan kompletan ciklus liječenja od 4 tjedna.

Ovaj raspored liječenja potrebno je nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

U jednom danu ne smije se uzeti više od jedne doze Fotivde.

Promjena doziranja

Pojava nuspojava može zahtijevati privremeni prekid i/ili smanjenje doze tivozaniba (vidjeti dio 4.4). U pivotalnom ispitivanju doza je smanjena za događaje 3. stupnja i privremeno prekinuta za događaje

4. stupnja.

Kad je potrebno smanjenje doze, doza tivozaniba može se smanjiti na 890 mikrograma jednom dnevno, uz uobičajeni raspored liječenja od 21 dan, nakon čega slijedi stanka od 7 dana.

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, ne smije se uzeti zamjenska doza kako bi se nadoknadila zaboravljena doza. Sljedeću dozu treba uzeti u iduće planirano vrijeme.

U slučaju povraćanja zamjensku dozu se ne smije uzeti; sljedeću dozu treba uzeti u sljedeće planirano vrijeme.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tivozaniba u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Nema relevantne primjene tivozaniba u pedijatrijskoj populaciji kod indikacije uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica.

Stariji bolesnici

Kod bolesnika starih 65 godina ili starijih nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Oprez se savjetuje kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog ograničenog iskustva, kao i kod bolesnika koji su na dijalizi, zbog nepostojanja iskustva s tivozanibom kod ove populacije bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Svi bolesnici trebaju obaviti testove funkcije jetre, uključujući alanin aminotransferazu (ALT), aspartat aminotransferazu (AST), bilirubin i alkalnu fosfatazu (AP), kako bi se funkcija jetre utvrdila prije početka i tijekom liječenja tivozanibom.

Tivozanib se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. Bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije jetre treba liječiti samo jednom kapsulom tivozaniba od 1340 mikrograma svaki drugi dan, jer bi kod njih mogao postojati povećan rizik od nuspojava zbog povećane izloženosti kod doze od 1340 mikrograma svaki dan (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2). Prilagodba doze nije potrebna kad se tivozanib primjenjuje kod bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Tivozanib treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre uz pažljivo praćenje podnošljivosti.

Način primjene

Lijek Fotivda uzima se peroralno.

Lijek Fotivda može se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Kapsule se moraju progutati cijele s čašom vode i ne smiju se otvarati.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s biljnim preparatima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Posebna upozorenja

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima s tivozanibom nastupila je hipertenzija (uključujući perzistirajuću tešku hipertenziju) (vidjeti dio 4.8). Kod otprilike jedne trećine bolesnika, hipertenzija se razvila unutar prva 2 mjeseca liječenja. Prije početka liječenja tivozanibom potrebno je dobro kontrolirati krvni tlak.

Tijekom liječenja potrebno je pratiti bolesnike zbog hipertenzije i po potrebi liječiti lijekovima za snižavanje krvnog tlaka u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučaju perzistirajuće hipertenzije usprkos primjeni lijekova za snižavanje krvnog tlaka, dozu tivozaniba potrebno je smanjiti ili je potrebno privremeno prekinuti terapiju i ponovno je započeti nižom dozom jednom kad krvni tlak bude stabilan, u skladu s kliničkom procjenom (vidjeti dio 4.2). Prestanak liječenja trebalo bi razmotriti u slučaju perzistirajuće teške hipertenzije, sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (vidjeti u nastavku) ili drugih komplikacija hipertenzije. Kod bolesnika koji uzimaju lijekove za snižavanje krvnog tlaka potrebno je pratiti nastupanje hipotenzije kod privremenog prekida ili prestanka terapije tivozanibom.

Arterijski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima s tivozanibom, nastupili su arterijski tromboembolijski događaji (engl. arterial thromboembolic events, ATE) (vidjeti dio 4.8). Faktori rizika za ATE uključuju

malignu bolest, dob višu od 65 godina, hipertenziju, dijabetes melitus, pušenje, hiperkolesterolemiju i raniju tromboembolijsku bolest. Tivozanib nije ispitivan kod bolesnika koji su imali ATE tijekom

6 mjeseci koji su prethodili početku kliničkog ispitivanja. Tivozanib se mora primjenjivati pažljivo kod bolesnika kod kojih postoji rizik od ili koji imaju povijest navedenih događaja (npr. infarkt miokarda, moždani udar).

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima s tivozanibom zabilježeni su venski tromboembolijski događaji

(engl. venous thromboembolic events, VTE), uključujući plućnu emboliju i duboku vensku trombozu (vidjeti dio 4.8). Faktori rizika za VTE uključuju težu operaciju, višestruku traumu, ranije VTE-ove, stariju dob, pretilost, zatajenje srca ili disanja te dugo razdoblje nepokretnosti. Tivozanib nije ispitivan kod bolesnika koji su imali VTE tijekom 6 mjeseci koji su prethodili početku kliničkog ispitivanja.

Odluku o liječenju, naročito kod bolesnika kod kojih postoji rizik od VTE-a, trebalo bi temeljiti na procjeni koristi/rizika za pojedinog bolesnika.

Zatajenje srca

U kliničkim ispitivanjima u kojima se tivozanib koristio kao monoterapija kod liječenja bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica (RCC) prijavljeno je zatajenje srca (vidjeti dio 4.8). Znakove ili simptome zatajenja srca potrebno je tijekom trajanja liječenja tivozanibom periodički pratiti.

Postupanje u slučaju zatajenja srca može zahtijevati privremeni prekid ili trajno obustavljanje i/ili smanjenje doze tivozaniba uz dodatno liječenje potencijalnih podležećih uzroka zatajenja srca, npr. hipertenzije.

Krvarenje

U kliničkim ispitivanjima s tivozanibom prijavljeni su slučajevi krvarenja (vidjeti dio 4.8). Tivozanib se mora primjenjivati pažljivo kod bolesnika kod kojih postoji rizik ili povijest krvarenja. Ako krvarenje zahtijeva medicinsku intervenciju, terapiju tivozanibom potrebno je privremeno prekinuti.

Proteinurija

Proteinurija je prijavljena u kliničkim ispitivanjima s tivozanibom (vidjeti dio 4.8). Praćenje moguće pojave proteinurije preporučuje se prije početka te periodički tijekom liječenja. Kod bolesnika kod kojih se razvije proteinurija 2. stupnja (> 1,0 ‒ 3,4 g/24 sata) ili 3. stupnja (≥ 3,5 g/24 sata) (prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE]), dozu tivozaniba potrebno je smanjiti ili je privremeno potrebno prekinuti liječenje. Ako se kod bolesnika razvije

proteinurija 4. stupnja (nefrotski sindrom), terapiju tivozanibom treba obustaviti. Faktori rizika za proteinuriju uključuju visoki krvni tlak.

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima s tivozanibom, prijavljene su povišene vrijednosti ALT-a, AST-a i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Većina povišenih vrijednosti AST-a i ALT-a nije bila praćena istovremenim povišenim bilirubinom. AST, ALT, bilirubin i AP potrebno je pratiti prije početka i periodički tijekom liječenja tivozanibom, jer postoji potencijalni rizik od hepatotoksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Tivozanib se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

U kliničkim ispitivanjima potvrđen je jedan slučaj sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije

(engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) nakon liječenja tivozanibom (vidjeti dio 4.8). PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestirati glavoboljom, napadajima, letargijom, konfuzijom, sljepoćom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Za potvrdu dijagnoze PRES-a potrebno je obaviti snimanje magnetskom rezonancijom. Terapija tivozanibom se mora prekinuti kod bolesnika kod kojih su se pojavili znakovi ili simptomi PRES-a. Sigurnost ponovnog započinjanja terapije tivozanibom kod bolesnika koji su ranije imali PRES nije poznata i kod takvih se bolesnika tivozanib smije koristiti samo uz oprez.

Reakcija kože šaka i stopala

U kliničkim ispitivanjima s tivozanibom prijavljena je reakcija kože šaka i stopala

(palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina događaja u pet monoterapijskih ispitivanja karcinoma bubrežnih stanica bilo je CTC 1. ili 2. stupnja (≥ CTC 3. stupnja primijećen je kod < 2% bolesnika liječenih tivozanibom), dok ozbiljnih događaja nije bilo (vidjeti dio 4.8). Liječenje bolesnika s reakcijom kože šaka i stopala (engl. hand-foot skin reaction, HFSR) može uključivati topikalnu primjenu lijekova za ublažavanje simptoma, uz razmatranje privremenog prekida i/ili smanjenja terapijske doze ili, kod težih ili perzistentnih slučajeva, trajni prekid liječenja.

Produženje QT intervala

U kliničkim ispitivanjima s tivozanibom, prijavljeno je produženje QT/QTc intervala (vidjeti dio 4.8 i dio 5.1). Produženjem QT/QTc intervala može se povećati rizik od ventrikularnih aritmija.

Preporučuje se oprezna primjena tivozaniba kod bolesnika koji imaju povijest produženja QT intervala ili drugih relevantnih srčanih bolesti koje su otprije prisutne i kod onih bolesnika koji primaju druge lijekove za koje se zna da produžuju QT interval. Preporučuje se početno i periodičko praćenje EKG-a i održavanje elektrolita (npr. kalcija, magnezija, kalija) unutar normalnog raspona.

Gastrointestinalna perforacija/fistula

Tijekom terapije tivozanibom preporučuje se periodičko praćenje simptoma gastrointestinalne perforacije ili fistule, a tivozanib treba primjenjivati oprezno kod bolesnika kod kojih postoji rizik od gastrointestinalne perforacije ili fistule.

Komplikacije kod zacjeljivanja rana

Kao mjera opreza, kod bolesnika koji se podvrgavaju težim operativnim zahvatima preporučuje se privremeni prekid terapije tivozanibom. Odluku o nastavku terapije tivozanibom nakon operacije treba temeljiti na kliničkoj procjeni odgovarajućeg zacjeljivanja rane.

Hipotireoza

U kliničkim ispitivanjima s tivozanibom, prijavljeni su slučajevi hipotireoze (vidjeti dio 4.8). Primijećeno je da se hipotireoza javlja u bilo kojem trenutku tijekom liječenja tivozanibom, već unutar prva dva mjeseca nakon početka liječenja. Faktori rizika za hipotireozu uključuju prethodnu povijest hipotireoze i uzimanje antitireoidnih lijekova. Funkciju štitnjače potrebno je pratiti prije početka i periodički tijekom liječenja tivozanibom. Hipotireoza se treba liječiti u skladu s uobičajenom medicinskom praksom.

Stariji bolesnici

Disfonija, dijareja, umor, gubitak težine, smanjen apetit i hipotireoza češće se javljaju kod bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. Zdravstveni radnici moraju biti svjesni činjenice da kod starijih bolesnika može postojati povećan rizik od nuspojava.

Tartrazin

Fotivda tvrde kapsule od 890 mikrograma sadrže tartrazin (E102) koji može izazvati alergijske reakcije.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Fotivda potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Kontraindikacija za istodobnu primjenu

Biljni preparati koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) su kontraindicirani. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, uzimanje je potrebno prekinuti prije početka liječenja tivozanibom.

Inducirajući učinak gospine trave može trajati barem još 2 tjedna nakon prestanka liječenja gospinom travom (vidjeti dio 4.3).

Jaki induktori enzima CYP3A4

U kliničkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljnih sudionika, istodobna primjena jedne doze od 1340 mikrograma tivozaniba s jakim induktorom enzima CYP3A4 u stanju dinamičke ravnoteže

(rifampin 600 mg jednom dnevno) smanjila je prosječni poluvijek tivozaniba sa 121 na 54 sata, što je bilo povezano sa smanjenjem AUC0-∞ jedne doze od 48% u usporedbi s AUC0-∞ pri izostanku rifampina. Prosječne vrijednosti Cmax i AUC0-24hr nisu se značajnije mijenjale (povećanje Cmax od 8% i smanjenje AUC0-24hr od 6%). Klinički učinci jakih induktora enzima CYP3A4 na ponovljeno svakodnevno doziranje tivozaniba nisu ispitivani, ali postoji mogućnost za skraćivanje prosječnog vremena do postizanja stanja dinamičke ravnoteže i smanjenje prosječne koncentracije tivozaniba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže, zbog smanjenja poluvijeka. Preporučuje se oprez kod istodobne primjene tivozaniba s jakim induktorima enzima CYP3A4, ako se koriste.

Za umjerene induktore enzima CYP3A4 ne očekuje se klinički značajan učinak na izloženost tivozanibu.

Inhibitori enzima CYP3A4

U kliničkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljnih sudionika, istodobna primjena tivozaniba s potentnim inhibitorom enzima CYP3A4, ketokonazolom (400 mg jednom dnevno), nije imala nikakav učinak na koncentracije tivozaniba u serumu (Cmax ili AUC); stoga nije vjerojatno da se izloženost tivozanibu može mijenjati inhibitorima enzima CYP3A4.

Lijekovi čija je apsorpcija u crijevu ograničena proteinom rezistencije raka dojke

Tivozanib inhibira transportni protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer-resistance protein, BCRP) in vitro, ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.2). Ako se tivozanib primjenjuje istodobno s rosuvastatinom, treba biti oprezan. Potrebno je razmotriti i primjenu zamjenskog statina koji ne podliježe ograničenju apsorpcije u crijevima BCRP-om. Bolesnici koji peroralno uzimaju supstrat BCRP-a s klinički značajnom interakcijom efluksa u crijevu trebaju osigurati odgovarajući vremenski razmak (npr. 2 sata) između primjene tivozaniba i supstrata BCRP-a.

Kontracepcijska sredstva

Trenutačno nije poznato može li tivozanib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, pa žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju koristiti dodatnu mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija kod žena i muškaraca

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju izbjegavati trudnoću dok uzimaju tivozanib. Partnerice muškaraca koji uzimaju tivozanib također trebaju izbjegavati trudnoću. Muški i ženski bolesnici i njihovi partneri i partnerice trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom trajanja terapije i najmanje mjesec dana nakon završetka terapije. Trenutačno nije poznato može li tivozanib smanjiti učinak hormonskih kontracepcijskih sredstava, pa žene koje koriste hormonska kontracepcijska sredstva trebaju koristiti i dodatnu mehaničku metodu kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tivozaniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Tivozanib se ne smije uzimati tijekom trudnoće. Ako se tivozanib uzima tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja tivozaniba, potrebno joj je objasniti potencijalne opasnosti koje postoje za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tivozanib u majčino mlijeko, no za to postoji mogućnost. Zbog potencijalnih nuspojava uzrokovanih tivozanibom u dojene djece, žene ne smiju dojiti dok uzimaju tivozanib.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da liječenje tivozanibom može utjecati na plodnost ženki i mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Upravljanje vozila

Tivozanib može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno uputiti na oprez tijekom upravljanja vozilima i rada sa strojevima ako za vrijeme liječenja tivozanibom osjete asteniju, umor i/ili omaglicu (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Združeni podaci 674 bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (RCC) koji su nastavili primati tivozanib kao početnu ispitivanu terapiju u pet temeljnih ispitivanja monoterapije kod karcinoma bubrežnih stanica (RCC) procijenjeni su u cjelokupnom ocjenjivanju sigurnosti i podnošljivosti tivozaniba.

Najbitnija ozbiljna nuspojava je hipertenzija.

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja uključuju hipertenziju (47,6%), disfoniju (26,9%), umor (25,8%) i dijareju (25,5%).

U pet temeljnih ispitivanja monoterapije kod karcinoma bubrežnih stanica (RCC) terapija tivozanibom prekinuta je kod ukupno 20 bolesnika (3%) zbog nuspojava, najčešće zbog hipertenzije (0,4%), perzistentne teške hipertenzije (0,3%) ili akutnog infarkta miokarda (0,3%). Najčešće nuspojave koje dovode do smanjenja doze/privremenog prekida terapije tivozanibom bile su hipertenzija (4,7%), dijareja (3,1%) i umor (1,8%).

Kod bolesnika koji su tivozanib primali kao početnu terapiju pojavile su se tri nuspojave sa smrtnim ishodom; jedna je bila nekontrolirana hipertenzija u okolnostima u kojima postoji sumnja na predoziranje (vidjeti dio 4.9), dok su dvije prijavljene samo kao smrt.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave koje se javljaju kod bolesnika koji su nastavili primati tivozanib kao inicijalnu ispitivanu terapiju u pet monoterapijskih ispitivanja RCC-a združene su i navedene u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (SOC) i učestalosti. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene prema ozbiljnosti, od najozbiljnije do najmanje ozbiljne.

Tablica 1: Tablični prikaz nuspojava (prikazano koristeći učestalosti za nuspojave svih uzroka)

Klasifikacija organskihsustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Infekcije i infestacije			Gljivične infekcijePustularni osip
Poremećaji krvi i limfnog sustava		Anemija	TrombocitopenijaPovišeni hemoglobin
Endokrini poremećaji		Hipotireoza	HipertireozaStruma¹
Poremećajimetabolizma i prehrane	Smanjeni apetit	Anoreksija
Psihijatrijski poremećaji		Nesanica
Poremećaji živčanog sustava	Glavobolja	Periferna neuropatija²Omaglica Disgeuzija³	Tranzitorna ishemijska ataka (TIA)Poremećaj pamćenja⁴	Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)⁵
Poremećaji oka		Poremećaji vida⁶	Pojačano suzenje oka
Poremećaji uha i labirinta		Vrtoglavica Tinitus	Začepljenje ušiju
Srčani poremećaji		Infarkt miokarda (akutni) / ishemija⁷Angina pectoris Tahikardija⁸	Plućni edemInsuficijencija koronarne arterijeProduženi QT interval u EKG-u

Klasifikacija organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Krvožilni poremećaji	Hipertenzija	Krvarenje⁹Arterijska tromboembolija¹⁰Venska tromboembolija¹¹Perzistentna teška hipertenzija¹²Naleti crvenila¹³			Aneurizme i disekcije arterije
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Dispneja¹⁴Disfonija Kašalj	Krvarenje iz nosaRinoreja Začepljenje nosa
Poremećaji probavnog sustava	Bol u abdomenu¹⁵Mučnina Dijareja Stomatitis¹⁶	Pankreatitis¹⁷ Disfagija¹⁸ PovraćanjeGastroezofagealna refluksna bolestDistenzija abdomenaGlositis¹⁹ Gingivitis²⁰ Dispepsija Konstipacija Suha ustaFlatulencija	Čir dvanaesnika

Klasifikacija organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Poremećaji jetre i žuči		Povišene vrijednosti ALT-a / AST-a²¹Povišena gama- glutamiltransferazaPovišena alkalna fosfataza u krvi
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Palmarno- plantarna eritrodizestezija/ Sindrom reakcije kože šaka i stopala (PPE/HFS)	Ljuštenje kože Eritem²² Svrbež²³ Alopecija Osip²⁴Akne²⁵Suha koža	UrtikarijaDermatitis²⁶Prekomjerno znojenjeKseroderma
Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	Bol u leđima	Artralgija MialgijaMišićno-koštana bol u prsištu	Slabost mišića
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		ProteinurijaPovišeni kreatinin u krvi
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Bol²⁷ Astenija Umor	Bol u prsištu²⁸ Zimica²⁹ PireksijaPeriferni edem	Upala sluznice
Pretrage	Smanjenje tjelesne težine	Povišena amilazaPovišena lipazaPovišena vrijednost hormona koji stimulira štitnjaču u krvi

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja prikazane su korištenjem učestalosti za nuspojave izazvane svim uzrocima. Kombinacije uključuju sljedeće izraze:

Struma uključujući strumu i toksičnu nodularnu strumu
Periferna neuropatija uključujući hiperesteziju, hipoesteziju, mononeuropatiju, perifernu neuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju i paresteziju
Disgeuzija uključujući ageuziju, disgeuziju i hipogeuziju
Poremećaj pamćenja uključujući amneziju i poremećaj pamćenja
PRES nije zabilježen u bolesnika koji su se liječili tivozanibom u pet monoterapijskih ispitivanja RCC-a. Jedan bolesnik imao je PRES 4. stupnja i hipertenziju u ispitivanju AV-951-09-901
Poremećaj vida uključujući smanjenu oštrinu vida, zamagljen vid i poremećaj vida
Infarkt miokarda (akutni) / ishemija uključujući akutni infarkt miokarda, ishemiju i infarkt miokarda
Tahikardija uključujući sinusnu tahikardiju, supraventrikularnu tahikardiju, tahikardiju i paroksizmalnu tahikardiju
Krvarenje uključujući krvarenje nadbubrežne žlijezde, krvarenje iz anusa, krvarenja cerviksa i maternice, krvarenje čira na dvanaesniku, krvarenje desni, hematemezu, hemoptizu, anemiju uzrokovana hemoragijom, hemoragijski erozivni gastritis, hemoragijski moždani udar, krvarenje iz usta, krvarenje u plućima i krvarenje u respiratornom traktu
Arterijska tromboembolija uključujući akutni infarkt miokarda, arterijsku trombozu, trombozu ilijačne arterije, ishemijski moždani udar, infarkt miokarda i tranzitornu ishemijsku ataku
Venska tromboembolija uključujući duboku vensku trombozu, vensku emboliju i plućnu emboliju
Perzistentna teška hipertenzija uključujući hipertenzivnu krizu
Naleti crvenila uključujući nalete crvenila i navale vrućine
Dispneja uključujući dispneju i dispneju pri naporu
Bol u abdomenu uključujući nelagodu u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena i tvrdi abdomen
Stomatitis uključujući nelagodu u ustima, poremećaj usne šupljine i stomatitis
Pankreatitis uključujući pankreatitis i akutni pankreatitis
Disfagija uključujući disfagiju, odinofagiju i orofaringealnu bol
Glositis uključujući glositis i glosodiniju
Gingivitis uključujući krvarenje desni, poremećaj desni, bolove u desnima i gingivitis
Povišena alanin aminotransferaza (ALT) / aspartat aminotransferaza (AST) uključujući povišeni ALT i AST
Eritem uključujući eritem, generalizirani eritem i eritem dlanova
Svrbež uključujući generalizirani svrbež i svrbež
Osip uključujući osip, eritematozni osip, generalizirani osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritični osip
Akne uključujući akne i akneiformni dermatitis
Dermatitis uključujući dermatitis i bulozni dermatitis
Bol uključujući bol u kostima, bol izazvanu rakom, bol u slabinama, bol u preponama, bol u ustima, bol, bol u ekstremitetima i bolove izazvane tumorom
Bol u prsištu uključujući bol u prsištu i nekardiološku bol u prsištu
Zimica uključujući zimicu i hipotermiju

Opis odabranih nuspojava

Hipertenzija

Hipertenzija je kao nuspojava prijavljena kod 47,6% bolesnika koji su primali tivozanib kao početnu terapiju; kod 23,0% hipertenzija je bila CTC ≥ 3. stupanj. Perzistentna teška hipertenzija („hipertenzivna kriza“) bila je nuspojava u 1,0%, a CTC 3. stupnja ili više u 0,9%. Jedan bolesnik je umro od nekontrolirane hipertenzije u okolnostima u kojima je postojala sumnja na predoziranje.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

PRES (poznat i kao sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)) potvrđen je kod jednog bolesnika koji nije imao RCC, nakon otprilike 8 tjedana terapije tivozanibom. PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestirati glavoboljom, napadajima, letargijom, konfuzijom, sljepoćom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija (vidjeti dio 4.4).

Venska tromboembolija

Plućna embolija prijavljena je kod bolesnika (0,7%) koji su primali tivozanib kao inicijalnu terapiju u pet temeljnih ispitivanja monoterapije RCC-a, u većini slučajeva CTC-a ≥ 3. stupnja (vidjeti dio 4.4). Duboka venska tromboza prijavljena je također kod dva bolesnika koji su primali inicijalnu terapiju tivozanibom (0,3%) i kod jednog se radilo o CTC-u ≥ 3. stupnja (0,1%).

Arterijski tromboembolijski događaji

Arterijske tromboembolijske nuspojave u bolesnika koji su primali tivozanib kao inicijalnu terapiju bile su ishemijski moždani udar (1,0%), infarkt miokarda (0,7%), tranzitorna ishemijska ataka (0,7%) i akutni infarkt miokarda (0,4%), od kojih je većina bila najmanje CTC 3. stupnja uz prisutnost tromboze ilijačne arterije (0,1%). Nije bilo smrtnih ishoda zbog arterijskih tromboembolijskih nuspojava u bolesnika koji su primali tivozanib kao inicijalnu terapiju, ali je infarkt miokarda u jednog bolesnika koji je primao tivozanib kao drugu liniju liječenja bio sa smrtnim ishodom.

Zatajenje srca

Plućni edem prijavljen je kod dva bolesnika (0,3%) koji su primali tivozanib kao inicijalnu terapiju u pet temeljnih ispitivanja monoterapije kod karcinoma bubrežnih stanica. Oba događaja bila su CTC 3. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Produženje QT/QTc intervala

Produženje QT intervala prijavljeno je kod dva bolesnika (CTC 2. i 3. stupnja) u ispitivanju sigurnosti tivozaniba za srce; nijedna reakcija nije smatrana ozbiljnom (vidjeti dio 4.4 i dio 5.1).

Hipotireoza

Hipotireoza je prijavljena kao nuspojava u 5,6% bolesnika tijekom inicijalne terapije i u svim slučajevima bila je CTC 2. stupnja ili niža. Kao ozbiljna prijavljena je kod jednog bolesnika.

Krvarenje

Prijavljene su nuspojave krvarenja u temeljnim ispitivanjima monoterapije tijekom inicijalne terapije (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Dva bolesnika su tijekom ispitivanja monoterapije primila prekomjerne doze tivozaniba. Kod bolesnika s poviješću hipertenzije nastupila je pogoršana nekontrolirana hipertenzija koja je imala smrtni ishod nakon uzimanja 3 doze od 1340 mikrograma tivozaniba u jednom danu (ukupno 4020 mikrograma). Drugi bolesnik, koji je uzeo 2 doze od 1340 mikrograma tivozaniba u jednom danu (ukupno 2680 mikrograma), nije imao nikakve nuspojave.

Prije početka uzimanja tivozaniba potrebno je dobro kontrolirati krvni tlak, a bolesnike je potrebno pratiti kako im se tlak ne bi povećao tijekom terapije (vidjeti dio 4.4).

U slučajevima u kojima se sumnja na predoziranje, potrebno je prekinuti primjenu tivozaniba i kontrolirati krvni tlak bolesnika zbog moguće hipertenzije te po potrebi korigirati standardnom terapijom za hipertenziju.

Ne postoji posebna terapija niti antidot za slučaj predoziranja tivozanibom.

Farmakološka svojstva - Fotivda 890 mikrograma

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EK03 Mehanizam djelovanja

Tivozanib potentno i selektivno blokira sva tri receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR) i pokazalo se da blokira i različite biokemijske i biološke odgovore inducirane VEGF-om in vitro, uključujući fosforilaciju induciranu VEGF ligandom kod svih triju VEGFR-ova 1, 2 i 3 i proliferaciju humanih endotelnih stanica. Sljedeća kinaza koja se može najviše inhibirati je c-kit, koja je 8 puta manje osjetljiva na inhibiciju tivozanibom u usporedbi s VEGFR-om 1, 2 i 3. VEGF je potentan mitogeni faktor koji ima središnju ulogu u angiogenezi i vaskularnoj permeabilnosti tumorskih tkiva. Blokiranjem aktiviranja VEGFR-a induciranog VEGF-om tivozanib inhibira angiogenezu i vaskularnu permeabilnost tumorskih tkiva, što dovodi do inhibicije rasta tumora in vivo.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost tivozaniba u liječenju uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (RCC) ispitivana je u sljedećim randomiziranim kliničkim ispitivanjima.

Ispitivanje AV-951-09-301

Ovo kontrolirano kliničko ispitivanje bila je randomizirano, multicentrično, otvoreno, međunarodno ispitivanje faze 3 kojim se tivozanib uspoređivao sa sorafenibom kod bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (RCC). Petsto sedamnaest (517) bolesnika s rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica (RCC) s jasnom staničnom komponentom randomizirano je (1:1) kako bi primali tivozanib od 1340 mikrograma jednom dnevno tijekom liječenja od 3 tjedna iza čega je slijedio 1 tjedan stanke (raspored 3/1) ili sorafenib od 400 mg dvaput dnevno. Ispitivanje je uključivalo bolesnike koji su svi prethodno obavili nefrektomiju i koji ili do tada nisu primali nikakvu terapiju ili nisu prethodno primili više od jedne sistemske terapije za metastaze (imunoterapiju/kemoterapiju); prethodno liječenje VEGF-om ili ciljana mTOR terapija nisu bile dozvoljene. Prijelaz na tivozanib dozvoljen je nakon utvrđene progresije na sorafenibu definirane kriterijima ocjenjivanja odgovora u solidnim tumorima (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) u skladu s protokolom odvojenog nastavka ispitivanja.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije (engl. progression-free survival, PFS), na temelju neovisne slijepe radiološke procjene; ključne sekundarne mjere ishoda obuhvatile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) na temelju neovisne radiološke procjene.

Populacija planirana za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) obuhvaćala je 517 bolesnika,

260 randomiziranih na tivozanib, a 257 na sorafenib. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su općenito dobro uravnotežene u skupini s tivozanibom i skupini sa sorafenibom što se tiče dobi bolesnika (srednja vrijednost dobi 58,2 godine u prvoj skupini i 58,4 godina u drugoj skupini), spolu (71,2% muškaraca u prvoj skupini i 73,5% u drugoj skupini), rasi (95,8% bijelaca u prvoj skupini i 96,9% u drugoj skupini), geografskoj regiji (88,1% iz srednje ili istočne Europe u prvoj skupini i

88,7 % u drugoj skupini) i prethodnom liječenju metastatskog karcinoma bubrežnih stanica (RCC) (69,6% bolesnika u prvoj skupini nisu primali prethodnu terapiju i 70,8% njih u drugoj skupini). Kod 30% bolesnika koji su prethodno primali liječenje, dominantna terapija bila je interferon alfa kao monoterapija koju je primilo 75 bolesnika u skupini s tivozanibom i 62 bolesnika u skupini sa sorafenibom.

Neovisna radiološka procjena pokazala je da kod tivozaniba postoji statistički značajno poboljšanje PFS-a i ORR-a u usporedbi sa sorafenibom (tablica 2 i slika 1).

Omjer hazarda: 0,797

(95% Cl: 0,64; 0,99)

p-vrijednost = 0,042

Slika 1: Kaplan-Meierov prikaz preživljenja bez progresije, neovisna radiološka procjena (ITT populacija)

Tablica 2: Analiza djelotvornosti pomoću neovisne radiološke procjene (ITT populacija)

	Tivozanib		Sorafenib		Omjer hazarda(95% CI)	p-vrijednost (log-rangtest)
Preživljenje bez	N=260	11,9	N=257	9,1	0,797	0,042^b
progresije [medijan,		(9,3; 14,7)		(7,3; 9,5)	(0,639; 0,993)^a
mjeseci (95% CI)], ITT
populacija
Stopa objektivnog	N=260	33,1%	N=257	23,3%		0,014^c
odgovora (95% CI), ITT		(27,4; 39,2)		(18,3; 29,0)
populacija
Preživljenje bez	N=181	12,7	N=181	9,1	0,756	0,037^e
progresije, podskupina		(9,1; 15,0)		(7,3; 10,8)	(0,580; 0,985)^d
bez prethodnog liječenja
metastatskog karcinoma
bubrežnih stanica (RCC)
[medijan, mjeseci
(95% CI)]
Preživljenje bez	N=78	11,9	N=76	9,1	0,877	0,520^e
progresije, podskupina s		(8,0; 16,6)		(7,2; 11,1)	(0,587; 1,309)^d
jednom prethodnom
terapijom za metastatsku
bolest [medijan, mjeseci
(95% CI)]

a Omjer hazarda za skupinu s tivozanibom u usporedbi sa skupinom sa sorafenibom na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda. Faktori stratifikacije su broj prethodnih liječenja (0 ili 1) i broj mjesta s metastazama/zahvaćenih organa (1 ili ≥ 2). Pretpostavljajući proporcionalne hazarde, omjer hazarda manji od 1 upućuje na smanjenje stope hazarda u korist tivozaniba;

b p-vrijednost temeljena na stratificiranom log-rang testu. Faktori stratifikacije su broj prethodnih liječenja (0 ili 1) i broj mjesta s metastazama/zahvaćenih organa (1 ili ≥ 2);

c p-vrijednost temeljena na stratificiranoj Cochran-Mantel-Haenszelovoj (CMH) statistici. Faktori stratifikacije su broj prethodnih liječenja (0 ili 1) i broj mjesta s metastazama/zahvaćenih organa (1 ili ≥ 2);

d Omjer hazarda za skupinu s tivozanibom u usporedbi s analizama podskupina sa sorafenibom, na temelju nestratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda. Pretpostavljajući proporcionalne hazarde, omjer hazarda manji od 1 upućuje na smanjenje stope hazarda u korist tivozaniba;

e p-vrijednost za analize podskupina temeljena na nestratificiranom log-rang testu.

Ukupno preživljenje (OS) bilo je ključna sekundarna mjera ishoda pivotalnog ispitivanja, a analiza je obuhvatila podatke svih randomiziranih bolesnika, uključujući one kod kojih je primijećena progresija sa sorafenibom i koji su bili prebačeni na primanje tivozaniba kao dio nastavka ispitivanja. U ITT populaciji postojala je mala brojčana razlika između dvije skupine što se tiče ukupnog preživljenja.

Medijan ukupnog preživljenja (OS) bio je 28,2 mjeseca (95% CI: 22,5; 33,0) u skupini s tivozanibom u usporedbi s 30,8 mjeseci (95% CI: 28,4; 33,3) u skupini sa sorafenibom (HR=1,147; p=0,276).

Stariji bolesnici

U kontroliranom kliničkom ispitivanju (AV-951-09-301), u kojem je 25% bolesnika koji su primali tivozanib bilo staro 65 i više godina, nisu bile primijećene općenite razlike u djelotvornosti između starijih i mlađih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

U temeljnim ispitivanjima karcinoma bubrežnih stanica (RCC) neke su se nuspojave pojavljivale češće kod starijih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Farmakodinamički učinci

U ispitivanju sigurnosti za srce na 50 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima liječenih tivozanibom od 1340 mikrograma dnevno tijekom 21 dana, srednja vrijednost promjene u usporedbi s početnom vrijednošću QTcF-a bila je 6,8 ms na 21. dan doziranja. Maksimalna promjena QTcF-a u usporedbi s početnom vrijednošću bila je 9,3 ms (90% CI: 5; 13,6), koja je nastupila 2,5 sati nakon doziranja 21. dana. Glavna promjena tendencije za sve dane mjerenja i za sve vremenske točke mjerenja iznosila je 2,2 ms. Niti kod jednog ispitanika nije došlo do nove promjene QTcF-a > 500 ms; 2 bolesnika (4%) imala su vrijednosti QTcF-a > 480 ms. Kod jednog ispitanika (2%) nastupila je

promjena QTcF-a > 60 ms u usporedbi s početnom vrijednošću, a kod 6 ispitanika (12%) nastupila je promjena od 30 do 60 ms u usporedbi s početnom vrijednošću (vidjeti dio 4.4 i dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tivozaniba u svim podskupinama pedijatrijske populacije s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene tivozaniba, najviše razine u serumu postižu se nakon otprilike 2 do 24 sata. Nakon jedne doze od 1340 mikrograma, srednja vrijednost Cmax bila je od 10,2 do 25,2 ng/ml u ispitivanjima sa zdravim sudionicima i bolesnicima. AUC0-inf jedne doze od 1340 mikrograma tivozaniba kod zdravih dobrovoljaca bio je 1,950 do 2,491 ng.hr/ml. Nakon primjene

1340 mikrograma tivozaniba na dan tijekom 21 ili 28 dana kod bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica (RCC), Cmax je bio od 67,5 do 94,3 ng/ml, a AUC0-24 je bio od 1,180 do 1,641 ng.hr/ml.

Izloženost je proporcionalna dozi za raspon od 890 do 1340 mikrograma i vezana uz dozu u većem rasponu, od 450 do 1790 mikrograma. Akumulacija u stanju dinamičke ravnoteže iznosi otprilike 6 do 7 puta vrijednosti izloženosti uočenih na razini jedne doze. Klirens je sličan kod akutnog i kroničnog doziranja i ne ukazuje na promjene farmakokinetičkih svojstava u ovisnosti o vremenu.

Pri ocjenjivanju tivozaniba u ispitivanju učinka hrane, obrok bogat mastima smanjio je vršnu koncentraciju (Cmax) u serumu za 23,4% u usporedbi sa stanjem na tašte. Hrana nije imala nikakav učinak na ukupnu izloženost (AUC). Na temelju ovih podataka, tivozanib se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

In vitro ispitivanja vezivanja proteina pokazuju da je > 99% tivozaniba vezano na proteine u plazmi. U rasponu od 0,1 do 5 µmol/l tivozaniba nije uočena ovisnost vezivanja proteina u plazmi o koncentraciji. Albumin je glavna komponenta koja veže tivozanib u krvnoj plazmi čovjeka. In vitro ispitivanja pokazuju da tivozanib nije ni supstrat ni inhibitor efluksnog transportera više lijekova,

P-glikoproteina. In vitro ispitivanja sugeriraju da je tivozanib inhibitor crijevnog BCRP-a.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja metabolizma pokazuju da su CYP3A4 i CYP1A1 sposobni metabolizirati tivozanib. Nepromijenjeni tivozanib glavni je cirkulirajući oblik molekule i kod izloženosti koja je jednaka ili veća od 10% ukupne izloženosti radioaktivnosti u serumu nije otkriven nijedan glavni metabolit. Budući da je CYP1A1 primarno eksprimiran u ekstrahepatičkim tkivima poput pluća i crijeva, značajnije uključivanje ove izoforme u metabolizam jetre nije se smatralo vjerojatnim.

In vitro ispitivanja pokazuju da metaboliti tivozaniba mogu proći biotransformaciju UGT-om putem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 i UGT1A10. Direktna N-glukuronidacija tivozaniba predstavljala je manje bitan metabolički put in vitro.

Eliminacija

Kod kronične terapije tivozanibom kod bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica tijekom 21 dana, nakon čega je uslijedila stanka od 7 dana bez primjene tivozaniba, Cmin tivozaniba iznosio je oko 16,0 do 30,9 ng/ml.

^{U ispitivanjima kojima se ocjenjivala terminalna faza eliminacije, srednja vrijednost t}½ ^{tivozaniba bila} je 4,5 ‒ 5,1 dan. Nakon jedne peroralne doze [¹⁴C] tivozaniba, oko 79% radioaktivnosti pronađeno je u stolici i oko 12% u urinu kao metaboliti. U urinu nije pronađen nepromijenjen tivozanib što upućuje da se tivozanib ne izlučuje putem bubrega. [¹⁴C] tivozanib je bio dominantan sastojak stolice povezan s lijekovima. U stolici nisu bili prisutni metaboliti koji bi sadržavali [¹⁴C] u količini većoj od

10% doze.

Posebne populacije

Dob, spol i rasa

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize ne postoji klinički značajan utjecaj dobi, spola ili rase na farmakokinetička svojstva tivozaniba.

Oštećenje funkcije jetre

Rezultati ispitivanja jednokratnog doziranja kako bi se ocijenila farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost tivozaniba kod ispitanika s oštećenjem funkcije jetre pokazali su da se tijekom čitavog razdoblja mjerenja tivozanib izlučivao sporije kod ispitanika s umjerenim (Child-Pugh stupanj B) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj C). Izloženost tivozanibu povećana je kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (srednja vrijednost AUC0-∞ povećana 4,0 puta) i kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (srednja vrijednost AUC0-∞ povećana 2,6 puta). U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj A) nije primijećeno značajnije povećanje izloženosti (srednja vrijednost AUC0-∞ povećana 1,2 puta). Tivozanib treba primjenjivati oprezno kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, a doza mora biti smanjena na jednu kapsulu od 1340 mikrograma svaki drugi dan. Tivozanib ne smiju uzimati bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2 i dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Klinička ispitivanja s tivozanibom provodila su se s bolesnicima s karcinomom bubrežnih stanica (RCC) čija je koncentracija kreatinina u serumu bila ≤ 2 puta vrijednosti gornje granice normale, uključujući i one koji su prethodno bili podvrgnuti nefrektomiji. Iako je utjecaj daljnjeg oštećenja bubrežne funkcije na ukupnu raspoloživost tivozaniba nepoznat, kliničko ispitivanje je pokazalo da se nepromijenjeni tivozanib ne izlučuje putem urina što upućuje na činjenicu da se tivozanib ne izlučuje kroz bubrege. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi izloženosti tivozanibu, dozu nije potrebno prilagođavati kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Iskustvo primjene tivozaniba kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno pa se preporučuje oprez.

In vitro ispitivanja CYP-a i UGT-a

In vitro ispitivanja s tivozanibom ukazuju da tivozanib nije induktor CYP enzima. In vitro ispitivanja provedena na mikrosomima i hepatocitima ljudske jetre kojima se ocjenjuje aktivnost enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 sugeriraju da je

tivozanib slabi inhibitor enzima CYP2B6 i CYP2C8. Na temelju in vitro IC50 i in vivo Cmax nevezanog tivozaniba, nije vjerojatno da će tivozanib stupiti u klinički značajnu interakciju s djelatnim tvarima koje se metaboliziraju ovim enzimskim putovima.

Ispitivanja provedena in vitro pokazuju da tivozanib nije potentni inhibitor metaboličkih aktivnosti UGT-a (UDP-glukuronoziltransferaze) i klinički značajne interakcije među lijekovima nisu vjerojatne s lijekovima koji se metaboliziraju ovim putovima.

In vitro ispitivanja transportera

In vitro ispitivanja pokazuju da tivozanib nije ni supstrat niti inhibitor transportnih proteina MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP. Nadalje, tivozanib in vitro nije bio inhibitor OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2-K niti supstrat proteina MRP2 i BCRP.

Tivozanib inhibira transportni protein BCRP in vitro, pri koncentracijama za koje je vjerojatno da će djelovanje tivozaniba biti ograničeno na aktivnost crijevnog BCRP-a in vivo.